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XX 남성 증후군

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목차

1. 개요

XX 남성 증후군은 XX 염색체를 가지고 있으면서 남성 표현형을 보이는 질환이다. 이 질환은 SRY 유전자 유무에 따라 SRY 양성 및 SRY 음성으로 분류되며, 다양한 정도의 남성화, 불임, 신체적 특징의 차이를 보인다. XX 남성 증후군은 20,000~30,000명의 남성 중 한 명꼴로 발생하며, 진단은 핵형 분석, SRY 유전자 검사 등을 통해 이루어진다. 치료는 개인의 증상에 따라 호르몬 요법, 수술, 상담 등이 제공된다.

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XX 남성 증후군
개요
이름46,XX 남성 증후군
동의어드 라 샤펠 증후군
임상 정보
증상불임, 작은 고환, 여성형 유방, 골다공증
발병 시기선천성
원인Y 염색체의 SRY 유전자 일부가 X 염색체로 전위
진단염색체 검사
감별 진단클라인펠터 증후군
치료테스토스테론 보충 요법
예후치료로 증상 완화 가능
역학
빈도남성 20,000명 중 1명

2. 징후 및 증상

46,XX 남성 증후군은 개인에 따라 증상 발현 정도가 다르다. 대부분의 XX 남성은 남성형 외성기를 포함한 전형적인 남성 표현형을 보이며, 이로 인해 조기 진단이 흔하지 않다.[11][12]

사춘기 이전에는 작은 고환이 거의 보편적인 소견으로 나타난다. 사춘기 이후 일부 XX 남성은 여유증을 겪기도 한다.[12][15][16] XX 남성은 평균적으로 XY 남성보다 키가 작다.[1][15]

대부분의 XX 남성은 전형적인 체모 및 치모, 음경 크기, 성욕 및 발기 기능을 가지고 있는 것으로 보이지만,[12] 보고된 모든 사례에서 불임이며, 무정자증을 보인다.[17][16] 많은 경우 불임이며,[38][50][51] 일부 XX 남성은 체모가 적고 성욕도 낮다.[50]

XX 남성 증후군은 종종 미묘하게 나타나기 때문에, 많은 XX 남성은 성인이 되어 불임 치료를 받기 전까지 진단되지 않으며, 상당수의 사례가 진단되지 않은 채로 남아 있을 가능성이 높다.[11][8] 여성적인 특징이 나타날 수 있으며, 다양한 정도의 여유증이 나타나지만, 복강 내에 뮐러관은 나타나지 않는다.[50] 남성으로 자란 경우에는 남성으로서의 젠더 정체성을 가질 가능성이 높으며,[39] 속한 문화에서 남성적 행동을 한다는 연구도 있다.[52]

2. 1. 표현형

XX 남성 증후군은 어느 정도 가변성이 있지만, 대다수의 46,XX 남성은 전형적인 남성 외부 생식기를 가지며, 이로 인해 조기 진단이 쉽지 않다.[11][12] SRY 유전자가 없는 경우, 요도하열, 소음경, 잠복고환 등의 생식기 이상이 나타날 수 있다.[8][12][13][14]

대부분 SRY 양성 남성의 경우 사춘기 이전에는 작은 고환 외에 뚜렷한 징후가 없을 수 있다.[12] 사춘기 이후 일부 XX 남성은 여유증을 겪기도 한다.[12][15][16] XX 남성은 평균적으로 XY 남성보다 키가 작은 것으로 보인다.[1][15]

제한적인 증거에 따르면, 대부분의 XX 남성은 전형적인 체모 및 치모, 음경 크기, 성욕 및 발기 기능을 가지고 있는 것으로 보인다.[12] 보고된 모든 사례에서 불임이며, 무정자증(사정액 내 정자 없음)을 보인다.[16][17]

46,XX 남성 증후군은 1) 정상적인 내성기 및 외성기를 가진 남성, 2) 외성기 형성 부전을 동반하는 남성, 3) 내성기와 외성기 모두의 형성 부전을 동반하는 남성(진성 반음양이라고도 함)의 3가지 유형으로 분류된다.[49] 외성기 형성 부전에는 요도하열, 음경왜소증, 음핵비대 등이 포함된다.[49] 전형적으로 XX 남성의 외형은 XY 남성보다 신장이 작고 체중이 적다.[38]

2. 2. 남성화

XX 남성 증후군 환자가 남성적 표현형으로 발달하는 정도는 SRY 양성 개체 사이에서도 다양하다.[21]

SRY 양성 XX 남성의 남성화는 어떤 X 염색체가 비활성화되느냐에 따라 달라지는 것으로 여겨진다. 전형적인 XX 여성은 X 염색체 비활성화를 겪으며, 이 과정에서 X 염색체의 한 사본이 침묵된다. XX 남성의 X 염색체 비활성화는 SRY 양성 XX 남성에게서 보이는 생식기 모호성과 불완전한 남성화의 원인으로 여겨진다.[22][21] SRY 유전자를 가진 X 염색체는 90%의 경우 활성 X 염색체로 우선 선택되며, 이는 SRY 양성 XX 남성에게서 종종 완전한 남성 표현형이 관찰되는 이유를 설명한다.[22][21] 그러나 나머지 10%의 경우, X 염색체 비활성화는 SRY 유전자를 가진 X 염색체에서 발생하여 이를 침묵시키고 불완전한 남성화로 이어진다.[22][21]

SRY 음성 XX 남성의 남성화는 어떤 유전자에 돌연변이가 발생하고, 발달의 어느 시점에서 이러한 돌연변이가 발생하는지에 따라 달라진다.[28]

사람에서의 성 분화 모식도


46,XX-DSD에서 보이는 남성적인 표현형은 다양하며, SRY 양성자 사이에서도 차이가 보인다.[53] SRY 유전자가 존재하는 경우에는 완전한 남성 표현형이 되는 경우가 많지만, 일부 사례에서는 SRY 유전자가 존재하더라도 내부 생식기 또는 외부 생식기의 형성 부전이 생기는 경우가 있다.[53] 정상적인 XX 여성에서는 X 염색체의 1 카피가 유전자 침묵(X 염색체 비활성화)되기 때문에, SRY 양성 XX 남성에서 보이는 생식기 형성 부전이나 불완전한 남성화에는 이러한 X 염색체 비활성화가 관여하고 있을 가능성이 생각되고 있다.[53][54] SRY 유전자를 가진 X 염색체는 90%의 확률로 우선적으로 활발한 X 염색체로 선택되며, 그 때문에 SRY 양성 XX 남성에서는 완전한 남성 표현형이 보이는 경우가 많다.[53][54] 나머지 10%에서는 X 염색체 비활성화가 SRY 유전자 부분까지 확장되어, 그 결과 불완전한 남성화가 생긴다.[53][54]

SRY 음성 XX 남성의 남성화는 어떤 유전자가 변이되었는지, 그리고 발생의 어떤 시점에서 변이가 발생했는지에 따라 달라진다.[55]

3. 유전학

XX 남성 증후군은 유전적 원인에 따라 SRY 양성과 SRY 음성으로 나뉜다. 남성은 일반적으로 신체의 각 이배체 세포에 X 염색체와 Y 염색체를 하나씩 가지고 있으며, 여성은 X 염색체를 두 개 가지고 있다. 그러나 XX 남성은 X 염색체가 두 개임에도 남성의 표현형을 가지는데, 이는 SRY 유전자의 존재 유무에 따라 결정된다.

3. 1. SRY 양성

SRY 단백질


SRY 양성 XX 남성은 두 개의 X 염색체를 가지며, 그 중 하나는 Y 염색체에서 유전 물질 (SRY 유전자)을 포함한다. 이 유전자는 여성에게 더 전형적인 염색체를 가지고 있음에도 불구하고 남성 표현형을 보이도록 한다.[1] XX 남성의 약 80%에서 SRY 유전자는 X 염색체 중 하나에 존재한다.[16][24]

두 염색체 간 전좌의 예시


이 질환은 염색체 간의 비정상적인 유전 물질 교환(염색체 전좌)으로 인해 발생한다. 이 교환은 영향을 받은 사람의 아버지의 정자 세포 형성 과정에서 무작위적으로 발생한다. Y 염색체의 끝부분에는 SRY 유전자가 있으며, 상동 재조합 동안 SRY 유전자가 X 염색체의 일부가 되는 염색체 전좌가 발생한다.[14][25] 만약 SRY 유전자를 가진 X 염색체를 지닌 정자 세포로부터 태아가 수정되면, Y 염색체가 없더라도 남성으로 발달하게 된다. 이러한 형태의 질환을 SRY-양성 46,XX 고환 성 발달 이상이라고 한다.[2]

3. 2. SRY 음성

전체 46,XX 남성의 약 20%는 SRY 유전자를 가지고 있지 않다. 이러한 형태의 질환을 SRY 음성 46,XX 고환 성 분화 이상이라고 한다. SRY 음성 46,XX 고환 성 분화 이상을 가진 개인은 SRY 양성 형태의 사람들보다 성기가 모호할 가능성이 더 높다.[1][2]

이 질환의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 몇 가지 가설이 제시되고 있다.

  • SRY에 대한 감지되지 않은 생식선 모자이크 현상[26]
  • Y 염색체 이외의 염색체에 있는 유전자의 돌연변이로 인한 남성 발달 억제 해제[26]
  • SRY 하위 유전자들의 발현 변화로 인한 남성화[26]


예를 들어, 발달 과정에서 고환 분화에 역할을 하는 SOX9 유전자의 돌연변이가 이 증후군에 기여할 수 있다고 제안되었다.[27][28] 또 다른 제안된 원인은 남성화를 억제할 수 있는 DAX1 유전자의 돌연변이다. 만약 DAX1의 기능 상실이 발생하면, XX 개체에서 고환이 발달할 수 있다.[29][30] SF1 및 WNT4 유전자의 돌연변이 또한 SRY 음성 46,XX 여성 XX 남성 증후군과 관련하여 연구되었다.[29]

4. 진단

XX 남성 증후군은 진단 기준이 명확하게 합의된 것은 아니지만, 일반적으로 신체 발달을 핵형분석과 함께 평가하고, ''SRY'' 유전자나 ''SOX9'' 유전자와 같이 관련된 유전자의 존재 여부를 확인한다. 호르몬 수치와 무정자증 검사도 함께 시행할 수 있다.[31]

대부분의 XX 남성은 출생 시 전형적인 남성 표현형을 보이므로, 여성형 유방 같은 특징이 나타나거나 불임 검사 과정에서 사춘기 이후에 진단되는 경우가 많다.[8][23] 반면 ''SRY'' 음성 46,XX 남성은 출생 시 생식기 이상으로 진단되는 경우가 더 흔하다.[13][8]

4. 1. 진단 방법

XX 남성 증후군의 진단 방법은 다음과 같다.

  • 세포 유전학적 핵형 분석: 부분적 또는 완전한 남성 표현형을 가진 개체가 XX 유전형을 가지고 있음을 확인한다.[14][32][3]
  • 형광 ''in situ'' 혼성화 (FISH): SRY 유전자의 존재 및 위치를 확인한다.[1][21]
  • 탐색적 수술: (생식기 이상이 있는 경우) 남성 및/또는 여성 내부 생식기 존재 여부를 확인한다.[32] 지표로는 서혜부로 내려오지 않은 두 개의 고환(XX 남성의 소수에서 관찰됨), 뮐러관이 존재하지 않는 것 등이 있다.[33]


대부분의 XX 남성은 출생 시 전형적인 남성 표현형을 보이므로, 여성형 유방과 같은 특징이 발달하여 조사될 경우 사춘기 또는 불임 검사 시에 진단이 이루어지는 경향이 있다.[8][23] 출생 시 진단은 성기 모호성을 가질 가능성이 더 높은 SRY 음성 XX 남성에서 더 자주 발생한다.[13][8]

5. 치료

XX 남성 증후군의 치료는 개인의 표현형에 따라 다르며 상담이 포함될 수 있다.[34] 남성화를 촉진하기 위해 테스토스테론 요법을 사용할 수 있다.[24]

테스토스테론
환자의 대부분은 사춘기에 수염이나 변성기와 같은 남성의 이차 성징을 유도하기 위해 테스토스테론 치료를 필요로 한다. 호르몬 요법은 여유증 방지에도 유용하다.[39]

대부분의 XX 남성은 전형적인 남성 외부 생식기 발달을 보이지만, 생식기 모호성이 있는 경우 호르몬 요법, 수술 또는 둘 다로 치료할 수 있다. 어떤 경우에는 부분적 또는 전체 여성 생식기를 제거하기 위해 생식선 수술을 시행할 수 있다. 이어서 개인을 더 외부적으로 남성적으로 보이게 하기 위해 성형 및 재건 수술을 할 수 있다.[35] 반대로, 개인이 더 여성스러워지기를 원할 경우, 모호한 생식기를 더 여성적으로 보이게 하기 위해 여성화 생식기 성형술을 시행할 수 있다.[36]

XX 남성의 불임에 대한 치료법은 없으며, 정신적 지지 관리 및 정자 기증 또는 입양과 같은 대안이 권장된다.[37]

6. 역학

46,XX 남성 증후군은 남성 20,000명에서 30,000명 중 1명꼴로 발생하며, 이는 클라인펠터 증후군과 같은 다른 관련 증후군보다 훨씬 드물게 나타난다.[1][7][8][9] 2010년 일본에서는 200건의 증례가 보고되었다.[39][64][65]

참조

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