약물특이분자단
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1. 개요
약물특이분자단은 분자의 생물학적 활성을 유발하는 핵심적인 구조적 특징을 의미한다. 이러한 특징은 소수성 중심, 방향족 고리, 수소 결합 수용체 및 공여체, 양이온, 음이온 등이 있으며, 리간드 자체에 존재하거나 수용체와의 상호작용을 통해 형성될 수 있다. 약물특이분자단 모델은 리간드 훈련 세트 선택, 입체 형태 분석, 분자 중첩, 추상화, 검증 단계를 거쳐 개발되며, 3D-QSAR 모델 개발의 출발점으로 사용되거나, 가상 탐색 및 특권 구조 개념과 함께 신약 개발에 활용된다. 역사적으로는 르몽 키어가 이 개념을 대중화했으며, 피터 군드는 약물특이분자단을 "수용체에 인식되어 생물학적 활성을 유발하는 일련의 구조적 특징"으로 정의했다.
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| 약물특이분자단 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 정의 | 약효를 나타내는 데 필요한 분자의 추상적인 특징 |
| IUPAC 정의 | 특정 생물학적 표적과 최적의 초분자 상호작용을 보장하고 생물학적 반응을 촉발하는 데 필요한 입체적, 전자적 특징의 앙상블 |
| 설명 | 약물-수용체 상호작용에 필요한 필수적인 원자 그룹의 3차원 배열 |
| 특징 | 소수성 그룹 수소 결합 공여체 수소 결합 수용체 양이온성 그룹 음이온성 그룹 |
| 활용 | |
| 목표 | 새로운 약물 후보 물질 식별 기존 약물의 활성 설명 |
| 적용 분야 | 신약 개발 분자 설계 가상 스크리닝 |
2. 특징
약물특이분자단은 특정 생물학적 활성을 유발하는 분자의 핵심 구조적 특징이다. 일반적인 약물특이분자단의 특징으로는 소수성 중심, 방향족 고리, 수소 결합 수용체 또는 공여체, 양이온, 음이온 등이 있다. 이러한 특징들은 리간드 자체에 존재하거나, 수용체와의 상호작용을 통해 형성될 수 있다. 리간드-수용체 상호작용은 "극성 양성", "극성 음성", "소수성" 등으로 설명될 수 있다. 정교한 약물특이분자단 모델은 소수성 부피와 수소 결합 벡터를 모두 포함한다.
2. 1. 벤조디아제핀 결합 부위 예시
3. 모델 개발
약물특이분자단 모델 개발은 일반적으로 다음과 같은 단계를 거친다.
- 리간드 훈련 세트 선택: 구조적으로 다양한 분자 집합을 선택하여 모델을 개발한다. 이때 활성 및 비활성 화합물을 모두 포함하여 생체 활성 유무를 구별할 수 있도록 한다.
- 입체 형태 분석: 선택된 각 분자에 대해 생체 활성 입체 형태를 포함할 가능성이 있는 저에너지 입체 형태를 생성한다.
- 분자 중첩: 분자의 저에너지 입체 형태의 모든 조합을 중첩한다. 모든 분자에 공통적인 유사한 (생체등각체) 작용기를 맞추어 최적의 결과를 도출하는 입체 형태 세트를 활성 입체 형태로 추정한다.
- 추상화: 중첩된 분자를 추상적인 표현으로 변환한다. 예를 들어, 중첩된 페닐 고리는 '방향족 고리' 약물특이분자단 요소로, 히드록시기는 '수소 결합 공여체/수용체' 약물특이분자단 요소로 지정할 수 있다.
- 검증: 약물특이분자단 모델은 공통적인 생물학적 표적에 결합하는 분자들의 생물학적 활성을 설명하는 가설이다. 이 모델은 다양한 분자들의 활성 차이를 설명할 수 있을 때 유효하며, 새로운 분자의 활성이 확인되면 모델을 업데이트하여 정교하게 만들 수 있다.
3. 1. 리간드 훈련 세트 선택
약물특이분자단 모델 개발에는 구조적으로 다양한 분자 집합을 선택한다. 약물특이분자단 모델은 생체 활성이 있는 분자와 없는 분자를 구별할 수 있어야 하므로, 분자 집합에는 활성 화합물과 비활성 화합물이 모두 포함되어야 한다. ligand|리간드영어 훈련 세트는 모델의 예측 능력을 결정하는 중요한 요소이다.한국에서는 방대한 전통 의학 지식을 바탕으로 천연물 화합물 라이브러리를 구축하여, 이를 훈련 세트로 활용하는 연구가 진행되고 있다.
3. 2. 입체 형태 분석
선택된 각 분자에 대해 생체 활성 입체 형태를 포함할 가능성이 있는 저에너지 입체 형태를 생성한다. 다양한 계산 화학적 방법을 사용하여 입체 형태를 분석한다.[1]3. 3. 분자 중첩
분자의 저에너지 입체 형태의 모든 조합을 중첩("맞춤")한다. 모든 분자에 공통적인 유사한 (생체등각체) 작용기(예: 페닐 고리 또는 카복실산기)를 맞출 수 있다. 가장 잘 맞는 결과를 가져오는 입체 형태 세트(각 활성 분자에서 하나의 입체 형태)가 활성 입체 형태일 것으로 추정된다.[1] 한국의 연구진들은 분자 중첩 과정에서 한반도 자생 식물에서 유래한 화합물의 독특한 구조적 특징을 고려하여 새로운 약물특이분자단 모델을 제시하기도 한다.[1]3. 4. 추상화
중첩된 분자를 추상적인 표현으로 변환한다. 예를 들어, 중첩된 페닐환은 더 개념적으로 "방향족 고리" 약물특이분자단 요소라고 불릴 수 있다. 마찬가지로 히드록시기는 "수소 결합 공여체/수용체" 약물특이분자단 요소로 지정할 수 있다.3. 5. 검증
약물특이분자단 모델은 공통적인 생물학적 표적에 결합하는 일련의 분자들의 관찰된 생물학적 활성을 설명하는 ''가설''이다. 이 모델은 다양한 분자들의 생물학적 활성의 차이를 설명할 수 있을 때 유효하다.[1]새로운 분자의 생물학적 활성이 확인되면, 약물특이분자단 모델을 업데이트하여 더욱 정교하게 만들 수 있다.[1]
4. 응용
현대 계산 화학에서 약물특이분자단은 다양한 응용 분야를 가지고 있다. 약물특이분자단은 동일한 생물학적 활성을 가진 하나 이상의 분자가 가지는 필수적인 특징을 정의하는 데 사용된다. 또한 다양한 화합물 데이터베이스에서 동일한 특징을 동일한 상대적 방향으로 공유하는 더 많은 분자를 검색하거나, 3D-QSAR 모델 개발의 시작점으로도 사용될 수 있으며, "특권 구조"라는 관련 개념과 함께 신약 개발에 도움을 준다.[3][4]
4. 1. 가상 탐색
현대 계산 화학에서 약물특이분자단은 동일한 생물학적 활성을 가진 하나 이상의 분자가 가지는 필수적인 특징을 정의하는 데 사용된다. 다양한 화합물 데이터베이스에서 동일한 특징을 동일한 상대적 방향으로 공유하는 더 많은 분자를 검색할 수 있다.[3] 약물특이분자단은 3D-QSAR 모델 개발의 시작점으로도 사용된다. "신중한 구조적 변형을 통해 하나 이상의 유형의 수용체 또는 효소 표적에 유용한 리간드를 제공할 수 있는 분자 프레임워크"로 정의되는 "특권 구조"라는 관련 개념은 신약 개발에 도움이 된다.[4]4. 2. 3D-QSAR
약물특이분자단은 현대 계산 화학에서 3D-QSAR 모델 개발의 시작점으로 사용된다. "특권 구조"라는 관련 개념은 신약 개발에 도움이 된다.[3] "특권 구조"는 "교묘한 구조 변경을 통해 여러 종류의 수용체 및 효소 표적에 대해 유용한 리간드를 제공할 수 있는 분자 프레임워크"로 정의된다.[14]4. 3. 특권 구조
"특권 구조"는 "신중한 구조적 변형을 통해 하나 이상의 유형의 수용체 또는 효소 표적에 유용한 리간드를 제공할 수 있는 분자 프레임워크"로 정의되며,[3] 신약 개발에 도움이 된다.[4] 여기서 "특권 구조"는 여러 종류의 수용체 및 효소 표적에 대해 유용한 리간드를 제공할 수 있다는 특징이 있다.[14]5. 역사
약물특이분자단의 개념은 20세기 초부터 발전해왔다. 르몽 키어는 1967년에 이 개념을 처음 언급했고,[5] 1971년 출판물에서 이 용어를 사용했다.[6] F. W. 쉴러는 1960년대 책에서[7] 현대적인 개념에 해당하는 "약물특이 분자 부분"이라는 표현을 사용했다.
이 개념의 발전은 종종 파울 에를리히의 공로로 잘못 알려져 있으나, 주장된 출처[8]나 그의 다른 어떤 저작물에서도 "약물특이분자단"이라는 용어를 언급하거나 이 개념을 사용하지 않았다.[9] 1977년에는 피터 군드가 약물특이분자단을 "분자에서 수용체에 인식되어 생물학적 활성의 원인이 되는 일련의 구조적 특징"으로 정의했다.[19]
5. 1. 파울 에를리히
파울 에를리히는 초기 면역학 및 화학 요법 연구에 기여했으며, '마법의 탄환' 개념을 통해 선택적 독성을 가진 약물 개발의 가능성을 제시했다. 하지만 에를리히가 직접 "약물특이분자단"이라는 용어를 사용하거나 이 개념을 구체적으로 제시하지는 않았다.[9][18]5. 2. 레몬트 키어
르몽 키어는 1967년에 약물특이분자단 개념을 처음 언급했고,[5] 1971년 출판물에서 이 용어를 사용했다.[6] F. W. 쉴러는 1960년대 책에서[7] 현대적인 개념에 해당하는 "약물특이 분자 부분"이라는 표현을 사용했다.5. 3. F. W. 쉴러
F. W. 쉴러는 1960년대 책에서[7] 현대적인 약물특이분자단 개념과 유사한 "약물특이 분자 부분"이라는 표현을 사용했다.5. 4. 피터 군드
1977년, 피터 군드는 약물특이분자단을 "분자에서 수용체에 인식되어 생물학적 활성의 원인이 되는 일련의 구조적 특징"으로 정의했다.[19]참조
[1]
논문
Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998)
[2]
서적
Drug Discovery Handbook
Wiley-Interscience/J. Wiley
[3]
논문
Privileged structures: a useful concept for the rational design of new lead drug candidates
[4]
논문
Pharmacophore-based models for therapeutic drugs against phosphorylated tau in Alzheimer's disease
2019-02
[5]
논문
Molecular orbital calculation of preferred conformations of acetylcholine, muscarine, and muscarone
1967-09
[6]
서적
Molecular orbital theory in drug research
Academic Press
[7]
서적
Chemobiodynamics and Drug Design
McGraw-Hill
1960
[8]
논문
Über den jetzigen Stand der Chemotherapie
https://zenodo.org/r[...]
[9]
논문
Monty Kier and the Origin of the Pharmacophore Concept
http://biochempress.[...]
[10]
서적
Drug Discovery Handbook
Wiley-Interscience/J. Wiley
[11]
웹사이트
ファーマコフォア
http://www.pharm.or.[...]
2014-01
[12]
논문
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[13]
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Pharmacophore-based models for therapeutic drugs against phosphorylated tau in Alzheimer's disease
2019-02
[14]
논문
Privileged structures: a useful concept for the rational design of new lead drug candidates
[15]
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[16]
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논문
Über den jetzigen Stand der Chemotherapie
[18]
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http://biochempress.[...]
[19]
논문
[20]
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