역작용제
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1. 개요
역작용제는 수용체의 고유 활성을 억제하거나, 수용체를 비활성 상태로 안정화시켜 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 물질이다. 작용 기전은 작용제와 유사하나, 수용체의 활성 수준에 따라 다른 효과를 나타낸다. GABAA 수용체, 멜라노코르틴 수용체, 뮤 오피오이드 수용체 등 다양한 수용체에서 역작용제가 확인되었으며, 내인성 및 외인성 역작용제가 존재한다.
작용제와 마찬가지로 역작용제는 종류, 수용체 종류, 수용체의 변이 여부, 결합 친화도, 그리고 효과가 수용체 개체 밀도에 따라 급성 또는 만성적으로 발휘되는지 등 여러 요인에 따라 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 고유한 방식을 가지고 있다.[9] 이 때문에 역작용제는 고유 활성 수준 이하의 활성 스펙트럼을 나타낸다.[9][10] 수용체의 구성적 활성 변화는 역작용제와 같은 리간드의 반응 수준에 영향을 미친다.[11]
역작용제가 확인된 수용체에는 GABAA, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 내인성 및 외인성 역작용제가 모두 확인되었으며, 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물도 확인되었다.
2. 작용 기전
예를 들어, 역작용제가 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 어떻게 반응을 유도하는지에 대한 기계적 모델이 만들어졌다. 확장된 3원 복합체 모델에 따르면, 역작용제는 형태 변화를 통해 수용체를 활성 상태에서 비활성 상태로 전환시킨다.[12] 이 모델에서 GPCR는 리간드가 없을 때 활성 및 비활성 상태의 연속체로 존재할 수 있다.[12] 역작용제는 비활성 상태를 안정화시켜 작용제 독립적 활성을 억제한다.[12] GPCR의 '구성적 활성 변이체'는 고유 활성을 변화시키므로,[9][10] 역작용제가 수용체에 미치는 영향은 역작용제가 동일한 결합 친화도를 갖는다고 가정할 때 수용체의 기저 활성에 따라 달라진다.
2. 1. 리간드 개폐 이온 채널 역작용제
GABAA 수용체는 기저 활성을 보이며 역작용제가 확인된 수용체 부위의 한 예시이다. GABAA 수용체의 작용제(예: 무시몰)는 진정 효과를 유발하는 반면, 역작용제는 흥분 효과(예: Ro15-4513) 또는 심지어 경련 및 불안 유발 효과(특정 베타-카볼린)를 나타낸다.[4][5]
2. 2. G 단백질 연결 수용체 역작용제
아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 관련 펩타이드 아구티 신호 펩타이드(ASIP)는 두 가지 알려진 내인성 역작용제이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 Mc4R 및 Mc1R에 결합한다.[6]
오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손 및 날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.[7]
H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.[8]
베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.[8]
3. 예시
GABAA 수용체는 고유 활성을 가지며, 역작용제의 존재가 알려진 수용체의 예시이다. GABAA 수용체의 작용제(벤조디아제핀 등)는 진정제 효과를 가지며, 역작용제는 불안 유발 작용(anxiogenic|아녹시오제닉영어) (Ro15-4513|Ro15-4513영어 등)과 경련 유발 작용(convulsive|컨벌시브영어) (β-카볼린 유도체)을 가진다.[14][15]
3. 1. 내인성 역작용제
두 가지 알려진 내인성 역작용제는 아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 아구티 신호 펩타이드(ASIP)이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 멜라노코르틴 수용체 4(Mc4R) 및 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다.[6]
오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다.[7]
Agouti-related peptide|아구티 관련 단백질영어(AgRP)과 Agouti signalling peptide|아구티 신호 펩타이드영어(ASIP)는 내인성 역작용제의 예시이다. 둘 다 인간에게 존재하며, 각각 멜라노코르틴 4 수용체(Mc4R)와 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다. 둘 다 친화성은 나노몰 농도 수준이다.[16]
opioid antagonist|오피오이드 길항제영어인 날록손 및 날트렉손은 오피오이드 μ 수용체의 부분 역작용제이다.
3. 2. 외인성 역작용제
역작용제가 확인된 수용체에는 GABAA, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 외인성 역작용제는 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물로 확인되었다.[6]
오피오이드 길항제 날록손과 날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손 및 날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.[7]
H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.[8]
베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.[8]
참조
[1]
논문
Principles: receptor theory in pharmacology
2004-04
[2]
논문
Inverse agonists - What do they mean for psychiatry?
2017-01
[3]
논문
Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity
2018-08-06
[4]
논문
Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acid voltage-gated chloride channels
http://jpet.aspetjou[...]
2008-04-21
[5]
논문
Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update
1994-01
[6]
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Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo
1998-02
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Inverse agonists and neutral antagonists at mu opioid receptor (MOR): possible role of basal receptor signaling in narcotic dependence
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Inverse agonists - What do they mean for psychiatry?
2017-01
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