XX 남성 증후군
1. 개요
XX 남성 증후군은 XX 염색체를 가지고 있으면서 남성 표현형을 보이는 질환이다. 이 질환은 SRY 유전자 유무에 따라 SRY 양성 및 SRY 음성으로 분류되며, 다양한 정도의 남성화, 불임, 신체적 특징의 차이를 보인다. XX 남성 증후군은 20,000~30,000명의 남성 중 한 명꼴로 발생하며, 진단은 핵형 분석, SRY 유전자 검사 등을 통해 이루어진다. 치료는 개인의 증상에 따라 호르몬 요법, 수술, 상담 등이 제공된다.
| 이름 | 46,XX 남성 증후군 |
|---|---|
| 동의어 | 드 라 샤펠 증후군 |
| 증상 | 불임, 작은 고환, 여성형 유방, 골다공증 |
|---|---|
| 발병 시기 | 선천성 |
| 원인 | Y 염색체의 SRY 유전자 일부가 X 염색체로 전위 |
| 진단 | 염색체 검사 |
| 감별 진단 | 클라인펠터 증후군 |
| 치료 | 테스토스테론 보충 요법 |
| 예후 | 치료로 증상 완화 가능 |
| 빈도 | 남성 20,000명 중 1명 |
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고환 질환 -
고환암
고환암은 고환에서 발생하는 암으로, 흔히 고환 덩어리 또는 부어오름으로 나타나며, 잠복고환 등의 위험 요인이 있고, 조기 진단 시 높은 완치율을 보이며, 수술, 방사선, 화학 요법 등으로 치료하고 심리적 관리도 필요하다. -
고환 질환 -
고환염
고환염은 세균 감염이나 바이러스로 인해 고환에 염증이 생기는 질환으로, 혈정액, 혈뇨, 심한 통증, 고환 부종 등의 증상을 보이며, 혈액, 소변, 초음파 검사 등으로 진단하고 원인에 따라 항생제나 통증 완화제로 치료한다. -
염색체 이상 -
염색체 전좌
염색체 전좌는 염색체 일부 또는 전체가 다른 염색체로 이동하는 구조 변화로, 유전 정보 변화를 초래하여 다양한 질병을 유발하며, 상호 전좌, 비상호 전좌, 로버트슨 전좌 등으로 분류되고, 가족력이 있는 경우 유전자 검사가 중요하다. -
염색체 이상 -
필라델피아 염색체
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간성의 유형 -
클라인펠터 증후군
클라인펠터 증후군은 남성이 X 염색체를 2개 이상 가지는 성염색체 이상으로, 작은 고환과 불임이 특징이며, 근육 약화, 큰 키, 운동 협응력 저하, 여성형 유방 등의 증상이 나타날 수 있고, 학습 장애나 인지 발달 지연, 자가면역 질환, 유방암, 심혈관 질환 등의 동반 질환 발병 위험이 높으며, 호르몬 대체 요법 등으로 증상 완화 및 관리가 가능하다. -
간성의 유형 -
터너 증후군
터너 증후군은 X 염색체의 결손으로 여성에게 주로 나타나는 염색체 이상 질환으로, 저신장, 이차 성징 지연, 성선 기능 저하를 동반하며, 염색체 분석을 통해 진단하고 성장 호르몬 투여 등으로 치료한다.
2. 징후 및 증상
46,XX 남성 증후군은 개인에 따라 증상 발현 정도가 다르다. 대부분의 XX 남성은 남성형 외성기를 포함한 전형적인 남성 표현형을 보이며, 이로 인해 조기 진단이 흔하지 않다.
사춘기 이전에는 작은 고환이 거의 보편적인 소견으로 나타난다. 사춘기 이후 일부 XX 남성은 여유증을 겪기도 한다. XX 남성은 평균적으로 XY 남성보다 키가 작다.
대부분의 XX 남성은 전형적인 체모 및 치모, 음경 크기, 성욕 및 발기 기능을 가지고 있는 것으로 보이지만, 보고된 모든 사례에서 불임이며, 무정자증을 보인다. 많은 경우 불임이며, 일부 XX 남성은 체모가 적고 성욕도 낮다.
XX 남성 증후군은 종종 미묘하게 나타나기 때문에, 많은 XX 남성은 성인이 되어 불임 치료를 받기 전까지 진단되지 않으며, 상당수의 사례가 진단되지 않은 채로 남아 있을 가능성이 높다. 여성적인 특징이 나타날 수 있으며, 다양한 정도의 여유증이 나타나지만, 복강 내에 뮐러관은 나타나지 않는다. 남성으로 자란 경우에는 남성으로서의 젠더 정체성을 가질 가능성이 높으며, 속한 문화에서 남성적 행동을 한다는 연구도 있다.
2.1. 표현형
XX 남성 증후군은 어느 정도 가변성이 있지만, 대다수의 46,XX 남성은 전형적인 남성 외부 생식기를 가지며, 이로 인해 조기 진단이 쉽지 않다. SRY 유전자가 없는 경우, 요도하열, 소음경, 잠복고환 등의 생식기 이상이 나타날 수 있다.
대부분 SRY 양성 남성의 경우 사춘기 이전에는 작은 고환 외에 뚜렷한 징후가 없을 수 있다. 사춘기 이후 일부 XX 남성은 여유증을 겪기도 한다. XX 남성은 평균적으로 XY 남성보다 키가 작은 것으로 보인다.
제한적인 증거에 따르면, 대부분의 XX 남성은 전형적인 체모 및 치모, 음경 크기, 성욕 및 발기 기능을 가지고 있는 것으로 보인다. 보고된 모든 사례에서 불임이며, 무정자증(사정액 내 정자 없음)을 보인다.
46,XX 남성 증후군은 1) 정상적인 내성기 및 외성기를 가진 남성, 2) 외성기 형성 부전을 동반하는 남성, 3) 내성기와 외성기 모두의 형성 부전을 동반하는 남성(진성 반음양이라고도 함)의 3가지 유형으로 분류된다. 외성기 형성 부전에는 요도하열, 음경왜소증, 음핵비대 등이 포함된다. 전형적으로 XX 남성의 외형은 XY 남성보다 신장이 작고 체중이 적다.
2.2. 남성화
XX 남성 증후군 환자가 남성적 표현형으로 발달하는 정도는 SRY 양성 개체 사이에서도 다양하다.
SRY 양성 XX 남성의 남성화는 어떤 X 염색체가 비활성화되느냐에 따라 달라지는 것으로 여겨진다. 전형적인 XX 여성은 X 염색체 비활성화를 겪으며, 이 과정에서 X 염색체의 한 사본이 침묵된다. XX 남성의 X 염색체 비활성화는 SRY 양성 XX 남성에게서 보이는 생식기 모호성과 불완전한 남성화의 원인으로 여겨진다. SRY 유전자를 가진 X 염색체는 90%의 경우 활성 X 염색체로 우선 선택되며, 이는 SRY 양성 XX 남성에게서 종종 완전한 남성 표현형이 관찰되는 이유를 설명한다. 그러나 나머지 10%의 경우, X 염색체 비활성화는 SRY 유전자를 가진 X 염색체에서 발생하여 이를 침묵시키고 불완전한 남성화로 이어진다.
SRY 음성 XX 남성의 남성화는 어떤 유전자에 돌연변이가 발생하고, 발달의 어느 시점에서 이러한 돌연변이가 발생하는지에 따라 달라진다.
46,XX-DSD에서 보이는 남성적인 표현형은 다양하며, SRY 양성자 사이에서도 차이가 보인다. SRY 유전자가 존재하는 경우에는 완전한 남성 표현형이 되는 경우가 많지만, 일부 사례에서는 SRY 유전자가 존재하더라도 내부 생식기 또는 외부 생식기의 형성 부전이 생기는 경우가 있다. 정상적인 XX 여성에서는 X 염색체의 1 카피가 유전자 침묵(X 염색체 비활성화)되기 때문에, SRY 양성 XX 남성에서 보이는 생식기 형성 부전이나 불완전한 남성화에는 이러한 X 염색체 비활성화가 관여하고 있을 가능성이 생각되고 있다. SRY 유전자를 가진 X 염색체는 90%의 확률로 우선적으로 활발한 X 염색체로 선택되며, 그 때문에 SRY 양성 XX 남성에서는 완전한 남성 표현형이 보이는 경우가 많다. 나머지 10%에서는 X 염색체 비활성화가 SRY 유전자 부분까지 확장되어, 그 결과 불완전한 남성화가 생긴다.
SRY 음성 XX 남성의 남성화는 어떤 유전자가 변이되었는지, 그리고 발생의 어떤 시점에서 변이가 발생했는지에 따라 달라진다.
3. 유전학
XX 남성 증후군은 유전적 원인에 따라 SRY 양성과 SRY 음성으로 나뉜다. 남성은 일반적으로 신체의 각 이배체 세포에 X 염색체와 Y 염색체를 하나씩 가지고 있으며, 여성은 X 염색체를 두 개 가지고 있다. 그러나 XX 남성은 X 염색체가 두 개임에도 남성의 표현형을 가지는데, 이는 SRY 유전자의 존재 유무에 따라 결정된다.
3.1. SRY 양성
SRY 양성 XX 남성은 두 개의 X 염색체를 가지며, 그 중 하나는 Y 염색체에서 유전 물질 (SRY 유전자)을 포함한다. 이 유전자는 여성에게 더 전형적인 염색체를 가지고 있음에도 불구하고 남성 표현형을 보이도록 한다. XX 남성의 약 80%에서 SRY 유전자는 X 염색체 중 하나에 존재한다.
이 질환은 염색체 간의 비정상적인 유전 물질 교환(염색체 전좌)으로 인해 발생한다. 이 교환은 영향을 받은 사람의 아버지의 정자 세포 형성 과정에서 무작위적으로 발생한다. Y 염색체의 끝부분에는 SRY 유전자가 있으며, 상동 재조합 동안 SRY 유전자가 X 염색체의 일부가 되는 염색체 전좌가 발생한다. 만약 SRY 유전자를 가진 X 염색체를 지닌 정자 세포로부터 태아가 수정되면, Y 염색체가 없더라도 남성으로 발달하게 된다. 이러한 형태의 질환을 SRY-양성 46,XX 고환 성 발달 이상이라고 한다.
3.2. SRY 음성
전체 46,XX 남성의 약 20%는 SRY 유전자를 가지고 있지 않다. 이러한 형태의 질환을 SRY 음성 46,XX 고환 성 분화 이상이라고 한다. SRY 음성 46,XX 고환 성 분화 이상을 가진 개인은 SRY 양성 형태의 사람들보다 성기가 모호할 가능성이 더 높다.
이 질환의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 몇 가지 가설이 제시되고 있다.
* SRY에 대한 감지되지 않은 생식선 모자이크 현상
* Y 염색체 이외의 염색체에 있는 유전자의 돌연변이로 인한 남성 발달 억제 해제
* SRY 하위 유전자들의 발현 변화로 인한 남성화
예를 들어, 발달 과정에서 고환 분화에 역할을 하는 SOX9 유전자의 돌연변이가 이 증후군에 기여할 수 있다고 제안되었다. 또 다른 제안된 원인은 남성화를 억제할 수 있는 DAX1 유전자의 돌연변이다. 만약 DAX1의 기능 상실이 발생하면, XX 개체에서 고환이 발달할 수 있다. SF1 및 WNT4 유전자의 돌연변이 또한 SRY 음성 46,XX 여성 XX 남성 증후군과 관련하여 연구되었다.
4. 진단
XX 남성 증후군은 진단 기준이 명확하게 합의된 것은 아니지만, 일반적으로 신체 발달을 핵형분석과 함께 평가하고, SRY 유전자나 SOX9 유전자와 같이 관련된 유전자의 존재 여부를 확인한다. 호르몬 수치와 무정자증 검사도 함께 시행할 수 있다.
대부분의 XX 남성은 출생 시 전형적인 남성 표현형을 보이므로, 여성형 유방 같은 특징이 나타나거나 불임 검사 과정에서 사춘기 이후에 진단되는 경우가 많다. 반면 SRY 음성 46,XX 남성은 출생 시 생식기 이상으로 진단되는 경우가 더 흔하다.
4.1. 진단 방법
XX 남성 증후군의 진단 방법은 다음과 같다.
* 세포 유전학적 핵형 분석: 부분적 또는 완전한 남성 표현형을 가진 개체가 XX 유전형을 가지고 있음을 확인한다.
* [[형광 제자리 부합법|형광 in situ 혼성화 (FISH)]]: SRY 유전자의 존재 및 위치를 확인한다.
* 탐색적 수술: (생식기 이상이 있는 경우) 남성 및/또는 여성 내부 생식기 존재 여부를 확인한다. 지표로는 서혜부로 내려오지 않은 두 개의 고환(XX 남성의 소수에서 관찰됨), 뮐러관이 존재하지 않는 것 등이 있다.
대부분의 XX 남성은 출생 시 전형적인 남성 표현형을 보이므로, 여성형 유방과 같은 특징이 발달하여 조사될 경우 사춘기 또는 불임 검사 시에 진단이 이루어지는 경향이 있다. 출생 시 진단은 성기 모호성을 가질 가능성이 더 높은 SRY 음성 XX 남성에서 더 자주 발생한다.
5. 치료
XX 남성 증후군의 치료는 개인의 표현형에 따라 다르며 상담이 포함될 수 있다. 남성화를 촉진하기 위해 테스토스테론 요법을 사용할 수 있다.
대부분의 XX 남성은 전형적인 남성 외부 생식기 발달을 보이지만, 생식기 모호성이 있는 경우 호르몬 요법, 수술 또는 둘 다로 치료할 수 있다. 어떤 경우에는 부분적 또는 전체 여성 생식기를 제거하기 위해 생식선 수술을 시행할 수 있다. 이어서 개인을 더 외부적으로 남성적으로 보이게 하기 위해 성형 및 재건 수술을 할 수 있다. 반대로, 개인이 더 여성스러워지기를 원할 경우, 모호한 생식기를 더 여성적으로 보이게 하기 위해 여성화 생식기 성형술을 시행할 수 있다.
XX 남성의 불임에 대한 치료법은 없으며, 정신적 지지 관리 및 정자 기증 또는 입양과 같은 대안이 권장된다.
6. 역학
46,XX 남성 증후군은 남성 20,000명에서 30,000명 중 1명꼴로 발생하며, 이는 클라인펠터 증후군과 같은 다른 관련 증후군보다 훨씬 드물게 나타난다. 2010년 일본에서는 200건의 증례가 보고되었다.