히스톤

1. 개요

히스톤은 진핵생물의 세포 핵에서 발견되는 염기성 단백질로, 1884년 알브레히트 코셀에 의해 처음 발견되었다. 히스톤은 DNA가 감기는 실패와 같은 역할을 하여 유전자가 세포 핵 내에 들어갈 수 있도록 돕고, DNA와 상호작용을 조절하여 유전자 발현을 조절한다. 히스톤에는 다양한 변이체가 존재하며, 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등 다양한 화학적 변형을 겪으며 유전자 조절, DNA 복구, 염색체 응축 등 생물학적 과정에 관여한다. 히스톤은 진핵생물 내에서 가장 잘 보존된 단백질 중 하나이며, 고세균의 히스톤 유사 단백질은 진핵생물과 고세균의 분기 이전부터 존재했을 것으로 여겨진다.

2. 역사

히스톤은 1884년 알브레히트 코셀이 발견했다. '히스톤'이라는 단어는 19세기 후반부터 사용되었으며, 어원은 명확하지 않으나 그리스어 histanai나 histos에서 유래했을 가능성이 있는 독일어 "Histon"에서 파생된 것으로 추정된다.

1960년대 초, 제임스 F. 보너와 그의 연구진은 DNA와 밀접하게 연관된 히스톤 단백질에 대한 연구를 시작했다. 보너와 그의 박사 후 연구원 루 치 치 황은 분리된 크로마틴이 시험관 내에서 RNA 전사를 지원하지 않지만, 히스톤을 추출하면 나머지 DNA로부터 RNA를 전사할 수 있다는 것을 보여주었다. 1964년 폴 T'소와 제임스 보너는 히스톤 화학 및 생물학 세계 회의를 소집했다. 보너와 그의 연구진은 각 히스톤 유형을 분리하고 정제했으며, 에밀 L. 스미스와 협력하여 서로 다른 유기체에서 동일한 히스톤의 아미노산 서열을 비교했다.

1960년대에 빈센트 알프레이와 알프레드 미르스키는 히스톤의 아세틸화와 메틸화가 전사 조절 기전을 제공할 수 있다고 제안했다. 1990년대 초까지 히스톤은 진핵 세포 핵 DNA의 비활성 포장 재료로 여겨졌으나, 1980년대 야리 로르치와 로저 D. 콘버그, 마이클 그린슈타인 등의 연구를 통해 히스톤이 전사를 억제하고 뉴클레오솜을 일반적인 유전자 억제제로 간주하게 되었다. 이후, 마이클 그린슈타인과 데이비드 앨리스는 효모에서 전사에 대한 히스톤 아세틸화의 중요성을 밝혀냈다.

H5 히스톤은 1970년대에 발견되었으며, 현재 히스톤 H1의 아이소폼으로 간주된다.

3. 분류

히스톤은 진핵생물의 세포와 진핵고균(Euryarchaea)이라 불리는 고균의 핵에서 발견되는 단백질이다. DNA와 결합하여 염색질을 형성하며, 크게 5가지 주요 클래스로 분류된다.

* H1/H5: 링커 히스톤이라고도 불리며, 뉴클레오솜 간의 DNA에 결합하여 염색질 응축을 돕는다.
* H2A
* H2B
* H3
* H4

H2A, H2B, H3, H4는 코어 히스톤으로, 각각 2개씩 모여 8량체(핵심 히스톤)를 이룬다. 이들은 뉴클레오솜의 핵심 구조를 형성하며, 146 염기쌍의 DNA를 감는다. 연결 히스톤 H1은 뉴클레오솜 DNA의 감기지 않은 부분에 결합하여 DNA를 고정하고 더 높은 차원의 구조 형성을 돕는다.

중심 히스톤(core histone)은 종 간에 아미노산 서열 변화가 적어 매우 잘 보존된 단백질이다. 반면 연결 히스톤은 종종 한 종에서 하나 이상의 형태를 가지며, 이는 중심 히스톤보다 덜 보존됨을 의미한다.

각 히스톤의 특징은 다음과 같다.

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히스톤은 진핵생물의 세포와 진핵고균(Euryarchaea)이라 불리는 고균의 핵에서 발견되는 단백질이다. DNA와 결합하여 염색질을 형성하며, 크게 5가지 주요 클래스로 분류된다.

* H1/H5: 링커 히스톤이라고도 불리며, 뉴클레오솜 간의 DNA에 결합하여 염색질 응축을 돕는다.
* H2A
* H2B
* H3
* H4

H2A, H2B, H3, H4는 코어 히스톤으로, 각각 2개씩 모여 8량체(핵심 히스톤)를 이룬다. 이들은 뉴클레오솜의 핵심 구조를 형성하며, 146 염기쌍의 DNA를 감는다. 연결 히스톤 H1은 뉴클레오솜 DNA의 감기지 않은 부분에 결합하여 DNA를 고정하고 더 높은 차원의 구조 형성을 돕는다.

중심 히스톤(core histone)은 종 간에 아미노산 서열 변화가 적어 매우 잘 보존된 단백질이다. 반면 연결 히스톤은 종종 한 종에서 하나 이상의 형태를 가지며, 이는 중심 히스톤보다 덜 보존됨을 의미한다.

각 히스톤의 특징은 다음과 같다.

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📌 열 고정 해제

각 히스톤의 특징

히스톤의 종류		분자량 (Mr)	리신과 아르기닌의 비율
코어 히스톤	H2A	14,000	20%
	H2B	13,900	22%
	H3	15,400	23%
	H4	11,400	24%
링커 히스톤	H1	20,800	32%

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3.1. 히스톤 변이체

히스톤에는 히스톤 변이체(histone variants)라고 불리는 하위 유형이 존재한다. 예를 들어, 사람에서는 H2A와 H3에서 다수의 변이체가 존재하며, H4의 변이체는 지금까지 보고되지 않았다. 변이체 중에는 전사나 DNA 복구에 특이적인 기능을 가진 것(H2A.Z나 H2A.X 등), 조직 특이적으로 발현되는 것, 그리고 기능적으로 독특한 존재로서 동원체 형성에 관여하는 것(CENP-A)이 있다.

히스톤 변이체는 특정 기능을 수행하거나 특정 조직 또는 세포 유형에서 발현된다. 주요 변이체는 다음과 같다:

* H2A.Z: 활발하게 전사되는 유전자의 촉진부위(promoter)에 결합하며, 이형염색질 형성에도 관여한다.
* H2A.X: DNA 이중 가닥이 손상된 부위에 결합하여 DNA 수리가 진행 중임을 표시한다.
* [[CENP-A]]: 염색체의 동원체 부위에만 결합하는 히스톤으로, 동원체 형성에 관여한다.

다음은 사람과 출아 효모의 히스톤 변이체를 비교한 표이다.

4. 구조

H2A, H2B, H3, H4는 각각 2개씩 모여 8량체인 핵심 히스톤을 구성한다. 이들은 뉴클레오솜 핵 부분에 존재하며 146 염기쌍의 DNA를 감는다. DNA는 하나의 히스톤을 왼손 방향으로 1.65회 정도 감는다. 연결 히스톤 H1은 뉴클레오솜 DNA의 감기지 않은 부분에 결합하여 DNA를 고정하고 더 높은 차원의 구조를 형성한다.

뉴클레오솜 핵은 H2A-H2B 단백질 이합체와 H3-H4 사합체가 모여 형성된 8량체의 4차 구조를 가지며, 그 대칭성은 대칭면을 1개 갖는 C2 점군 대칭성을 갖는다. H2A-H2B 이합체와 H3-H4 사합체는 슈도다이아드 대칭성을 갖는다. 4종류의 중심 히스톤들(H2A, H2B, H3, H4)은 구조적으로 유사하며, 진화 과정에서 잘 보존된다. 이들은 긴 꼬리 말단에 같은 아미노산 서열을 가지며, 이는 전사 후 변이에 중요한 역할을 한다.

히스톤은 DNA와 다음과 같은 5가지 상호작용을 통해 결합한다.

* DNA 인산 골격(전체적으로 음전하)과 중심 히스톤(전체적으로 양전하) 사이에서 H2B, H3, H4의 알파 나선에 의한 나선 쌍극자
* DNA 골격과 히스톤 중심 사슬의 아민 그룹 사이의 수소 결합
* 히스톤과 DNA의 디옥시리보스 사이의 비극성 상호작용
* 염기성 아미노산(특히 라이신과 아르기닌)의 측쇄와 DNA 인산기의 산소 사이의 염 연결과 수소 결합
* H3와 H2B의 N-말단 꼬리가 DNA 분자의 작은 홈으로 파고들면서 생기는 비특이성 삽입

히스톤의 높은 염기성은 DNA와의 반응을 돕고, 히스톤의 수용성에도 기여한다.

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뉴클레오솜 코어는 두 개의 H2A-H2B 단백질 이합체와 H3-H4 사합체로 형성되며, 3차 구조에 의해 두 개의 거의 대칭적인 반쪽(C2 대칭)을 형성한다.

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각 히스톤의 특징

히스톤의 종류		분자량 (Mr)	리신과 아르기닌의 비율
코어 히스톤	H2A	14,000	20%
	H2B	13,900	22%
	H3	15,400	23%
	H4	11,400	24%
링커 히스톤	H1	20,800	32%

5. 기능

히스톤은 긴 DNA 분자를 접어 핵 내에 수납하고, DNA 복제, 전사, 수선 등 다양한 생물학적 과정에 관여하는 단백질이다. 히스톤과 DNA의 무게비는 거의 1:1이다.

히스톤은 크게 6종류로 나뉜다.
* H1 (연결 히스톤, H5와도 관련 있음.)
* H2
: H2A
: H2B
* H3
* H4
* 고균 히스톤

H2A, H2B, H3, H4는 각각 2개씩 모여 8합체인 핵심 히스톤(core histone)을 구성한다. 핵심 히스톤은 뉴클레오솜 핵 부분에 존재하며 146 염기쌍의 DNA를 감는다. DNA는 하나의 히스톤을 왼손 방향으로 1.65회 정도 감는다. H1은 뉴클레오솜 DNA의 감기지 않은 부분에 붙어 DNA를 고정하고, 더 높은 차원의 구조를 형성하도록 돕는다. 이렇게 만들어진 히스톤과 DNA의 결합체를 염색질이라고 한다.

히스톤에는 변이체(histone variants)라고 불리는 하위 유형이 존재한다. 인간의 경우 H2A와 H3에서 다양한 변이체가 발견된다. 이 변이체들은 전사나 DNA 복구에 특화된 기능을 갖거나(H2A.Z, H2A.X 등), 조직 특이적으로 발현되거나, 동원체 형성에 관여하는(CENP-A) 등 독특한 기능을 수행한다.

5.1. DNA 응축

히스톤은 DNA 가닥이 감기는 실패와 같은 역할을 한다. 이는 진핵생물의 거대한 유전자가 세포 핵으로 들어가기 위해 필수적인 응축을 할 수 있도록 한다. 응축된 분자는 압축되지 않은 분자보다 4만 배 짧다.

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코어 히스톤은 H2A, H2B, H3, H4의 4가지 종류로 분류된다. 각각 2분자씩 모여 히스톤 8량체(히스톤 옥타머)를 형성한다. 하나의 히스톤 8량체는 약 146 bp의 DNA를 왼쪽 감기로 약 1.65회 감아 뉴클레오솜을 구축한다. 뉴클레오솜은 크로마틴 구조의 최소 단위이다. 한편, 뉴클레오솜 간의 DNA (링커 DNA)에 결합하는 히스톤은 링커 히스톤으로 통칭되며, 그 대표적인 것은 히스톤 H1이다.

5.2. 염색질 조절

히스톤은 DNA와의 상호작용을 조절하여 유전자 발현에 영향을 미치는 번역 후 변형을 겪는다. 히스톤의 주요 변형에는 메틸화, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등이 있다. 이러한 변형은 'writer'라고 불리는 특정 효소에 의해 추가되고, 'eraser'라고 불리는 효소에 의해 제거된다. 또한, 'reader'라고 불리는 특정 변형을 인식하는 단백질이 존재한다.

히스톤은 N-말단 꼬리뿐만 아니라 구형 영역에서도 효소에 의한 번역 후 변형의 대상이 된다. 이러한 변형에는 메틸화, 시트룰린화, 인산화, SUMO화, 유비퀴틴화, ADP-리보실화가 포함되며, 이들은 유전자 발현을 조절한다.

간기 동안, 비활성 유전자는 히스톤과 강하게 결합하는 반면, 활동적인 유전자는 주변에 히스톤이 적다. 이는 히스톤이 유전자 조절에 매우 중요하며, 위험한 돌연변이는 쉽게 도태되므로 히스톤의 구조가 진화적으로 잘 보존됨을 나타낸다.

다양한 히스톤 변형의 조합은 히스톤 코드를 형성하여 유전자 발현을 정교하게 조절한다.

5.2.1. 히스톤 변형의 종류

히스톤은 번역 후 변형을 거치며, 이는 DNA 및 핵 단백질과의 상호작용을 변화시킨다. H3 및 H4 히스톤은 뉴클레오솜에서 돌출된 긴 꼬리를 가지고 있으며, 이 꼬리는 여러 위치에서 공유 결합으로 변형될 수 있다. 꼬리의 변형에는 메틸화, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화, SUMOylation, 시트룰린화 및 ADP-리보실화가 포함된다. 히스톤 H2A 및 H2B의 코어 또한 변형될 수 있다. "히스톤 마크"라고 알려진 변형의 조합은 소위 "히스톤 코드"를 구성하는 것으로 생각된다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 복구, 염색체 응축 (세포 분열) 및 정자 형성 (감수 분열)과 같은 다양한 생물학적 과정에서 작용한다.

히스톤 변형의 일반적인 명명법은 다음과 같다.

* 히스톤의 이름 (예: H3)
* 단일 문자 아미노산 약어 (예: 라이신의 K)와 단백질 내 아미노산 위치
* 변형의 유형 (Me: 메틸, P: 인산, Ac: 아세틸, Ub: 유비퀴틴)
* 변형의 수 (메틸화의 경우에만 잔기당 2개 이상 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 1, 2 또는 3은 모노-, 디-, 또는 트리메틸화이다)

따라서 H3K4me1은 H3 단백질의 시작(즉, N-말단)으로부터 4번째 잔기(라이신)의 모노메틸화를 나타낸다.

수많은 히스톤 변형이 보고되었지만, 대부분의 기능적 이해는 여전히 부족하다. 종합적으로 볼 때, 히스톤 변형의 조합이 특정한 의미를 갖는다는 히스톤 코드가 히스톤 변형의 기초가 될 수 있다고 생각된다. 그러나 대부분의 기능적 데이터는 상세한 연구가 생화학적으로 가능한 개별적인 두드러진 히스톤 변형에 관한 것이다.

5.2.2. 히스톤 코드 가설

히스톤은 DNA 및 핵 단백질과의 상호작용을 변화시키는 번역 후 변형을 거친다. H3 및 H4 히스톤은 뉴클레오솜에서 돌출된 긴 꼬리를 가지고 있으며, 이 꼬리는 여러 위치에서 공유 결합으로 변형될 수 있다. 꼬리의 변형에는 메틸화, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화, SUMOylation, 시트룰린화 및 ADP-리보실화가 포함된다. 히스톤 H2A 및 H2B의 코어 또한 변형될 수 있다. "히스톤 마크"라고 알려진 변형의 조합은 소위 "히스톤 코드"를 구성하는 것으로 생각된다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 복구, 염색체 응축 (세포 분열) 및 정자 형성 (감수 분열)과 같은 다양한 생물학적 과정에서 작용한다.

히스톤은 아세틸화(acetylation [ac]), 인산화(phosphorylation [ph]), 메틸화(methylation [me]), 유비퀴틴화(ubiquitination [ub])와 같은 화학적 변형을 겪는다. 아세틸화와 유비퀴틴화는 리신(lysine [K]) 잔기, 메틸화는 리신과 아르기닌(Arginine [R]) 잔기, 인산화는 세린(serine [S])과 트레오닌(threonine [T]) 잔기를 대상으로 한다. 이러한 화학적 변형은 유전자 발현 등 수많은 크로마틴 기능 조절에 관여한다. 여러 변형의 조합이 각각 특이적인 기능을 이끌어낸다는 가설은 히스톤 코드 가설이라고 불린다.

대표적인 화학적 변형은 다음과 같다. 예시로 H2A의 5번째 리신 잔기에 일어나는 아세틸화는 H2AK5ac로 표기된다. 메틸화는 도입되는 메틸기의 수에 따라 모노메틸화(monomethylation [me1]), 디메틸화(dimethylation [me2]), 트리메틸화(trimethylation [me3])로 분류된다. H3의 9번째 리신 잔기에 일어나는 트리메틸화는 H3K9me3로 표기된다.

5.3. 히스톤 샤페론

히스톤 샤페론은 뉴클레오솜 형성을 돕는 샤페론 단백질이다. 산성 아미노산이 풍부하여 염기성 히스톤과 결합해 응집을 막는다. 특정 히스톤 또는 변이체에 특이적으로 작용하는 샤페론들이 있다.

이 외에도 아프리카발톱개구리의 난모세포에서 발견된 뉴클레오플라스민(nucleoplasmin)이 있다. 1977년 뉴클레오플라스민의 발견으로 히스톤 샤페론 개념이 처음 제안되었다.

6. 진화

히스톤은 진핵생물과 고세균의 핵에서 발견되지만, 세균에서는 발견되지 않는다. 와편모조류라는 단세포 조류는 한때 히스톤이 없는 유일한 진핵생물로 여겨졌으나, 이후 연구에서 DNA에 히스톤 유전자가 있다는 것이 밝혀졌다. 고세균의 히스톤은 진핵생물 히스톤의 진화적 전구체와 매우 유사할 수 있다.

히스톤 단백질은 진핵생물에서 매우 잘 보존되어 있는데, 이는 핵의 생물학에서 히스톤의 중요한 역할을 보여준다. 중심 히스톤은 다양한 종 사이에서 아미노산 서열 변화가 매우 적다. 연결 히스톤은 종종 한 종에서 하나 이상의 형태를 가지며, 중심 히스톤보다 덜 보존되어 있다.

주요 히스톤에는 몇 가지 변이체 형태가 존재한다. 이들은 아미노산 서열과 핵심 구조는 유사하지만, 고유한 특징을 가진 "소량 히스톤"이다. 소량 히스톤은 염색질 대사에서 특정 기능을 수행한다. 예를 들어, 히스톤 H3과 유사한 CENPA는 염색체의 동원체에만 결합한다. H2A 변이체인 H2A.Z는 활발하게 전사되는 유전자의 프로모터와 관련이 있으며, 이질염색질의 확산을 막는 데 관여한다. H2A.Z는 게놈 안정성에도 역할을 한다. 또 다른 H2A 변이체인 H2A.X는 DNA 이중 가닥 절단 부위에 결합하여 DNA 복구가 진행 중임을 표시한다. 히스톤 H3.3은 활발하게 전사되는 유전자의 몸체와 관련이 있다.

고세균이 히스톤과 유사한 단백질을 가지고 있다는 사실로부터, 히스톤 유사 단백질은 진핵생물과 고세균이 분리되기 전부터 존재했을 것으로 추정된다.