고리형 구아노신 일인산

3. 합성

구아닐산 시클라제(GC)는 cGMP 합성을 촉매한다. 이 효소는 GTP를 cGMP로 전환한다. 심방 나트륨 이뇨 펩타이드와 같은 펩타이드 호르몬은 막 결합형 GC를 활성화하고, 가용성 GC(sGC)는 일반적으로 일산화 질소에 의해 활성화되어 cGMP 합성을 자극한다. sGC는 ODQ(1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온)에 의해 억제될 수 있다.^[6]

4. 기능

cGMP는 이온 채널 전도, 글리코젠 분해, 세포 아폽토시스 및 혈소판 억제를 조절한다.^[7] cGMP는 혈관 확장을 유도하여 혈류를 증가시키는 평활근 조직을 이완시킨다. cGMP는 신경 발생 및 신경 가소성과 관련되어 있으며, 선조체의 시냅스 전 종말에서 신경 전달 물질 방출의 효능을 제어한다.^[7]

cGMP는 눈에서의 광전환 과정에서 이차 전달자로 작용한다. 포유류 눈의 광수용체에서 빛이 존재하면 포스포디에스터레이스가 활성화되어 cGMP를 분해한다. 광수용체의 나트륨 이온 채널은 cGMP에 의해 제어되므로 cGMP의 분해는 나트륨 채널이 닫히게 하여 광수용체의 세포막을 과분극시키고 궁극적으로 시각 정보가 뇌로 전달되게 한다.^[8]

cGMP는 대뇌 피질 V층의 피라미드 세포 첨단 수상돌기가 세마포린-3A (Sema3a)로의 끌림을 매개한다.^[9] 피라미드 세포의 축삭은 Sema3a에 의해 반발하지만, 첨단 수상돌기는 그것에 끌린다. 이러한 끌림은 첨단 수상돌기에 존재하는 가용성 구아닐산 시클라제 (sGC)의 증가된 수준에 의해 매개된다. sGC는 cGMP를 생성하여 Sema3a로의 끌림을 유발하는 일련의 화학적 활성화를 초래한다. 축삭에 sGC가 없으면 Sema3a로부터 반발하게 된다.

cGMP는 장기 기억 강화와 같은 냄새 자극에 대한 장기적인 세포 반응에 관여한다. 후각에서 cGMP는 막 구아닐릴 시클라제(mGC)와 가용성 구아닐릴 시클라제(sGC)에 의해 합성된다. 연구에 따르면 후각에서의 cGMP 합성은 신경 전달 물질인 일산화 질소에 의한 sGC 활성화 때문이다. cGMP는 또한 cAMP의 세포 내 수준 증가를 필요로 하며, 두 이차 전달자 사이의 연관성은 세포 내 칼슘 수준 상승 때문인 것으로 보인다.^[10]

5. 병리학적 의의

일산화 질소(NO)-고리형 구아노신 일인산(cGMP)-포스포다이에스터레이스(PDE) 경로는 심부전 치료법 개발의 표적이 되고 있다. cGMP 수치의 부족은 심근 섬유증, 혈관 수축, 염증과 같은 요인을 촉진하여 심혈관 질환을 악화시킨다.^[11] 일부 가용성 구아닐산 사이클레이스(sGC) 자극제는 심혈관 질환 감소에 긍정적인 결과를 보였다.^[11]

cGMP 신호 전달 경로는 신경 가소성 조절에 중요한 역할을 하며, 이는 주요 우울 장애의 병태생리를 이해하는 데 있어 중요한 연구 분야이다.^[13]

장독성 대장균(ETEC)과 같은 특정 병원체는 숙주 면역 방어를 회피하고 감염을 일으키기 위해 고리형 구아노신 일인산(cGMP)을 증가시킨다.^[14]

5. 1. 심혈관 질환

5. 2. 주요 우울 장애

5. 3. 감염성 질환

6. 분해

다수의 고리형 뉴클레오티드 포스포다이에스터레이스(PDE)는 cGMP를 가수분해하여 5'-GMP로 만든다. PDE 5, -6 및 -9는 cGMP 특이적이며, PDE1, -2, -3, -10 및 -11은 cAMP와 cGMP를 모두 가수분해할 수 있다. 포스포다이에스터레이스 억제제는 cGMP의 분해를 막아 그 효과를 향상시키거나 연장시킨다. 예를 들어, 실데나필(비아그라) 및 유사 약물은 PDE 5를 억제하여 음경 해면체 내에서 cGMP의 혈관 확장 효과를 향상시킨다.^[16] 이는 발기 부전 치료에 사용된다. 그러나 이 약물은 망막에서 PDE6을 억제할 수 있다(PDE5보다 친화성이 낮지만). 이는 시각적 민감도의 손실을 초래하는 것으로 나타났지만, 물체가 이미 시각적 역치에 가까운 상태에서 가시성이 감소하는 경우를 제외하고는 일반적인 시각적 작업에 지장을 줄 가능성은 낮다.^[16] 이러한 효과는 타다라필과 같은 다른 PDE5 억제제에 의해 대부분 회피된다.^[17]

7. 단백질 키나아제 활성화

구아닐산 고리화 효소에 의해 고리형 구아노신 일인산(cGMP)이 생성되면서 cGMP 의존성 단백질 키나아제(PKG) 활성화 경로가 시작되며, 이는 산화 질소(NO) 또는 나트륨 이뇨 펩타이드와 같은 신호 분자에 의해 활성화될 수 있다. 증가된 cGMP 수치는 PKG(단백질 키나아제 G)와 같은 일부 단백질 의존성 키나아제의 활성화를 유도한다.^[5] PKG는 하나의 촉매와 하나의 조절 단위로 구성된 단백질 이합체이며, 조절 단위는 촉매 단위의 활성 부위를 차단한다.

cGMP는 PKG의 조절 단위에 결합하여 촉매 단위를 활성화하여 기질을 인산화할 수 있게 한다. PKA를 포함한 다른 단백질 키나아제의 활성화와 달리, PKG는 활성화되어도 촉매 단위와 조절 단위는 분리되지 않는다.

PKG가 활성화되면 다양한 표적 단백질을 인산화하여 기능을 변경하고, 평활근 이완, 이온 채널 조절 및 혈소판 응집 억제와 같은 세포 과정에 기여한다. 이 경로는 또한 혈관 톤 및 혈압을 유지하는 데 도움이 되는 심혈관 생리학에서도 중요하다.^[11]

참조

_[1] 논문 Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: intracellular receptors for cAMP and cGMP action 1999-08
_[2] 논문 Molecular mechanism of cGMP-mediated smooth muscle relaxation 2000-09
_[3] 논문 Urinary cGMP predicts major adverse renal events in patients with mild renal impairment and/or diabetes mellitus before exposure to contrast medium 2018-04-12
_[4] 서적 A Short History of cGMP, Guanylyl Cyclases, and cGMP-Dependent Protein Kinases http://link.springer[...] Springer Berlin Heidelberg 2024-11-27
_[5] 논문 cGMP signalling: from bench to bedside: Conference on cGMP Generators, Effectors and Therapeutic Implications 2006-02
_[6] 논문 Potent and selective inhibition of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase by 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one https://molpharm.asp[...] 1995-08
_[7] 논문 Presynaptic cGMP sets synaptic strength in the striatum and is important for motor learning 2022-08
_[8] 논문 The pharmacology of cyclic nucleotide-gated channels: emerging from the darkness
_[9] 논문 Semaphorin 3A is a chemoattractant for cortical apical dendrites 2000-04
_[10] 논문 Interplay among cGMP, cAMP, and Ca2+ in living olfactory sensory neurons in vitro and in vivo 2011-06
_[11] 논문 Targeting Cyclic Guanosine Monophosphate to Treat Heart Failure: JACC Review Topic of the Week https://linkinghub.e[...] 2020-10-13
_[12] 논문 Cyclic Guanosine Monophosphate and Risk of Incident Heart Failure and Other Cardiovascular Events: the ARIC Study 2020-01-21
_[13] 논문 cGMP Signaling, Phosphodiesterases and Major Depressive Disorder http://www.eurekasel[...] 2011-12-01
_[14] 논문 Elevated Extracellular cGMP Produced after Exposure to Enterotoxigenic Escherichia coli Heat-Stable Toxin Induces Epithelial IL-33 Release and Alters Intestinal Immunity https://journals.asm[...] 2021-03-17
_[15] 논문 Heat-Stable Enterotoxins of Enterotoxigenic Escherichia coli and Their Impact on Host Immunity 2019-01-08
_[16] 논문 The effect of sildenafil citrate (Viagra) on visual sensitivity 2007-06
_[17] 논문 The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues 2003-10