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역작용제

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1. 개요

역작용제는 수용체의 고유 활성을 억제하거나, 수용체를 비활성 상태로 안정화시켜 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 물질이다. 작용 기전은 작용제와 유사하나, 수용체의 활성 수준에 따라 다른 효과를 나타낸다. GABAA 수용체, 멜라노코르틴 수용체, 뮤 오피오이드 수용체 등 다양한 수용체에서 역작용제가 확인되었으며, 내인성 및 외인성 역작용제가 존재한다.

2. 작용 기전

작용제와 마찬가지로 역작용제는 종류, 수용체 종류, 수용체의 변이 여부, 결합 친화도, 그리고 효과가 수용체 개체 밀도에 따라 급성 또는 만성적으로 발휘되는지 등 여러 요인에 따라 약리학적 및 생리학적 반응을 유도하는 고유한 방식을 가지고 있다.[9] 이 때문에 역작용제는 고유 활성 수준 이하의 활성 스펙트럼을 나타낸다.[9][10] 수용체의 구성적 활성 변화는 역작용제와 같은 리간드의 반응 수준에 영향을 미친다.[11]

예를 들어, 역작용제가 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에 어떻게 반응을 유도하는지에 대한 기계적 모델이 만들어졌다. 확장된 3원 복합체 모델에 따르면, 역작용제는 형태 변화를 통해 수용체를 활성 상태에서 비활성 상태로 전환시킨다.[12] 이 모델에서 GPCR는 리간드가 없을 때 활성 및 비활성 상태의 연속체로 존재할 수 있다.[12] 역작용제는 비활성 상태를 안정화시켜 작용제 독립적 활성을 억제한다.[12] GPCR의 '구성적 활성 변이체'는 고유 활성을 변화시키므로,[9][10] 역작용제가 수용체에 미치는 영향은 역작용제가 동일한 결합 친화도를 갖는다고 가정할 때 수용체의 기저 활성에 따라 달라진다.

변이 및 역작용제의 존재에 따른 고유 활성의 변화 예시 (역작용제가 정상 수용체와 변이 수용체 모두에 동일한 결합 친화도를 갖는다고 가정)

2. 1. 리간드 개폐 이온 채널 역작용제

GABAA 수용체는 기저 활성을 보이며 역작용제가 확인된 수용체 부위의 한 예시이다. GABAA 수용체의 작용제(예: 무시몰)는 진정 효과를 유발하는 반면, 역작용제는 흥분 효과(예: Ro15-4513) 또는 심지어 경련 및 불안 유발 효과(특정 베타-카볼린)를 나타낸다.[4][5]

2. 2. G 단백질 연결 수용체 역작용제

아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 관련 펩타이드 아구티 신호 펩타이드(ASIP)는 두 가지 알려진 내인성 역작용제이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 Mc4R 및 Mc1R에 결합한다.[6]

오피오이드 길항제 날록손날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.[7]

H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.[8]

베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.[8]

3. 예시

역작용제가 확인된 수용체에는 GABAA, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 내인성 및 외인성 역작용제가 모두 확인되었으며, 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물도 확인되었다.

GABAA 수용체는 고유 활성을 가지며, 역작용제의 존재가 알려진 수용체의 예시이다. GABAA 수용체의 작용제(벤조디아제핀 등)는 진정제 효과를 가지며, 역작용제는 불안 유발 작용(anxiogenic|아녹시오제닉영어) (Ro15-4513|Ro15-4513영어 등)과 경련 유발 작용(convulsive|컨벌시브영어) (β-카볼린 유도체)을 가진다.[14][15]

3. 1. 내인성 역작용제

두 가지 알려진 내인성 역작용제는 아구티 관련 펩타이드(AgRP)와 아구티 신호 펩타이드(ASIP)이다. AgRP와 ASIP는 인간에게 자연적으로 나타나며 각각 나노몰 농도 친화도로 멜라노코르틴 수용체 4(Mc4R) 및 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다.[6]

오피오이드 길항제 날록손날트렉손모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다.[7]

Agouti-related peptide|아구티 관련 단백질영어(AgRP)과 Agouti signalling peptide|아구티 신호 펩타이드영어(ASIP)는 내인성 역작용제의 예시이다. 둘 다 인간에게 존재하며, 각각 멜라노코르틴 4 수용체(Mc4R)와 멜라노코르틴 1 수용체(Mc1R)에 결합한다. 둘 다 친화성은 나노몰 농도 수준이다.[16]

opioid antagonist|오피오이드 길항제영어날록손날트렉손은 오피오이드 μ 수용체의 부분 역작용제이다.

3. 2. 외인성 역작용제

역작용제가 확인된 수용체에는 GABAA, 멜라노코르틴, 뮤 오피오이드, 히스타민, 베타 아드레날린 수용체가 있다. 외인성 역작용제는 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질 결합 수용체에서 작용하는 약물로 확인되었다.[6]

오피오이드 길항제 날록손날트렉손은 기저 조건에서 중성 길항제로 작용하지만, 모르핀과 같은 오피오이드가 동일한 채널에 결합될 때는 역작용제로 작용한다. 6α-날트렉소, 6β-날트렉솔, 6β-날록솔, 6β-날트렉사민은 오피오이드 결합 여부에 관계없이 중성 길항제로 작용했으며 날록손날트렉손에 비해 현저히 감소된 금단 점프를 유발했다.[7]

H1 수용체 및 H2 수용체에서 작용하는 거의 모든 항히스타민제가 역작용제인 것으로 나타났다.[8]

베타 차단제 카르베딜롤과 부신돌롤은 베타 아드레날린 수용체에서 낮은 수준의 역작용제로 나타났다.[8]

참조

[1] 논문 Principles: receptor theory in pharmacology 2004-04
[2] 논문 Inverse agonists - What do they mean for psychiatry? 2017-01
[3] 논문 Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity 2018-08-06
[4] 논문 Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acid voltage-gated chloride channels http://jpet.aspetjou[...] 2008-04-21
[5] 논문 Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update 1994-01
[6] 논문 Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo 1998-02
[7] 논문 Inverse agonists and neutral antagonists at mu opioid receptor (MOR): possible role of basal receptor signaling in narcotic dependence 2001-06
[8] 논문 Inverse agonism and its therapeutic significance
[9] 논문 Inverse agonists: tools to reveal ligand-specific conformations of G protein-coupled receptors https://pubmed.ncbi.[...] 2004-01-05
[10] 논문 δ Opioid Receptor Inverse Agonists and their In Vivo Pharmacological Effects https://pubmed.ncbi.[...] 2020
[11] 논문 Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity 2018-10-01
[12] 논문 Mechanisms of inverse agonism at G-protein-coupled receptors https://pubmed.ncbi.[...] 2002-02
[13] 논문 Principles: receptor theory in pharmacology 2004-04
[14] 논문 Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acidA-gated chloride channels http://jpet.aspetjou[...] 1988-08
[15] 논문 Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update 1994-01
[16] 논문 Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo 1998-02
[17] 논문 Principles: receptor theory in pharmacology 2004-04
[18] 논문 Inverse agonists - What do they mean for psychiatry? 2017-01



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