Wee1

3. 기능

Wee1은 Cdk1을 Tyr15와 Thr14라는 두 아미노산 잔기에서 인산화하여 억제한다.^[39] Cdk1은 다양한 세포 주기 검문 지점의 사이클린 의존적 통과에 있어 중요하다. Wee1에 의한 Cdk1의 억제는 적어도 다음 세 곳의 검문 지점에 중요하다.

• G2/M 검문 지점: Wee1은 Cdk1의 인산화효소 활성을 낮게 유지하고 유사분열로의 진입을 방지하며 ''S. pombe''에선 세포 생장을 발생시킬 수 있는 아미노산 Tyr15와 Cdk1의 Thr14을 인산화시킨다. Wee1은 기질 경쟁의 결과로 고감도가 되는 것을 보이는 Cdk1을 비활성화시킨다.^[40] 유사분열에 진입하는 동안 Wee1의 활성은 몇몇의 조절 인자에 의해 감소하고 Cdk1 활성은 증가한다. ''S. pombe''에서 단백질 인산화효소 Pom1은 세포의 극들에 집중적으로 분포한다. Pom1은 Cdr2가 Cdr1을 통해 Wee1을 억제하는 경로로 작용한다. Cdk1은 자체적으로 Wee1을 인산화하고, 이는 양성 피드백 고리로 이어진다. Wee1 활성의 저하만으로는 유사분열 진입에 충분하지 않고, 사이클린의 합성과 Cdk 활성화 인산화효소 (Cdk activating kinase|Cdk 활성화 키나아제^영어)에 의한 인산화 활성도 필요하다.^[41]
• 세포 크기 검문 지점: 작은 세포가 유사분열로 진입하는 것을 방지하는 세포 크기 검문지점이 존재한다는 증거가 있다. Wee1은 이 검문지점에서 동등한 세포 크기와 세포 주기 진행의 역할을 한다.^[42]
• DNA 손상 검문 지점: 이 검문 지점 또한 G2/M 변화를 조절한다. ''S. pombe''에서 이 검문 지점은 DNA 손상을 입은 세포의 유사분열 진입을 연기시킨다. G2기의 장기화는 Wee1에 의존하는데, 감마선 조사 후 ''S. pombe''의 Wee1 돌연변이 개체는 긴 G2기를 갖지 않는다.^[43]

4. 인간 상동체

WEE1 유전자는 인간에게 WEE1 (WEE1A)과 WEE2 (WEE1B) 두 가지 상동 유전자가 있는 것으로 알려져 있다. 해당 단백질은 Wee1 유사 단백질 인산화효소와 WEE1 유사 단백질 인산화효소 2이며, 인간 Cdk1 상동체인 Cdk1에 작용한다.^[3][4][5]

출아 효모 ''Saccharomyces cerevisiae''의 Wee1 상동체는 Swe1이다.

5. 조절

Wee1의 조절은 생물 종에 따라 다르게 나타난다. ''S. pombe''에서는 인산화를 통해 조절되는 반면, 고등 진핵생물에서는 인산화와 단백질 분해를 통해 조절된다. ''S. cerevisiae''에서는 Wee1의 동족체인 Swe1이 인산화 및 분해를 통해 조절된다.

5. 1. ''S. pombe''에서의 조절

5. 2. 고등 진핵생물에서의 조절

5. 3. ''S. cerevisiae''에서의 조절

6. 암과의 관련성

난성숙촉진인자(MPF)는 DNA 손상 유도 세포 자멸사를 조절한다. WEE1에 의한 MPF의 음성 조절은 비정상적인 유사분열을 유발하여 DNA 손상 유도 세포 자멸사에 대한 저항성을 일으킨다.^[54] 크루펠 유사 인자 2(KLF2)는 인간 WEE1을 음성 조절하여 암세포에서 DNA 손상 유도 세포 자멸사에 대한 민감성을 증가시킨다.^[54]

Wee1과 암 발생 및 치료 반응과의 관계는 복합적이다. Wee1이 암 조직에서 종양 유전자 또는 종양 억제 유전자로 작용하는지에 대한 명확한 결론은 없다. 교모세포종, 간세포암종, 흑색종 등과 같은 고형 종양에서 Wee1의 과발현이 관찰되고, 증가된 Wee1 발현과 화학 요법/방사선 요법 저항성 또는 기타 증식 바이오마커와 같은 부정적인 예후 인자 간의 연관성이 보고되기도 한다. p53 기능 상실이 있는 경우 Wee1의 상향 조절 빈도가 증가했다는 보고도 있다. 그러나 비소세포폐암(NSCLC), 결장암 등과 같은 암 조직에서 Wee1의 하향 조절(또는 완전한 부재)이 발생하는 사례를 보여주는 보고도 있으며, 유방암과 같은 특정 암에서는 상반되거나 논란이 있는 보고가 존재한다.^[26][7][27]

Wee1 변이는 암 환자에서 매우 드물게 나타나며(약 1.2%), 변이가 종양 진행에 미치는 영향에 대한 데이터는 거의 없다.^[7]

7. Wee1 억제제 개발

Wee1 억제는 항암 치료 분야에서 새로운 타겟으로 주목받고 있다. Wee1 억제제는 S/G2 검문소를 방해하여 세포의 조기 유사분열을 유도하고, "유사분열 재앙"을 통해 세포 사멸을 유발한다.^[28] 세포 수준에서 Wee1을 억제하면 Tyr15의 존재가 현저히 감소하여 Cdk1 키나아제 활성이 증가하고 유사 분열 진입을 유발한다.^[7]

현재 임상 단계에서 개발된 Wee1 억제제는 많지 않다. 아스트라제네카가 개발한 아다보세르팁(AZD1775, MK1755)은 소분자 Wee1 억제제이며, 임상 시험에 들어간 최초의 약물이었다.^[29] 2022년에 회사가 이 약물을 파이프라인에서 제외했지만, 아다보세르팁 단독 요법 또는 병용 요법을 테스트하는 여러 임상 시험이 수행되었다. 무작위 2상 임상 시험 FOCUS4-C 결과, 아다보세르팁 단독 투여군에서 약 2개월의 무진행 생존 기간(PFS) 개선이 나타났다.^[30] 고형 종양 및 맑은 세포 신장 세포 암종 환자 대상 임상 시험에서는 객관적인 반응이 관찰되지 않았다.^[31] 다른 연구에서 아다보세르팁을 다른 치료법(화학 요법, 방사선 요법 등)과 병용했을 때 다양한 수준의 영향을 보였으며, 가장 유망한 데이터는 부인과 암 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 나왔다. p53 돌연변이 난소암 환자에서 Wee1 억제제를 카보플라틴(화학 요법 약물)과 병용하는 2상 임상 시험에서 전체 반응률은 41%, 중앙 PFS는 5.6개월이었다.^[32] 재발성 난소암 환자에서 젬시타빈(화학 요법 약물)과 아다보세르팁 병용 시 PFS가 유의미하게 개선되었다(치료군 4.6개월, 위약군 3.0개월).^[33] 아다보세르팁의 개발 중단/제한의 주요 원인은 독성으로 보이며, 여러 연구에서 빈혈, 위장관 독성, 호중구 감소증, 혈소판 감소증 등 3등급 이상의 이상 반응을 경험한 환자들이 보고되었다.

ZN-c3, Debio-0123, SY-4835, ACR-2316, IMP7086 등 5개의 다른 Wee1 억제제가 여전히 임상 평가를 받고 있다. ZN-c3(azenosertib, Zentalis Therapeutics 개발)의 1상 데이터는 임상 활성의 초기 징후와 내약성을 보여준다.^[34] 그러나 2024년 6월과 9월 사이에 환자 2명이 사망한 후, 여러 azenosertib 임상 시험이 미국 식품의약국(FDA)에 의해 일시적으로 임상 보류되었다.^[35]

8. 돌연변이 표현형

Wee1은 유전자 용량에 따라 영향을 미치는 유사분열 억제 인자로 작용한다.^[36] 따라서 Wee1 단백질의 양은 세포의 크기와 상관관계가 있다.

분열 효모 돌연변이 ''wee1''(''wee1⁻'')은 야생형 세포보다 현저히 작은 세포 크기에서 분열한다. Wee1은 유사분열 진입을 억제하므로, Wee1이 없으면 조기에 분열이 일어나고 세포 크기가 정상 이하로 작아진다. 반대로, Wee1 발현이 증가하면 유사분열이 지연되고 세포는 분열하기 전에 큰 크기로 성장한다.

참조

_[1] 웹사이트 Gene: wee1 / SPCC18B5.03 https://www.pombase.[...]
_[2] 논문 Wee beasties 2004-12
_[3] 논문 Regulatory genes controlling mitosis in the fission yeast ''Schizosaccharomyces pombe'' 1980-11
_[4] 논문 Negative regulation of mitosis by wee1+, a gene encoding a protein kinase homolog 1987-05
_[5] 논문 Paul Nurse and Pierre Thuriaux on wee Mutants and Cell Cycle Control 2016-12
_[6] 웹사이트 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 https://www.nobelpri[...]
_[7] 논문 A WEE1 family business: regulation of mitosis, cancer progression, and therapeutic target 2020-12
_[8] 웹사이트 PKMYT1 in Cell Cycle Regulation and Cancer Therapeutics https://bellbrooklab[...] 2024-03-05
_[9] 논문 Wee1 Kinase: A Potential Target to Overcome Tumor Resistance to Therapy 2021-10
_[10] 논문 The Wee1 protein kinase regulates T14 phosphorylation of fission yeast Cdc2
_[11] 논문 Substrate Competition as a Source of Ultrasensitivity in the Inactivation of Wee1 2007-03
_[12] 논문 Cdc2 regulatory factors 1994-12
_[13] 논문 Wee1-dependent mechanisms required for coordination of cell growth and cell division
_[14] 논문 The wee1 protein kinase is required for radiation-induced mitotic delay
_[15] 논문 H2B Tyr37 phosphorylation suppresses expression of replication-dependent core histone genes.
_[16] 논문 WEE1 tyrosine kinase, a novel epigenetic modifier.
_[17] 논문 Replication checkpoint enforced by kinases Cds1 and Chk1 1998-05
_[18] 논문 Nim1 kinase promotes mitosis by inactivating Wee1 tyrosine kinase 1993-06
_[19] 논문 Negative regulation of the wee1 protein kinase by direct action of the nim1/cdr1 mitotic inducer 1993-03
_[20] 논문 Two distinct mechanisms for negative regulation of the Wee1 protein kinase 1993-09
_[21] 논문 Regulation of the human WEE1Hu CDK tyrosine 15-kinase during the cell cycle 1995-05
_[22] 문서 BTRC (gene)|β-transducin repeat-containing protein 1/2 (β-TrCP1/2) F-box protein-containing SKP1/Cul1/F-box protein complex
_[23] 논문 M-phase kinases induce phospho-dependent ubiquitination of somatic Wee1 by SCFbeta-TrCP 2004-03
_[24] 논문 Monitoring the Cell Cycle by Multi-Kinase-Dependent Regulation of Swe1/Wee1 in Budding Yeast 2005-10-23
_[25] 논문 Transcriptional repression of WEE1 by Kruppel-like factor 2 is involved in DNA damage-induced apoptosis 2005-06
_[26] 논문 An update of predictive biomarkers related to WEE1 inhibition in cancer therapy 2024-01
_[27] 논문 Wee1 kinase as a target for cancer therapy 2013-10
_[28] 논문 Adavosertib and beyond: Biomarkers, drug combination and toxicity of WEE1 inhibitors 2024-01
_[29] 웹사이트 https://www.cancer.g[...] 2024-12
_[30] 논문 Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53 - and RAS -Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring 2021-11-20
_[31] 논문 A Phase II Trial of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in SETD2 - Altered Advanced Solid Tumor Malignancies (NCI 10170) https://escholarship[...] 2024-07
_[32] 논문 WEE1 inhibitor adavosertib in combination with carboplatin in advanced TP53 mutated ovarian cancer: A biomarker-enriched phase II study https://pure.rug.nl/[...] 2023-07
_[33] 논문 Adavosertib plus gemcitabine for platinum-resistant or platinum-refractory recurrent ovarian cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial 2021-01
_[34] 논문 Abstract CT016: Clinical activity of single-agent ZN-c3, an oral WEE1 inhibitor, in a phase 1 dose-escalation trial in patients with advanced solid tumors 2021-07
_[35] 웹사이트 https://ir.zentalis.[...] 2024-12
_[36] 논문 Negative regulation of mitosis by wee1+, a gene encoding a protein kinase homolog 1987-05
_[37] 논문 Wee beasties 2004-12
_[38] 논문 Regulatory genes controlling mitosis in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe http://www.genetics.[...] 1980-11
_[39] 논문 The Wee1 protein kinase regulates T14 phosphorylation of fission yeast Cdc2
_[40] 논문 Substrate competition as a source of ultrasensitivity in the inactivation of Wee1. 2007-03-23
_[41] 논문 Cdc2 regulatory factors
_[42] 논문 Wee1-dependent mechanisms required for coordination of cell growth and cell division
_[43] 논문 The wee1 protein kinase is required for radiation-induced mitotic delay
_[44] 논문 H2B Tyr37 phosphorylation suppresses expression of replication-dependent core histone genes.
_[45] 논문 WEE1 tyrosine kinase, a novel epigenetic modifier.
_[46] 논문 Replication checkpoint enforced by kinases Cds1 and Chk1 1998-05
_[47] 논문 Nim1 kinase promotes mitosis by inactivating Wee1 tyrosine kinase 1993-06
_[48] 논문 Negative regulation of the wee1 protein kinase by direct action of the nim1/cdr1 mitotic inducer 1993-03
_[49] 논문 Two distinct mechanisms for negative regulation of the Wee1 protein kinase 1993-09
_[50] 논문 Regulation of the human WEE1Hu CDK tyrosine 15-kinase during the cell cycle 1995-05
_[51] 문서 β-transducin repeat-containing protein 1/2 (β-TrCP1/2) F-box protein-containing SKP1/Cul1/F-box protein complex
_[52] 논문 M-phase kinases induce phospho-dependent ubiquitination of somatic Wee1 by SCFbeta-TrCP 2004-03
_[53] 논문 Monitoring the cell cycle by multi-kinase-dependent regulation of Swe1/Wee1 in budding yeast http://www.landesbio[...] 2005-10
_[54] 논문 Transcriptional repression of WEE1 by Kruppel-like factor 2 is involved in DNA damage-induced apoptosis 2005-06
_[55] 논문 Negative regulation of mitosis by wee1+, a gene encoding a protein kinase homolog 1987-05