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엔도글리코시데이스

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목차

1. 개요

엔도글리코시데이스는 글리코사이드 결합을 절단하는 효소의 일종으로, 특정 탄수화물을 특정 단백질에 연결하는 '올리고당 연결' 이후에 절단할 수 있다. 이 효소는 두 가지 메커니즘, 즉 입체화학적 유지 및 역전 메커니즘을 통해 작용하며, 돌연변이 엔도글리코시데이스를 사용하여 올리고당 합성을 효율적으로 수행할 수 있다. 이러한 특성을 바탕으로 암 치료제 개발, 자가면역 질환 치료 등 다양한 분야에 활용될 수 있으며, 특히 대한민국에서는 자가면역 질환 치료제 개발 연구가 활발히 진행되고 있다.

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2. 메커니즘

엔도글리코시데이스의 작용 메커니즘은 효소 내의 양성자 공여체(주로 산)와 친핵체(주로 염기) 역할을 하는 두 가지 중요한 분자를 필요로 하는 효소 가수분해 반응이다.[8][2]

엔도글리코시데이스는 작용 방식에 따라 크게 두 가지 메커니즘으로 나뉜다. 하나는 글리코사이드 산소의 산 촉매 양성자화를 통해 아노머 탄소에서 입체화학적 유지를 일으키는 방식이고, 다른 하나는 염기 잔기에 의해 활성화된 물 분자의 동시 공격과 함께 글리코사이드 산소의 산 촉매 양성자화를 통해 입체화학적 역전을 일으키는 방식이다.[8][2]

두 메커니즘 모두에서 양성자 공여체와 글리코사이드 산소 사이의 거리는 동일하게 유지되어, 수소 결합이 가능하도록 양성자 공여체가 글리코사이드 산소에 충분히 가깝게 위치한다.[8][2] 친핵체와 아노머 탄소 사이의 거리는 두 메커니즘에서 차이를 보이는데, 입체화학적 역전 메커니즘에서는 물 분자가 들어갈 공간이 필요하므로 친핵체가 아노머 탄소에서 더 멀리 떨어져 있게 된다. 반면, 입체화학적 유지 메커니즘에서는 이 거리가 5.5Å~7Å 정도이지만, 역전 메커니즘에서는 9Å~10Å 정도로 증가한다.[8][2]

2. 1. 입체화학적 유지 메커니즘

엔도글리코시데이스의 입체화학적 유지 메커니즘은 글리코사이드 결합의 산소 원자가 양성자화되면서 시작된다.[8] 이어서 친핵체가 아노머 탄소를 공격하여 공유결합성 글리코실-효소 중간생성물을 형성한다.[9][10] 마지막으로 가수분해가 일어나면서 원래의 입체화학이 유지된 생성물이 방출된다.

이러한 반응 메커니즘은 두 개의 카복실기가 근접해 있기 때문에 가능한 이중 치환 메커니즘을 따른다.[9][10] 이 메커니즘은 아노머 탄소와 친핵체 사이의 거리가 5.5~7 Å 정도로 가깝다는 특징을 갖는다.[8]

2. 2. 입체화학적 역전 메커니즘

글리코사이드 결합의 산소 원자가 양성자화됨과 동시에, 염기 잔기에 의해 활성화된 물 분자가 아노머 탄소를 공격한다.[8][2] 이 과정은 단일 치환 메커니즘을 통해 진행되며, 옥소카베늄 이온 유사 전이 상태를 거쳐 입체화학이 역전된 생성물이 생성된다.[8][9][2][3]

친핵체와 아노머 탄소 사이의 거리는 입체화학적 역전 메커니즘과 유지 메커니즘을 구분하는 중요한 요소이다. 역전 메커니즘에서는 물 분자를 위한 공간이 필요하기 때문에 친핵체가 아노머 탄소로부터 더 멀리(9~10 Å) 위치한다.[8][2] 반면 유지 메커니즘에서는 이 거리가 5.5~7 Å으로 더 가깝다.[8][2]

2. 3. 메커니즘 비교

엔도글리코시데이스의 메커니즘에는 두 가지 형태가 있다. 하나는 아노머 탄소에서 입체화학적 유지를 만드는 글리코사이드 산소의 산 촉매 양성자화이며, 다른 하나는 입체화학적 역전을 생성하는 염기 잔기에 의해 활성화된 물 분자의 동시 공격과 함께 글리코사이드 산소의 산 촉매 양성자화이다.[8][2]

두 메커니즘 모두 양성자 공여체와 글리코사이드 산소 사이에 동일한 거리를 나타내어 수소 결합을 위해 양성자 공여체를 글리코사이드 산소에 충분히 가까이 위치시킨다.[8][2] 두 메커니즘의 차이가 나타나는 것은 친핵체와 아노머 탄소 사이의 거리이다. 역전 메커니즘은 물 분자를 위한 충분한 공간을 수용해야 하기 때문에 친핵체는 아노머 탄소로부터 더 멀리 위치한다. 유지 메커니즘에서 이 거리는 5.5~7Å에 불과하지만 역전 메커니즘에서는 9~10Å으로 증가한다. 또한 역전 메커니즘은 옥소카르베늄 이온 유사 전이 상태를 포함하는 단일 변위 메커니즘을 통해 진행되는 것으로 밝혀졌다. 두 카복실기 사이의 유지 메커니즘의 근접성으로 인해 공유결합성 글리코실-효소 중간생성물을 생성하는 이중 치환 메커니즘을 거친다.[9][10][3][4]

3. 활용 및 잠재적 용도

엔도글리코시데이스는 올리고당 합성 및 자가면역질환 치료 등 다양한 분야에서 활용될 가능성이 크다. 특히 돌연변이 엔도글리코시데이스는 올리고당 합성에 유용하게 사용될 수 있으며, 엔도글리코시데이스 S는 관절염, 전신 홍반 루푸스와 같은 자가면역 질환 치료에 효과가 있을 수 있다는 연구 결과가 보고되었다.[12] 엔도글리코시데이스의 조작과 돌연변이는 신체의 다양한 질병을 치료하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

3. 1. 올리고당 합성

돌연변이 엔도글리코시데이스를 이용하면 올리고당을 효율적으로 합성할 수 있다는 큰 가능성이 나타난다. 이 새로운 돌연변이 효소는 적절한 화합물에 노출되었을 때 올리고당 합성을 겪을 것이며, 새로 형성된 중합체 사슬을 가수분해하지 않는다.[8][10] 올리고당은 치료제로 사용할 수 있는 잠재력이 매우 크기 때문에 이것은 매우 유용한 도구이다. 예를 들어 글로보 H 헥사사카라이드는 유방, 전립샘, 난소에서 암과 관련된 악성 세포 변형을 나타낸다.[11]

3. 2. 자가면역질환 치료

엔도글리코시데이스는 관절염, 전신 홍반 루푸스와 같은 자가면역 질환 치료에 활용될 수 있다. 2008년 한 연구팀은 엔도글리코시데이스 S를 주입하면 "생체 내에서 Ig G 관련 당 사슬을 효율적으로 제거하고 다양한 자가면역 모델에서 자가항체 매개 염증 반응을 억제한다"는 사실을 입증했다.[12]

참조

[1] 웹사이트 PCEM2 Révisions Biochimie métabolique: Chapitre 13 - Les glycoprotéines http://www.chups.jus[...] 2010-06-11
[2] 논문 Structures and mechanisms of glycosyl hydrolases 1995-09-15
[3] 논문 Glycoside hydrolysis. II. Intramolecular carboxyl and acetamido group catalysis in 13-glycoside hydrolysis 1968-04-10
[4] 논문 Stereochemistry and the mechanism of enzymatic reactions https://digital.libr[...] 1953-11
[5] 논문 Seeberger Oligosaccharide Synthesis with Glycosyl Phosphate and Dithiophosphate Triesters as Glycosylating Agents
[6] 논문 In vivo enzymatic modulation of IgG glycosylation inhibits autoimmune disease in an IgG subclass-dependent manner 2008-09-30
[7] 웹인용 PCEM2 Révisions Biochimie métabolique: Chapitre 13 - Les glycoprotéines http://www.chups.jus[...] 2022-04-04
[8] 저널 인용 Structures and mechanisms of glycosyl hydrolases 1995-09-15
[9] 저널 인용 Glycoside hydrolysis. II. Intramolecular carboxyl and acetamido group catalysis in 13-glycoside hydrolysis 1968-04-10
[10] 저널 인용 Stereochemistry and the mechanism of enzymatic reactions 1953-11
[11] 저널 인용 Seeberger Oligosaccharide Synthesis with Glycosyl Phosphate and Dithiophosphate Triesters as Glycosylating Agents
[12] 저널 인용 In vivo enzymatic modulation of IgG glycosylation inhibits autoimmune disease in an IgG subclass-dependent manner 2008-09-30


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