폴 L. 모드리치

1. 개요

폴 L. 모드리치는 DNA 불일치 복구 연구로 2015년 노벨 화학상을 수상한 미국의 생화학자이다. 그는 1946년 뉴멕시코 주 라톤에서 태어나 매사추세츠 공과대학교에서 학사, 스탠퍼드 대학교에서 박사 학위를 받았으며, 듀크 대학교 교수를 역임했다. 모드리치는 DNA 중합 효소의 오류를 방지하는 교정자 역할을 하는 DNA 불일치 복구 메커니즘을 밝혀냈으며, 1983년 화이자 효소 화학상, 2016년 생명 의학 과학 분야의 아서 콘버그 및 폴 베르그 평생 공로상 등을 수상했다.

2. 생애

폴 모드리치는 스탠퍼드 대학교에서의 박사과정, 하버드 대학교에서의 박사 후 연구과정, 그리고 듀크 대학교에서의 교수과정 내내 DNA에 영향을 주는 효소들을 연구했다. 1970년대 말부터 DNA repair에 연관된 효소를 연구하기 시작했다.

1974년 듀크 대학교의 조교수로 임용되었다. 이후의 이력은 다음과 같다.

* 1983년, 화이자 효소화학상 수상
* 1993년, 미국 과학 아카데미 회원 선출
* 1994년, 하워드 휴즈 의학 연구소 연구원 겸임
* 2003년, 미국 의학 아카데미 회원
* 2004년, 미국 예술 과학 아카데미 펠로우
* 2015년 10월, 노벨 화학상 수상

2.1. 어린 시절과 교육

폴 모드리치는 1946년 6월 13일, 뉴멕시코주 라톤에서 로렌스 모드리치와 마가렛 맥터크 사이에서 태어났다. 남동생 데이브가 있다. 그의 아버지는 라톤 고등학교의 생물 교사이자 농구, 미식축구, 테니스 코치였으며, 모드리치는 1964년에 라톤 고등학교를 졸업했다.

모드리치는 크로아티아계 미국인, 몬테네그로계 미국인, 독일계 미국인, 스코틀랜드계 미국인 혈통이다. 그의 부계 조부는 크로아티아계로, 자다르 근처의 작은 마을 모드리치 출신으로 추정되며, 몬테네그로계 조모는 19세기 말 해안 크로아티아에서 미국으로 이민을 왔다. 그의 모계 가족은 독일 및 스코틀랜드 혼혈이다.

미국 뉴 멕시코 주 북부의 작은 마을에서 자란 폴 모드리치는 어렸을 적 생물학 선생님인 아버지로부터 DNA에 대해 듣게 된다. 이후, 그 DNA라는 것은 그의 삶의 중심이 되게 된다.

모드리치는 1968년 매사추세츠 공과대학교에서 이학사 학위를, 1973년 스탠퍼드 대학교에서 철학 박사 학위를 취득했다. 하버드 의과대학의 찰스 C. 리처드슨 연구실에서 1년 동안 (1973–1974) 박사 후 연구를 진행했다. 스탠퍼드 대학에서의 박사과정과 하버드 대학에서의 박사 후 연구과정 동안 그는 DNA에 영향을 주는 효소들을 연구했다. 1970년대 말 DNA repair에 연관된 효소를 연구하기 시작하게 된다.

모드리치는 1980년 동료 과학자 비커스 버뎃과 결혼했다.

2.2. 가계

폴 모드리치는 1946년 6월 13일 뉴멕시코주 라톤에서 로렌스 모드리치와 마가렛 맥터크 사이에서 태어났다. 남동생 데이브가 있다. 아버지는 라톤 고등학교의 생물 교사이자 농구, 미식축구, 테니스 코치였으며, 모드리치는 1964년에 라톤 고등학교를 졸업했다. 크로아티아계 미국인, 몬테네그로계 미국인, 독일계 미국인, 스코틀랜드계 미국인 혈통이다. 부계 조부는 크로아티아계로, 자다르 근처의 작은 마을 모드리치 출신으로 추정되며, 몬테네그로계 조모는 19세기 말 해안 크로아티아에서 미국으로 이민을 왔다. 모계 가족은 독일 및 스코틀랜드 혼혈이다. 1980년 동료 과학자 비커스 버뎃과 결혼했다.

3. 연구 업적

폴 L. 모드리치는 DNA 복구 메커니즘 중 하나인 불일치 복구(mismatch repair)를 밝혀냈다. 그는 DNA 불일치 복구가 DNA 중합 효소의 오류를 방지하는 교정자 역할을 한다는 것을 증명했다.

모드리치는 1974년 캘리포니아 대학교 버클리 화학과 조교수가 되었고, 1976년 듀크 대학교 교수로 합류했으며, 1995년부터 하워드 휴스 의학 연구소 연구원이다. 그는 대장균(E. coli)에서 불일치 복구를 연구하기 위해 생화학적 실험을 수행했으며, 나중에는 인간의 불일치 복구와 관련된 단백질을 찾았다.

3.1. DNA 불일치 복구 (Mismatch Repair)

인간은 부모로부터 각각 23개의 염색체를 물려받아 수많은 세포분열을 거친다. DNA 복제 과정에서 오류가 발생할 수 있지만, DNA 복구 메커니즘 덕분에 유전체(게놈, genome)는 놀라울 정도로 온전하게 유지된다. 폴 모드리치는 이러한 DNA 복구 메커니즘 중 하나인 불일치 복구(mismatch repair)를 밝혀낸 과학자 중 한 명이다.

모드리치는 1983년 DNA 메틸화(DNA methylation)가 가닥 특이적(strand specific) 불일치 복구를 지시한다는 것을 발견하고, E.coli 추출물에서 시험관 내(in vitro) DNA 불일치 복구를 분석할 수 있는 정량법(assay)을 구축했다. 이 정량법을 바탕으로 복구 활성에 영향을 미치는 요소들을 밝혀내고, 관련 유전자들을 순수 분리하여 각각의 특징을 연구했다. 1989년에는 시험관 내에서 DNA 불일치 복구를 완벽하게 재구성하는데 성공했다. 그는 DNA 불일치 복구에 필요한 요소들과 hemimethylated 가닥이 방향을 지시한다는 것을 이 논문을 통해 설명했다.

모드리치는 대장균(E.coli)의 DNA 수선 기작을 밝혀낸 후 인간과 초파리의 세포에서 불일치 복구 시스템을 연구했다. 진핵생물(eukaryotic)에서의 system은 대장균(E.coli)에서의 mismatch repair system 이 잘 보존되어있지만, 가닥특이성에 있어서는 차이점을 보였다.

3.1.1. 대장균(''E.coli'')에서의 DNA 불일치 복구

폴 L. 모드리치는 DNA 복제 과정에서 발생하는 오류를 수정하는 DNA 불일치 복구(mismatch repair) 메커니즘을 대장균(E.coli)에서 밝혀냈다. 1983년 DNA 메틸화(DNA methylation)가 가닥 특이적(strand specific) 불일치 복구를 지시한다는 것을 발견하고, E.coli 추출물에서 시험관 내(in vitro) DNA 불일치 복구를 분석할 수 있는 정량법(assay)을 구축했다. 이 정량법을 바탕으로 ATP, 메틸화 상태, MutH, MutL, MutS, UvrD가 복구 활성에 영향을 미친다는 것을 밝혔으며, 이 복구 유전자들을 순수 분리하여 각각의 특징을 연구했다. 1989년에는 DNA 중합효소 III, 엑소뉴클레이스 I, DNA 연결효소(ligase)와 정제된 MutH, MutL, MutS, UvrD, SSB 단백질을 이용하여 시험관 내에서 DNA 불일치 복구를 완벽하게 재구성하는데 성공했다. 또한, 불일치가 일어난 위치에서 어느 정도 거리가 있는 GATC 서열에서 한 가닥만 메틸화된(hemimethylated) 가닥이 방향을 지시한다는 것을 설명했다.

MutS는 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍에 어긋나는 불일치를 인식하고 MutL과 복합체(complex)를 이룬다. MutL은 MutH, MutS와 상호작용하는 중개자(mediator) 역할을 한다. MutS, MutL 복합체는 MutH를 불러(recruit) hemimethylated GATC 부위에 결합시킨다. 메틸기(methyl)가 붙어있는 가닥은 주형 가닥(parental strand)이고, 메틸기가 없는 가닥은 새로 합성된 딸 가닥(daughter strand)이 되기 때문에, 이 과정을 통해 가닥 특이성(strand-specificity)이 생긴다. MutH의 엔도뉴클레이스 활성이 활성화되면 MutH는 메틸기가 없는 가닥의 GATC 부근에 틈(nick)을 만든다. 이후 헬리케이스(helicase)인 UvrD의 도움으로 이중 가닥을 풀면서 엑소뉴클레이스 I(Endonuclease I)이 메틸기가 없는 가닥을 분해한다. 틈부터 불일치 위치를 넘어설 때까지 분해된 후, 생긴 틈새(gap)는 DNA 중합효소 III(DNA pol III)와 DNA 연결효소(ligase)로 채워져 불일치가 교정된다.

3.1.2. 진핵세포에서의 DNA 불일치 복구

모드리치는 대장균(E.coli)의 DNA 수선 기작을 밝혀낸 후, 인간과 초파리 세포를 이용하여 진핵생물에서의 불일치 복구(mismatch repair) 시스템을 연구했다.

진핵세포 시스템은 MutS, MutL 등의 효소와 상동적으로 대장균의 불일치 복구 시스템이 잘 보존되어 있지만, 한 가지 차이점이 있다. 대장균은 메틸화(methylation)를 통해 가닥 특이적(strand specific)으로 수선이 일어나는 반면, 인간과 초파리는 메틸화가 가닥 특이적 수선에 관여하지 않는다. 대신 strand break를 통해 가닥 특이적으로 수선이 일어난다는 것이 실험적으로 밝혀졌다.

4. 수상 경력 및 영예

모드리치는 미국 예술 과학 아카데미, 미국 의학 한림원, 미국 국립 과학 아카데미 회원이다.