전사 조절
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1. 개요
전사 조절은 유전자의 발현을 조절하는 중요한 생물학적 과정으로, 세균과 진핵생물에서 다양한 방식으로 일어난다. 세균에서는 프로모터, 오퍼레이터, 긍정적 조절 요소가 전사를 조절하며, 시그마 인자가 RNA 중합 효소에 결합하여 전사 시작을 조율한다. 진핵생물은 세 가지 RNA 중합 효소와 복잡한 염색질 구조를 통해 전사를 조절하며, 히스톤 변형, 시토신 메틸화, 전사 인자, 인핸서 등이 관여한다. 특히, DNA 메틸화는 유전자 침묵에 영향을 미치며, 전사 인자와 인핸서 간의 상호 작용은 유전자 발현의 정밀한 조절을 가능하게 한다. 암의 경우, 유전자 프로모터의 메틸화와 같은 전사 침묵이 돌연변이보다 더 중요한 역할을 할 수 있다.
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| 전사 조절 | |
|---|---|
| 전사 조절 개요 | |
| 정의 | 유전자 전사 속도를 제어하는 과정 |
| 목표 | 세포 내에서 유전자 발현의 양과 시기를 정밀하게 조정 |
| 역할 | 세포 분화 및 발생 환경 변화에 대한 적응 생체 내 항상성 유지 |
| 조절 메커니즘 | |
| 전사 인자 | 정의: DNA에 결합하여 전사 속도를 조절하는 단백질 종류: 활성 인자: 전사 촉진 억제 인자: 전사 억제 |
| 시그마 인자 | RNA 중합 효소와 복합체를 이루어 특정 프로모터에 결합하도록 유도하는 단백질 |
| 코액티베이터 | 전사 인자와 협력하여 전사 속도를 증가시키는 단백질 |
| 코리프레서 | 전사 인자와 협력하여 전사 속도를 감소시키는 단백질 |
| DNA 메틸화 | DNA 염기에 메틸기가 추가되어 유전자 발현 억제 |
| 히스톤 변형 | 히스톤 단백질의 화학적 변형을 통해 염색질 구조를 변화시켜 유전자 발현 조절 |
| RNA 간섭 | 작은 RNA 분자가 특정 mRNA에 결합하여 번역을 억제하거나 mRNA 분해 유도 |
| 조절 부위 | |
| 프로모터 | RNA 중합 효소가 결합하여 전사를 시작하는 DNA 서열 |
| 인핸서 | 전사 활성 인자가 결합하여 전사 속도를 증가시키는 DNA 서열 |
| 사일렌서 | 전사 억제 인자가 결합하여 전사 속도를 감소시키는 DNA 서열 |
| 관련 용어 | |
| 전사 | DNA 주형으로부터 RNA를 합성하는 과정 |
| 전사 인자 | 특정 생화학 반응 또는 신체 과정의 원인이 되는 물질 (예: 단백질) |
| 프로모터 | 특정 유전자의 전사를 시작하는 DNA 영역 |
| 코액티베이터 | 전사 인자와 함께 유전자 전사 속도를 증가시키는 단백질 |
| 코리프레서 | 전사 인자와 함께 유전자 전사 속도를 감소시키는 단백질 |
2. 세균에서의 전사 조절
시그마 인자는 RNA 중합 효소에 결합하여 전사 시작을 조율하는 특수 세균 단백질이다.[9] 시그마 인자는 서열 특이적 전사의 매개체 역할을 하며, 단일 시그마 인자를 모든 하우스키핑 유전자 또는 세포가 스트레스와 같은 외부 자극에 반응하여 발현하려는 유전자 집합의 전사에 사용할 수 있다.[9]
mRNA 합성은 개시 단계에서 전사를 조절하는 과정 외에도 전사 신장 속도에 의해 제어된다.[10] RNA 중합 효소 일시 정지는 빈번하게 발생하며, NusG 및 NusA와 같은 전사 인자, 전사-번역 결합, mRNA 이차 구조에 의해 조절된다.[11][12]
2. 1. 프로모터와 오퍼레이터
세균에서 전사는 다음 세 가지 주요 서열 요소에 의해 관리된다.
- 프로모터는 유전자의 직접 상류에서 RNA 중합 효소 및 기타 단백질이 결합하여 전사를 성공적으로 시작할 수 있는 DNA의 요소이다.
- 오퍼레이터는 DNA의 일부에 결합하여 유전자의 전사를 억제하는 억제 단백질을 인식한다.
- DNA에 결합하여 더 높은 수준의 전사를 유도하는 긍정적 조절 요소.[3]
이러한 전사 조절 방식은 진핵생물에서도 존재하지만, 전사 환경은 관여하는 단백질의 수와 인트론의 존재, 그리고 DNA가 히스톤으로 포장되어 있다는 점 때문에 훨씬 더 복잡하다.
기본적인 세균 유전자의 전사는 프로모터의 강도와 활성제 또는 억제제의 존재에 따라 달라진다. 다른 조절 요소가 없을 때, 프로모터의 서열 기반 RNA 중합 효소에 대한 친화성은 다양하며, 이는 다양한 양의 전사물을 생성하게 된다. RNA 중합 효소가 서로 다른 프로모터 서열에 대해 갖는 가변적 친화성은 전사 시작 지점의 상류에 있는 컨센서스 서열의 영역과 관련이 있다. 프로모터의 뉴클레오티드가 컨센서스 서열과 일치할수록 프로모터가 RNA 중합 효소에 대한 친화도가 더 강할 가능성이 높다.[4]
다른 조절 요소가 없을 때, 세균 전사물의 기본 상태는 "on" 구성으로, 어느 정도의 전사물을 생성하게 된다. 이는 단백질 억제제와 긍정적 조절 요소 형태의 전사 조절이 전사를 증가시키거나 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다. 억제제는 종종 프로모터 위치를 물리적으로 점유하여 RNA 중합 효소가 결합하지 못하게 한다. 또는 억제제와 중합 효소가 동시에 DNA에 결합할 수 있으며, 억제제 간의 물리적 상호 작용은 전사를 위해 마이너스 가닥에 접근하기 위해 DNA가 열리는 것을 방지한다. 이러한 조절 전략은 기저 상태가 꺼져 있고 전사 시작에 필요한 보조 인자가 유전자에 따라 크게 다른 진핵생물 전사와는 구별된다.[8]
2. 2. 활성제와 억제제
전사에 대한 초기 이해는 대부분 세균에서 비롯되었지만,[2] 전사 조절의 범위와 복잡성은 진핵생물에서 더 크다. 세균 전사는 세 가지 주요 서열 요소에 의해 관리된다.- 프로모터는 유전자의 바로 위에 위치하며 RNA 중합 효소 및 기타 단백질이 결합하여 전사를 성공적으로 시작할 수 있는 DNA 요소이다.
- 오퍼레이터는 DNA의 일부에 결합하여 유전자의 전사를 억제하는 억제 단백질을 인식한다.
- DNA에 결합하여 더 높은 수준의 전사를 유도하는 긍정적 조절 요소.[3]
이러한 전사 조절 방식은 진핵생물에서도 존재하지만, 전사 환경은 관여하는 단백질의 수와 인트론의 존재, 그리고 DNA가 히스톤으로 포장되어 있다는 점 때문에 훨씬 더 복잡하다.
기본적인 세균 유전자의 전사는 프로모터의 강도와 활성제 또는 억제제의 존재에 따라 달라진다. 다른 조절 요소가 없을 때, 프로모터의 서열 기반 RNA 중합 효소에 대한 친화성은 다양하며, 이는 다양한 양의 전사물을 생성하게 된다. RNA 중합 효소가 서로 다른 프로모터 서열에 대해 갖는 가변적 친화성은 전사 시작 지점의 상류에 있는 컨센서스 서열의 영역과 관련이 있다. 프로모터의 뉴클레오티드가 컨센서스 서열과 일치할수록 프로모터가 RNA 중합 효소에 대한 친화도가 더 강할 가능성이 높다.[4]
다른 조절 요소가 없을 때, 세균 전사물의 기본 상태는 "on" 구성으로, 어느 정도의 전사물을 생성하게 된다. 이는 단백질 억제제와 긍정적 조절 요소 형태의 전사 조절이 전사를 증가시키거나 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다. 억제제는 종종 프로모터 위치를 물리적으로 점유하여 RNA 중합 효소가 결합하지 못하게 한다. 또는 억제제와 중합 효소가 동시에 DNA에 결합할 수 있으며, 억제제 간의 물리적 상호 작용은 전사를 위해 마이너스 가닥에 접근하기 위해 DNA가 열리는 것을 방지한다. 이러한 조절 전략은 기저 상태가 꺼져 있고 전사 시작에 필요한 보조 인자가 유전자에 따라 크게 다른 진핵생물 전사와는 구별된다.[8]
2. 3. 시그마 인자
시그마 인자는 RNA 중합 효소에 결합하여 전사 시작을 조율하는 특수 세균 단백질이다.[9] 시그마 인자는 서열 특이적 전사의 매개체 역할을 하며, 단일 시그마 인자를 모든 하우스키핑 유전자 또는 세포가 스트레스와 같은 외부 자극에 반응하여 발현하려는 유전자 집합의 전사에 사용할 수 있다.[9]3. 진핵생물에서의 전사 조절
Pol I, Pol II, Pol III는 진핵생물에 존재하는 세 가지 RNA 중합효소이다. 이들은 각기 다른 표적과 활성을 가지며, 서로 다른 메커니즘에 의해 조절된다. 중합효소의 활성은 히스톤 리모델링 효소, 전사 인자, 인핸서 및 억제자와 같은 다양한 요인에 의해 제어될 수 있다.
진핵생물에서 전사 조절은 다음의 세 가지 주요 영역으로 분류할 수 있다.
| 영역 | 설명 |
|---|---|
| 중합효소의 유전자 접근 제어 | 히스톤 리모델링 효소, 전사 인자, 인핸서 및 억제자 등 다양한 복합체의 기능이 포함된다. |
| RNA 전사물의 생산적인 신장 | 중합효소가 프로모터에 결합하면, 프로모터 복합체를 탈출하여 RNA 전사를 성공적으로 시작하기 위해 다른 일련의 인자가 필요하다. |
| 중합효소의 종결 | 종결 시기와 방법을 제어하는 여러 인자가 RNA 전사물의 운명을 결정한다. |
이 세 가지 시스템은 모두 함께 작용하여 세포의 신호를 통합하고 이에 따라 전사 프로그램을 변경한다.
원핵생물과 달리 진핵생물은 RNA 전사물을 생성하기 위해 다른 인자의 모집이 필요한 제한적인 기저 상태를 가진다. 진핵생물 게놈은 DNA가 히스톤 주위에 감겨 더 높은 차수의 구조를 형성하여 압축되기 때문에, 핵 내의 다른 인자의 도움 없이는 유전자 프로모터에 접근하기 어렵다. 따라서 염색질 구조는 일반적인 조절 부위가 된다. 일반 전사 인자(GTF)는 원핵생물의 시그마 인자와 유사하게 모든 전사 이벤트에 필요한 진핵생물의 인자 집합이다. 이들은 결합 상호작용을 안정화하고 RNA 중합효소가 템플릿에 접근할 수 있도록 DNA 이중 나선을 열지만, 일반적으로 서로 다른 프로모터 부위에 대한 특이성이 부족하다.[13] 유전자 조절의 상당 부분은 일반 전사 기계 및/또는 중합효소의 결합을 모집하거나 억제하는 전사 인자를 통해 발생하며, 이는 핵심 프로모터 요소와의 긴밀한 상호작용이나 장거리 인핸서 요소를 통해 수행될 수 있다.
중합효소가 DNA 템플릿에 성공적으로 결합하면, 안정적인 프로모터 복합체를 떠나 새로 생성된 RNA 가닥의 신장을 시작하기 위해 다른 단백질의 도움이 필요할 수 있다. 이 과정을 프로모터 탈출이라고 하며, 조절 요소가 전사 과정을 가속화하거나 늦출 수 있는 또 다른 단계이다.
3. 1. 염색질 상태 수준
진핵 세포는 복잡한 구조를 가지며, 이는 전사 조절의 복잡성 증가로 이어진다. 진핵 생물은 Pol I, Pol II, Pol III의 세 가지 RNA 중합효소를 가진다. 각 중합효소는 특정 표적과 활성을 가지며, 독립적인 메커니즘에 의해 조절된다. 중합효소 활성을 제어하는 추가적인 메커니즘은 크게 세 가지로 분류할 수 있다.
- 중합효소의 유전자 접근 제어: 히스톤 리모델링 효소, 전사 인자, 인핸서 및 억제자 등 다양한 복합체의 기능이 포함된다.
- RNA 전사물의 생산적인 신장: 중합효소가 프로모터에 결합한 후, 프로모터 복합체를 탈출하여 RNA 전사를 성공적으로 시작하기 위해 다른 인자들이 필요하다.
- 중합효소의 종결: 종결 시기와 방법을 제어하는 여러 인자가 RNA 전사물의 운명을 결정한다.
이 세 가지 시스템은 세포의 신호를 통합하고 전사 프로그램을 변경한다.
원핵 생물과 달리 진핵 생물은 RNA 전사물 생성을 위해 다른 인자의 모집이 필요한 제한적인 기저 상태를 가진다. 이는 DNA가 히스톤 주위에 감겨 고차원 구조를 형성하여 진핵 생물 게놈이 압축되기 때문이다. 이러한 압축은 핵 내 다른 인자의 도움 없이는 유전자 프로모터에 접근할 수 없게 만들어 염색질 구조가 일반적인 조절 부위가 된다. 원핵 생물의 시그마 인자와 유사하게, 일반 전사 인자(GTF)는 진핵 생물의 모든 전사 이벤트에 필요한 인자 집합이다. 이들은 결합 상호 작용을 안정화하고 RNA 중합효소가 템플릿에 접근하도록 DNA 이중 나선을 열지만, 일반적으로 서로 다른 프로모터 부위에 대한 특이성이 부족하다.[13] 유전자 조절의 상당 부분은 일반 전사 기계 및/또는 중합효소의 결합을 모집하거나 억제하는 전사 인자를 통해 발생하며, 이는 핵심 프로모터 요소와의 긴밀한 상호 작용이나 장거리 인핸서 요소를 통해 수행될 수 있다.
중합효소가 DNA 템플릿에 성공적으로 결합하면, 안정적인 프로모터 복합체를 떠나 새로 생성된 RNA 가닥의 신장을 시작하기 위해 다른 단백질의 도움이 필요한 경우가 많다. 이 과정을 프로모터 탈출이라고 하며, 조절 요소가 전사 과정을 가속화하거나 늦출 수 있는 또 다른 단계이다. 마찬가지로, 단백질 및 핵산 인자는 신장 복합체와 연관되어 중합효소가 DNA 템플릿을 따라 이동하는 속도를 조절할 수 있다.
3. 1. 1. 히스톤 변형
진핵생물에서 게놈 DNA는 핵 안에 들어갈 수 있도록 고도로 압축되어 있다. 이는 DNA가 히스톤이라고 불리는 단백질 8합체 주위에 감김으로써 이루어지며, 이는 주어진 시간에 게놈의 일부에 대한 물리적 접근성에 영향을 미친다. 상당 부분은 히스톤 변형을 통해 침묵하며, 따라서 중합효소 또는 보조 인자에 접근할 수 없다. 전사 조절의 최고 수준은 유전자를 노출하거나 격리하기 위해 히스톤을 재배열하는 것을 통해 발생하며, 이러한 과정은 임프린팅에서 발생하는 것과 같이 염색체의 전체 영역을 접근 불가능하게 만들 수 있기 때문이다.히스톤 재배열은 코어 히스톤의 꼬리에 대한 번역 후 변형에 의해 촉진된다. 히스톤 아세틸기전이효소(HAT), 히스톤 메틸기전이효소(HMT) 및 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)와 같은 효소에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 효소는 메틸기, 아세틸기, 인산염 및 유비퀴틴과 같은 공유 변형을 추가하거나 제거할 수 있다. 히스톤 변형은 크로마틴의 압축을 증가시키고 프로모터 요소를 격리하거나, 히스톤 사이의 간격을 늘리고 전사 인자 또는 중합 효소가 열린 DNA에 결합하도록 허용하는 다른 단백질을 모집하는 역할을 한다.[14] 예를 들어, 폴리콤 복합체 PRC2에 의한 H3K27 트리메틸화는 염색체 압축 및 유전자 침묵을 유발한다.[15] 이러한 히스톤 변형은 세포에 의해 생성되거나 부모로부터 후성 유전적 방식으로 상속될 수 있다.
3. 1. 2. 시토신 메틸화
전사 조절은 CpG 이중 염기 내 시토신의 메틸화(5’ 시토신이 3’ 구아닌 또는 CpG 부위)에 의해 제어되는 경우가 많은데, 이는 프로모터의 약 60%에서 나타난다. 5-메틸시토신(5-mC)은 메틸화된 형태의 DNA 염기 시토신이다(그림 참조). 5-mC는 주로 CpG 부위 내에서 발견되는 후성 유전 마커이다. 인간 게놈에는 약 2,800만 개의 CpG 이중 염기가 존재하며,[16] 포유류의 대부분 조직에서 평균적으로 CpG 시토신의 70%에서 80%가 메틸화되어 5-메틸CpG (5-mCpG)를 형성한다.[17] 5’시토신-구아닌 3’ 서열 내의 메틸화된 시토신은 종종 CpG 섬이라고 불리는 그룹으로 발생한다. 프로모터 서열의 약 60%가 CpG 섬을 가지고 있는 반면, 인핸서 서열의 약 6%만이 CpG 섬을 가지고 있다.[18] CpG 섬은 조절 서열을 구성하는데, CpG 섬이 유전자의 프로모터에서 메틸화되면 유전자 전사를 감소시키거나 침묵시킬 수 있기 때문이다.[19]
DNA 메틸화는 메틸 결합 도메인(MBD) 단백질 (예: MeCP2, MBD1, MBD2)과의 상호 작용을 통해 유전자 전사를 조절한다. 이러한 MBD 단백질은 고도로 메틸화된 CpG 섬에 가장 강하게 결합하며,[20] 메틸-CpG 결합 도메인과 전사 억제 도메인을 모두 가지고 있다.[20] 이들은 메틸화된 DNA에 결합하여 염색질 리모델링 및/또는 히스톤 변형 활성을 가진 단백질 복합체를 메틸화된 CpG 섬으로 유도하거나 지시한다. MBD 단백질은 일반적으로 억제성 히스톤 마크의 도입을 촉매하거나, 뉴클레오솜 리모델링 및 염색질 재구성을 통해 전반적인 억제성 염색질 환경을 생성하는 등 국소 염색질을 억제한다.[20]
전사 인자는 유전자의 발현을 조절하기 위해 특정 DNA 서열에 결합하는 단백질이다. DNA에서 전사 인자의 결합 서열은 일반적으로 약 10~11개의 뉴클레오티드 길이이다. 2009년 Vaquerizas 등의 연구에 따르면 인간 게놈에는 약 1,400개의 서로 다른 전사 인자가 있으며, 이는 인간 단백질을 암호화하는 유전자의 약 6%를 구성한다.[21] 신호에 반응하는 유전자와 관련된 전사 인자 결합 부위(TFBS)의 약 94%가 인핸서에서 발생하며, 그러한 TFBS의 약 6%만이 프로모터에서 발생한다.[41]
EGR1 단백질은 CpG 섬의 메틸화를 조절하는 데 중요한 특정 전사 인자이다. EGR1 전사 인자 결합 부위는 종종 인핸서 또는 프로모터 서열에 위치한다.[22] 포유류 게놈에는 EGR1에 대한 약 12,000개의 결합 부위가 있으며, EGR1 결합 부위의 약 절반은 프로모터에, 나머지 절반은 인핸서에 위치한다.[22] EGR1이 표적 DNA 결합 부위에 결합하는 것은 DNA 내 시토신 메틸화에 민감하지 않다.[22]
자극받지 않은 세포에서는 EGR1 전사 인자 단백질이 소량만 검출되지만, 자극 후 한 시간 만에 ''EGR1'' 유전자의 단백질로의 번역이 급격히 증가한다.[23] 다양한 유형의 세포에서 EGR1 전사 인자 단백질의 발현은 성장 인자, 신경 전달 물질, 호르몬, 스트레스 및 손상에 의해 자극될 수 있다.[23] 뇌에서 뉴런이 활성화되면 EGR1 단백질이 상향 조절되어 뉴런에서 고도로 발현되는 기존의 TET1 효소를 결합(모집)한다. TET 효소는 5-메틸시토신의 탈메틸화를 촉매할 수 있다. EGR1 전사 인자가 TET1 효소를 프로모터의 EGR1 결합 부위로 가져오면, TET 효소는 해당 프로모터에서 메틸화된 CpG 섬을 DNA 탈메틸화할 수 있다. 탈메틸화 후, 이러한 프로모터는 해당 표적 유전자의 전사를 시작할 수 있다. 뉴런의 활성화 후 수백 개의 유전자가 EGR1이 프로모터의 메틸화된 조절 서열에 TET1을 모집하는 것을 통해 뉴런에서 차등적으로 발현된다.[22]
프로모터의 메틸화는 신호에 반응하여 변경될 수 있다. 세 가지 포유류 DNA 메틸전이효소(DNMT1, DNMT3A, DNMT3B)는 DNA에서 시토신에 메틸기를 첨가하는 것을 촉매한다. DNMT1은 “유지” 메틸전이효소인 반면, DNMT3A와 DNMT3B는 새로운 메틸화를 수행할 수 있다. ''DNMT3A'' 유전자로부터 생성되는 두 개의 스플라이싱 단백질 이소형인 DNA 메틸전이효소 단백질 DNMT3A1과 DNMT3A2가 존재한다.[24]
스플라이싱 이소형 DNMT3A2는 고전적인 초기 반응 유전자의 산물처럼 작용하며, 신경 활성화 후에 강력하고 일시적으로 생성된다.[25] DNA 메틸전이효소 이소형 DNMT3A2가 시토신에 메틸기를 결합하고 첨가하는 위치는 히스톤 번역 후 변형에 의해 결정되는 것으로 보인다.[26][27][28] 반면에 신경 활성화는 DNMT3A1의 분해를 유발하며, 평가된 표적 프로모터 중 최소한 하나는 메틸화 감소를 동반한다.[29]
3. 2. 전사 인자와 인핸서
진핵 세포는 전사 조절의 복잡성이 증가되어 있다. 진핵 생물은 Pol I, Pol II, Pol III로 알려진 세 가지 RNA 중합효소를 가지고 있으며, 각각 특정 표적과 활성을 가지고 독립적인 메커니즘에 의해 조절된다.[13] 중합효소 활성 제어에는 히스톤 리모델링 효소, 전사 인자, 인핸서 및 억제자 등의 기능이 포함된다.원핵 생물 시스템에서 기저 전사 상태는 비제한적인 반면, 진핵 생물은 RNA 전사물을 생성하기 위해 다른 인자의 모집이 필요한 제한적인 기저 상태를 가진다. 진핵 생물 게놈이 히스톤 주위에 DNA를 감아 압축되기 때문에, 핵 내의 다른 인자의 도움 없이는 유전자 프로모터에 접근할 수 없다. 따라서 염색질 구조는 일반적인 조절 부위가 된다. 일반 전사 인자(GTF)는 RNA 중합효소가 템플릿에 접근할 수 있도록 DNA 이중 나선을 여는 역할을 하지만, 서로 다른 프로모터 부위에 대한 특이성이 부족하다.[13] 유전자 조절의 상당 부분은 전사 인자를 통해 발생하며, 핵심 프로모터 요소와의 긴밀한 상호 작용이나 장거리 인핸서 요소를 통해 수행될 수 있다.
전사 개시, 종결 및 조절은 프로모터, 인핸서, 전사 인자 및 RNA 처리 인자를 결합시켜 유전자 발현을 정확하게 조절하는 "DNA 루핑"에 의해 매개된다.[46] 게놈의 구성은 인핸서-프로모터 근접성에 필수적이다. 세포 운명 결정은 짧은 범위에서 장거리 크로마틴 재배열을 통해 전체 유전자 조절 네트워크를 모듈 방식으로 켜거나 끄기 위해 간기에서 고도로 역동적인 게놈 재구성을 통해 매개된다.[48]
3. 2. 1. 전사 인자
전사 인자는 특정 DNA 서열에 결합하여 주어진 유전자의 발현을 조절하는 단백질이다. 인간 게놈에는 약 1,400개의 전사 인자가 있으며, 이는 인간 단백질 코딩 유전자의 약 6%를 차지한다.[21] 전사 인자는 광범위한 하위 표적 유전자를 활성화 또는 억제하는 능력을 가지고 있다. 이러한 전사 인자가 조합 방식으로 작동하기 때문에 유기체 게놈의 작은 부분 집합만이 전사 인자를 암호화한다.전사 인자는 광범위한 메커니즘을 통해 기능한다. 한 메커니즘에서 CpG 메틸화는 대부분의 전사 인자의 DNA 결합에 영향을 미치는데, 어떤 경우에는 부정적으로, 다른 경우에는 긍정적으로 작용한다.[30] 또한 전사 인자는 신호 전달 경로의 끝에 위치하여 인자의 하위 세포 위치나 활성 등을 변경하기도 한다. 세포질에 위치한 전사 인자에 대한 번역 후 변형은 해당 인자가 강화제와 상호 작용할 수 있는 세포 핵으로 이동하게 할 수 있다. 다른 전사 인자는 이미 핵에 있으며, 파트너 전사 인자와의 상호 작용을 가능하게 하도록 수정된다. 전사 인자의 기능적 상태를 조절하는 것으로 알려진 번역 후 변형에는 인산화, 아세틸화, SUMOylation, 유비퀴틴 등이 있다.
전사 인자는 크게 활성자와 억제자의 두 가지 범주로 나눌 수 있다. 활성자는 강화자 결합을 통해 전사의 핵심 기계와 직접 또는 간접적으로 상호 작용할 수 있지만, 억제자는 주로 공동 억제자 복합체를 모집하여 강화자 영역의 염색질 응축을 유도함으로써 전사를 억제한다. 억제자는 유전자 발현을 억제하기 위해 특정 활성자에 대한 알로스테릭 경쟁으로 기능할 수도 있다. 활성자와 억제자 모두에 대한 중첩된 DNA 결합 모티프는 결합 부위를 점유하기 위한 물리적 경쟁을 유도한다. 억제자가 활성자보다 해당 모티프에 대한 친화력이 더 높으면, 억제자가 존재할 때 전사가 효과적으로 차단된다.
전사 인자의 역동적인 특성은 강력한 조절 제어를 가능하게 한다. 전사 인자가 활성화되는지 여부를 제어하기 위해 다양한 메커니즘이 존재하며, 여기에는 단백질 위치 제어 또는 단백질이 DNA에 결합할 수 있는지 여부에 대한 제어가 포함된다.[31] 예를 들어 단백질 HSF1은 Hsp70에 세포질에서 결합된 상태로 유지되며, 열 충격과 같은 세포 스트레스 시에만 핵으로 이동한다. 따라서 이 전사 인자의 제어하에 있는 유전자는 세포가 스트레스를 받지 않는 한 전사되지 않은 상태로 유지된다.[32]
3. 2. 2. 인핸서
인핸서 또는 시스-조절 모듈/요소(CRM/CRE)는 여러 개의 활성제와 억제제 결합 부위를 포함하는 비부호화 DNA 서열이다. 인핸서는 길이가 200bp에서 1kb까지 다양하며, 조절되는 유전자의 프로모터에 5' 상류에 위치하거나 첫 번째 인트론 내에 위치하는 근위 요소이거나, 인접 유전자의 인트론 또는 유전자 간 영역과 같이 유전자 자리에 멀리 떨어진 원위 요소일 수 있다. DNA 루핑을 통해 활성 인핸서는 핵심 DNA 결합 모티프 프로모터 특이성과는 상관없이 프로모터와 접촉한다.[33] 프로모터-인핸서 이분법은 전사 인자와 전사 핵심 기계 간의 기능적 상호 작용의 기반을 제공하여 RNA 폴 II가 프로모터에서 벗어나도록 한다. 인간 게놈 연구에 따르면 활성 프로모터는 4~5개의 인핸서와 상호 작용하며, 인핸서는 연결 제한 없이 여러 유전자를 조절할 수 있고, 더 먼 유전자를 조절하기 위해 인접 유전자를 "건너뛰기도" 한다. 드물지만 전사 조절이 프로모터가 위치한 염색체와 다른 염색체에 위치한 요소와 관련될 수도 있다. 인접 유전자의 근위 인핸서 또는 프로모터는 더 먼 요소를 모집하는 플랫폼 역할을 할 수 있다.[34]
포유류에서 유전자의 상향 조절된 발현은 신호가 유전자와 관련된 프로모터로 전달될 때 시작될 수 있다. 유전자 프로모터로부터 먼 거리에 위치한 시스 조절 DNA 서열은 유전자 발현에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 시스 조절 서열로 인해 일부 유전자는 최대 100배까지 발현이 증가한다.[35] 이러한 시스 조절 서열에는 인핸서, 사일렌서, 인슐레이터 및 테더링 요소가 포함된다.[36] 이 일련의 서열 중에서 인핸서와 관련된 전사 인자 단백질은 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 한다.[37]
인핸서는 주요 유전자 조절 요소인 게놈의 서열이다. 인핸서는 세포 유형 특이적 유전자 발현 프로그램을 제어하며, 대부분 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 가까워지도록 먼 거리를 루핑하여 제어한다.[38] 뇌 피질 뉴런 연구에서 24,937개의 루프가 발견되어 인핸서가 프로모터로 이동했다.[35] 여러 인핸서는 각각 표적 유전자로부터 수만에서 수십만 개의 뉴클레오티드 떨어진 곳에 위치하며, 표적 유전자 프로모터로 루프를 형성하고 서로 협력하여 공통 표적 유전자의 발현을 제어한다.[38]
위의 그림은 인핸서가 루프를 형성하여 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 가깝게 되는 것을 보여준다. 루프는 연결 단백질 이합체(예: CTCF 또는 YY1의 이합체)에 의해 안정화되며, 이합체의 한 구성원은 인핸서의 결합 모티프에 고정되고 다른 구성원은 프로모터의 결합 모티프에 고정된다(그림에서 빨간색 지그재그로 표현됨).[39] 여러 세포 기능 특정 전사 인자 단백질(2018년 Lambert et al.은 인간 세포에 약 1,600개의 전사 인자가 있다고 지적했다[40])은 일반적으로 인핸서의 특정 모티프에 결합하며,[41] 이러한 인핸서 결합 전사 인자의 작은 조합은 DNA 루프에 의해 프로모터에 가까워지면 표적 유전자의 전사 수준을 제어한다. 중재자(코액티베이터) (일반적으로 상호 작용하는 구조로 약 26개의 단백질로 구성된 복합체)는 인핸서 DNA 결합 전사 인자로부터 프로모터에 결합된 RNA 폴리머라아제 II(RNAP II) 효소로 직접 조절 신호를 전달한다.[42]
활성 인핸서는 일반적으로 DNA의 두 가닥에서 RNA 폴리머라아제가 두 방향으로 작용하여 두 개의 eRNA를 생성한다.[43] 비활성 인핸서는 비활성 전사 인자에 의해 결합될 수 있다. 전사 인자의 인산화는 이를 활성화할 수 있으며, 활성화된 전사 인자는 결합된 인핸서를 활성화할 수 있다(그림에서 인핸서에 결합된 전사 인자의 인산화를 나타내는 작은 빨간색 별 참조).[44] 활성화된 인핸서는 표적 유전자로부터 메신저 RNA의 전사를 시작하기 위해 프로모터를 활성화하기 전에 RNA의 전사를 시작한다.[45]
3. 3. 전사 개시 전 복합체 및 프로모터 탈출
진핵생물은 Pol I, Pol II, Pol III로 알려진 세 가지 RNA 중합효소를 가지고 있다. 각 중합효소는 특정 표적과 활성을 가지며, 독립적인 메커니즘에 의해 조절된다. Pol II는 세포 내에서 mRNA를 생성하는 역할을 한다. 특히 Pol II의 경우, 전사 과정의 많은 조절 지점이 전사 전사 개시 복합체의 조립 및 탈출 과정에서 발생한다. 유전자 특이적인 전사 인자 조합은 TFIID 및/또는 TFIIA를 핵심 프로모터로 모집하고, 그 다음 TFIIB의 결합을 통해 나머지 일반 전사 인자 (GTF)가 조립될 수 있는 안정적인 복합체를 생성한다.[53] 이 복합체는 비교적 안정적이며, 여러 번의 전사 개시를 거칠 수 있다.[54]TFIIB와 TFIID가 결합한 후, Pol II는 나머지 GTF를 조립할 수 있다. 이 조립은 여러 키나제를 통해 Pol II의 C-말단 도메인 (CTD)의 번역 후 변형 (일반적으로 인산화)으로 표시된다.[55] CTD는 Pol II의 RbpI 서브유닛에서 뻗어 나온 크고 구조화되지 않은 도메인이며, 헵타드 서열 YSPTSPS의 많은 반복으로 구성된다. 전사 과정 전체에서 Pol II와 관련된 헬리케이즈인 TFIIH는 헵타드 서열의 세린 5를 인산화하는 키나제 활성을 가진 서브유닛을 포함한다. 마찬가지로, CDK8 (거대한 다중 단백질 중재자 복합체의 서브유닛)과 CDK9 (p-TEFb 신장 인자의 서브유닛)는 모두 CTD의 다른 잔기에 대한 키나제 활성을 갖는다.[56] 이러한 인산화 사건은 전사 과정을 촉진하고 mRNA 처리 기계의 모집 위치 역할을 한다. 이 세 가지 키나제는 모두 상류 신호에 반응하며, CTD의 인산화 실패는 프로모터에서 중단된 중합효소를 초래할 수 있다.
일단 중합효소가 DNA 템플릿에 성공적으로 결합되면, 안정적인 프로모터 복합체를 떠나 새로 생성된 RNA 가닥의 신장을 시작하기 위해 다른 단백질의 도움이 필요한 경우가 많다. 이 과정을 프로모터 탈출이라고 하며, 조절 요소가 전사 과정을 가속화하거나 늦추기 위해 작용할 수 있는 또 다른 단계이다.
4. 암에서의 전사 조절
척추동물에서 대부분의 유전자 프로모터는 다수의 CpG 섬을 포함한다.[57] 유전자의 프로모터 CpG 부위 중 다수가 DNA 메틸화되면 해당 유전자는 침묵된다.[58] 대장암은 일반적으로 3~6개의 드라이버 돌연변이와 33~66개의 히치하이커 또는 동반자 돌연변이를 갖는다.[59] 그러나 암으로의 진행을 유발하는 데 있어서는 돌연변이보다 전사 침묵이 더 중요할 수 있다. 예를 들어, 대장암에서는 약 600~800개의 유전자가 CpG 섬 메틸화에 의해 전사적으로 침묵된다. 암에서의 전사 억제는 마이크로 RNA의 변형된 발현과 같은 다른 후성유전적 기전에 의해서도 발생할 수 있다.[60] 유방암의 경우, BRCA1의 전사 억제는 BRCA1 프로모터의 과도한 메틸화보다 과발현된 마이크로 RNA-182에 의해 더 자주 발생할 수 있다.
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