고리형 아데노신 일인산
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1. 개요
고리형 아데노신 일인산(cAMP)은 2차 신호전달자 역할을 하는 물질로, 세포 외부 신호를 세포 내부로 전달하는 데 관여한다. 에피네프린이 글리코젠 분해를 촉진하는 과정에서 발견되었으며, 아데닐산 고리화효소에 의해 ATP로부터 합성되고 포스포다이에스터레이스에 의해 AMP로 분해된다. cAMP는 단백질 인산화 효소 A(PKA)를 활성화하여 다양한 생화학적 과정, 특히 글리코겐, 당, 지질 대사를 조절하며, 세균과 세포성 점균에서도 중요한 역할을 한다. cAMP 신호 전달 경로의 이상은 암, 뇌 질환, 감염병 등 다양한 질병과 관련이 있으며, 세포 생리학 연구 및 치료제 개발에 활용된다.
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고리형 아데노신 일인산 - [화학 물질]에 관한 문서 |
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2. 역사
2차 신호전달자 개념을 포함한 세포 신호전달과정의 초기 연구는 얼 윌버 서덜랜드에 의해 진행되었다.[1] 그는 에피네프린이 세포를 직접 통과하지 않고 간세포에 있는 글리코젠 가인산분해효소를 활성화하여 글리코젠의 분해를 촉진한다는 사실을 발견하였다.[1] 이 과정에서 2차 신호전달자인 고리형 아데노신 일인산(cAMP)이 관여한다는 것을 알았는데, 간세포의 세포막 수용체에 에피네프린이 결합하면 세포 내의 cAMP 농도가 증가하였기 때문이다.[1] 밴더빌트 대학교의 얼 서덜랜드는 "호르몬 작용의 메커니즘, 특히 2차 신호전달자 (고리형 아데노신 일인산, 즉 cAMP)를 통한 에피네프린에 대한 발견"으로 1971년 노벨 생리학·의학상을 수상했다.[3] 그의 발견은 마틴 로드벨과 알프레드 G. 길먼의 후속 연구를 통해, 세포 신호전달 과정에서 2차 신호전달자와 다른 단백질들의 작용 메커니즘을 밝히며 더욱 구체화되었고 그 연구는 1994년 그들에게 노벨상을 안겨주었다.[1]
고리형 아데노신 일인산(cAMP)는 세포막 안쪽에 위치한 아데닐산 고리화효소에 의해 아데노신 삼인산(ATP)로부터 합성된다.[2] 아데닐산 고리화효소는 다양한 신호 분자에 의해 활성화되는데, 아데닐산 고리화효소 자극성 G (Gs) 단백질 결합 수용체의 활성화를 통하거나, 아데닐산 고리화효소 억제성 G (Gi) 단백질 결합 수용체의 작용을 통해 억제되기도 한다. 간 아데닐산 고리화효소는 글루카곤에 더 강하게 반응하고, 근육 아데닐산 고리화효소는 아드레날린에 더 강하게 반응한다.
cAMP는 2차 신호전달자로서 세포막을 통과 할 수 없는 에피네프린이나 글루카곤 등의 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 세포질 내에서 합성된 cAMP는 단백질 인산화효소 A(PKA)를 활성화하여 신호 전달 경로를 따르는 다른 단백질들의 연쇄적인 반응을 통해 신호를 증폭시킨다. cAMP는 HCN 채널과 같은 특정 이온 채널의 기능에도 관여한다.[3]
3. cAMP의 합성과 분해
cAMP가 아데노신 일인산(AMP)로 분해되는 반응은 포스포다이에스터레이스라는 효소에 의해 촉매된다. 이 효소는 카페인에 의해 억제되며, 카페인 유사 약물에 의한 자극 작용은 세포 내 cAMP 농도를 상승시킨다.
4. cAMP의 기능
cAMP는 글리코겐, 당, 지질 대사 조절을 포함한 여러 생화학적 과정에서 키나아제의 기능과 관련이 있다.[3]
진핵생물에서 cAMP는 단백질 인산화효소 A(PKA 또는 cAMP 의존성 단백질 키나아제)를 활성화하여 작용한다. PKA는 일반적으로 두 개의 촉매 단위와 두 개의 조절 단위(C2R2)로 구성된 사합체 홀로효소로 비활성화된 상태이며, 조절 단위는 촉매 단위의 촉매 중심을 차단한다. cAMP는 PKA의 조절 단위의 특정 위치에 결합하여 조절 및 촉매 서브유닛 사이의 해리를 유발하고, 해당 촉매 단위가 기질 단백질을 인산화할 수 있도록 한다.
활성 서브유닛은 ATP로부터 단백질 기질의 특정 세린 또는 트레오닌 잔기로 인산을 전달하는 것을 촉매한다. 인산화된 단백질은 세포의 이온 채널에 직접 작용하거나, 활성화되거나 억제된 효소가 될 수 있다. PKA는 DNA의 프로모터 영역에 결합하는 특정 단백질을 인산화하여 전사를 증가시킬 수도 있다. 모든 단백질 키나아제가 cAMP에 반응하는 것은 아니며, 단백질 인산화효소 C를 포함한 여러 종류의 단백질 키나아제는 cAMP에 의존하지 않는다.
cAMP의 추가적인 효과는 주로 cAMP 의존성 단백질 키나아제의 기능에 따라 달라지며, 이는 세포 유형에 따라 다르다.
cAMP의 PKA 독립적인 기능도 몇 가지 존재한다. 예를 들어, 칼슘 채널의 활성화는 성장 호르몬 방출 호르몬이 성장 호르몬을 방출하게 하는 작은 경로를 제공한다.
1998년에 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF) 활성을 가진 cAMP 감수성 단백질군이 발견되었다. 이는 cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질(Epac)이라고 하며, 이 군은 Epac1과 Epac2로 구성된다.[4] 활성화 메커니즘은 PKA와 유사하다. GEF 도메인은 일반적으로 cAMP 결합 도메인을 포함하는 N-말단 영역에 의해 가려진다. cAMP가 결합하면 도메인이 해리되고 활성 GEF 도메인이 노출되어 Epac이 Rap1과 같은 작은 Ras 유사 GTPase 단백질을 활성화할 수 있다.
세포성 점균 ''디ക്티오스텔리움 디스코이데움''에서 cAMP는 세포 밖에서 분비 신호로 작용한다. 세포의 주화적 응집은 세포 간에 몇 센티미터나 되는 거리에 걸쳐 전파되는 주기적인 cAMP 파동에 의해 조직된다. 이러한 파동은 세포외 cAMP의 조절된 생성 및 분비와 영토의 중심에서 파동을 시작하는 자발적인 생물학적 진동기의 결과이다.[5]
4. 1. 세균에서의 cAMP 역할
세균에서 cAMP의 수준은 배양에 사용되는 배지에 따라 달라진다. 특히, cAMP는 포도당이 탄소 공급원일 때 낮다. 이는 세포 내로의 포도당 수송의 부작용으로 아데닐산 시클라제라는 cAMP 생성 효소가 억제되기 때문에 발생한다.[1] cAMP 수용체 단백질(CRP)은 CAP (카타볼라이트 유전자 활성 단백질)이라고도 불리며, cAMP와 복합체를 형성하여 DNA에 결합하도록 활성화된다.[1] CRP-cAMP는 포도당과 무관하게 에너지를 공급할 수 있는 일부 효소를 포함하여 다수의 유전자 발현을 증가시킨다.[1]
예를 들어, cAMP는 lac 오페론의 양성 조절에 관여한다. 포도당 농도가 낮은 환경에서 cAMP가 축적되어 전사 활성 단백질인 CRP (cAMP 수용체 단백질)의 알로스테릭 부위에 결합한다. 단백질은 활성 형태를 취하고 lac 프로모터의 상류 특정 부위에 결합하여 RNA 중합효소가 인접한 프로모터에 결합하여 lac 오페론의 전사를 시작하는 것을 용이하게 하여 lac 오페론 전사 속도를 증가시킨다. 포도당 농도가 높으면 cAMP 농도가 감소하고, CRP는 lac 오페론에서 해리된다.[1]
미생물에서 cAMP는 포도당의 세포 내 농도가 낮을 때 생성된다. 이것은 포도당을 공급하는 효소나 포도당 이외의 당을 분해하는 효소의 생성을 활성화한다.[1]
락토스 오페론의 이화 작용 억제 시에도 중요한 역할을 한다.[1]
5. cAMP 관련 병리
고리형 AMP(cAMP)는 2차 전달자로서 세포 신호 전달에서 중요한 역할을 수행하며, 다양한 질병과 관련이 있다.
- 암: 일부 연구에서 cAMP 경로의 조절 이상과 cAMP에 의해 조절되는 유전자의 비정상적인 활성화가 일부 암의 발생 및 성장에 관여한다고 보고되었다.[6][7][8]
- 뇌 질환: cAMP는 극초미세전압 활성 사이클릭 뉴클레오티드-게이트 채널(HCN)의 조절을 통해 전전두피질에서 고차 사고 기능에 영향을 미친다. 이는 노화 관련 질병 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 인지적 결함 연구와 관련하여 중요하다.[9] cAMP는 신경성 염증을 유발하고 편두통을 일으키는 삼차 신경계 활성화에도 관여한다.[10]
- 감염병: 일부 세균의 외독소는 cAMP 신호 전달 경로를 교란하여 질병을 유발한다. 이러한 외독소는 ADP-리보실 전이효소를 방해하는 독소와 침투성 아데닐산 시클라제로 분류할 수 있다. 콜레라 독소는 B 서브유닛 5개와 A 서브유닛 1개로 이루어진 AB 독소인데, B 서브유닛 고리는 표적 세포 표면의 GM1 강글리오사이드에 결합한다.[12][13][14][11]
5. 1. 암
일부 연구에서 cAMP 경로의 조절 이상과 cAMP에 의해 조절되는 유전자의 비정상적인 활성화가 일부 암의 발생 및 성장에 관여한다고 보고되었다.[6][7][8]5. 2. 뇌 질환
최근 연구에 따르면 cAMP는 극초미세전압 활성 사이클릭 뉴클레오티드-게이트 채널(HCN)의 조절을 통해 전전두피질에서 고차 사고 기능에 영향을 미친다. cAMP가 HCN을 자극하면 채널이 열린다. 이러한 연구는 특히 노화 관련 질병 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 인지적 결함 연구와 관련하여 뇌 연구자들의 관심을 끌고 있다.[9]cAMP는 신경성 염증을 유발하고 편두통을 일으키는 삼차 신경계 활성화에 관여한다.[10]
5. 3. 감염병
일부 세균의 외독소는 cAMP 신호 전달 경로를 교란하여 질병을 유발한다.[11]이러한 외독소는 다음 두 가지로 분류할 수 있다.
- 효소 ADP-리보실 전이효소를 방해하는 독소
- 침투성 아데닐산 시클라제
콜레라 독소는 5개의 B 서브유닛과 1개의 A 서브유닛을 가진 AB 독소이다. 콜레라 독소의 B 서브유닛 고리는 표적 세포 표면의 GM1 강글리오사이드에 결합한다. 세포에 GM1이 없으면 독소는 지질 대신 단백질에 부착된 Lewis Y 및 Lewis X와 같은 다른 유형의 글리칸에 결합할 가능성이 높다.[12][13][14][11]
6. cAMP 연구 및 활용
참조
[1]
논문
Mechanism of corticotropin and cAMP induction of mitochondrial cytochrome P450 system enzymes in adrenal cortex cells
1990-11
[2]
논문
pH sensing via bicarbonate-regulated "soluble" adenylate cyclase (sAC)
2013-11
[3]
논문
The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes
[4]
논문
Epac proteins: multi-purpose cAMP targets
2006-12
[5]
서적
Evolution of the First Nervous Systems
https://books.google[...]
Springer Science & Business Media
2013-11-11
[6]
논문
American Association for Cancer Research (cAMP-responsive Genes and Tumor Progression)
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2004-02-15
[7]
논문
American Association for Cancer Research (cAMP Dysregulation and Melonoma)
http://cancerres.aac[...]
2006-10
[8]
논문
American Association for Cancer Research (cAMP-binding Proteins' Presence in Tumors)
http://clincancerres[...]
1996-01
[9]
웹사이트
ScienceDaily ::Brain Networks Strengthened By Closing Ion Channels, Research Could Lead To ADHD Treatment
https://www.scienced[...]
[10]
논문
Neurogenic Inflammation: The Participant in Migraine and Recent Advancements in Translational Research
[11]
논문
cAMP-System und bakterielle Toxine [The cAMP system and bacterial toxins]
https://pubmed.ncbi.[...]
2022-02-26
[12]
뉴스
Fucosylation and protein glycosylation create functional receptors for cholera toxin
https://elifescience[...]
2015-10
[13]
문서
Cervin J, Wands AM, Casselbrant A, Wu H, Krishnamurthy S, Cvjetkovic A, et al. (2018) GM1 ganglioside-independent intoxication by Cholera toxin. PLoS Pathog 14(2): e1006862.
https://doi.org/10.1[...]
[14]
문서
Fucosylated Molecules Competitively Interfere with Cholera Toxin Binding to Host Cells; Amberlyn M. Wands, Jakob Cervin, He Huang, Ye Zhang, Gyusaang Youn, Chad A. Brautigam, Maria Matson Dzebo, Per Björklund, Ville Wallenius, Danielle K. Bright, Clay S. Bennett, Pernilla Wittung-Stafshede, Nicole S. Sampson, Ulf Yrlid, and Jennifer J. Kohler; ACS Infectious Diseases Article ASAP
[15]
논문
Forskolin and derivatives as tools for studying the role of cAMP.
2012-01
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