고리형 아데노신 일인산

3. cAMP의 합성과 분해

고리형 아데노신 일인산(cAMP)는 세포막 안쪽에 위치한 아데닐산 고리화효소에 의해 아데노신 삼인산(ATP)로부터 합성된다.^[2] 아데닐산 고리화효소는 다양한 신호 분자에 의해 활성화되는데, 아데닐산 고리화효소 자극성 G (G_s) 단백질 결합 수용체의 활성화를 통하거나, 아데닐산 고리화효소 억제성 G (G_i) 단백질 결합 수용체의 작용을 통해 억제되기도 한다. 간 아데닐산 고리화효소는 글루카곤에 더 강하게 반응하고, 근육 아데닐산 고리화효소는 아드레날린에 더 강하게 반응한다.

cAMP가 아데노신 일인산(AMP)로 분해되는 반응은 포스포다이에스터레이스라는 효소에 의해 촉매된다. 이 효소는 카페인에 의해 억제되며, 카페인 유사 약물에 의한 자극 작용은 세포 내 cAMP 농도를 상승시킨다.

4. cAMP의 기능

cAMP는 2차 신호전달자로서 세포막을 통과 할 수 없는 에피네프린이나 글루카곤 등의 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 세포질 내에서 합성된 cAMP는 단백질 인산화효소 A(PKA)를 활성화하여 신호 전달 경로를 따르는 다른 단백질들의 연쇄적인 반응을 통해 신호를 증폭시킨다. cAMP는 HCN 채널과 같은 특정 이온 채널의 기능에도 관여한다.^[3]

cAMP는 글리코겐, 당, 지질 대사 조절을 포함한 여러 생화학적 과정에서 키나아제의 기능과 관련이 있다.^[3]

진핵생물에서 cAMP는 단백질 인산화효소 A(PKA 또는 cAMP 의존성 단백질 키나아제)를 활성화하여 작용한다. PKA는 일반적으로 두 개의 촉매 단위와 두 개의 조절 단위(C₂R₂)로 구성된 사합체 홀로효소로 비활성화된 상태이며, 조절 단위는 촉매 단위의 촉매 중심을 차단한다. cAMP는 PKA의 조절 단위의 특정 위치에 결합하여 조절 및 촉매 서브유닛 사이의 해리를 유발하고, 해당 촉매 단위가 기질 단백질을 인산화할 수 있도록 한다.

활성 서브유닛은 ATP로부터 단백질 기질의 특정 세린 또는 트레오닌 잔기로 인산을 전달하는 것을 촉매한다. 인산화된 단백질은 세포의 이온 채널에 직접 작용하거나, 활성화되거나 억제된 효소가 될 수 있다. PKA는 DNA의 프로모터 영역에 결합하는 특정 단백질을 인산화하여 전사를 증가시킬 수도 있다. 모든 단백질 키나아제가 cAMP에 반응하는 것은 아니며, 단백질 인산화효소 C를 포함한 여러 종류의 단백질 키나아제는 cAMP에 의존하지 않는다.

cAMP의 추가적인 효과는 주로 cAMP 의존성 단백질 키나아제의 기능에 따라 달라지며, 이는 세포 유형에 따라 다르다.

cAMP의 PKA 독립적인 기능도 몇 가지 존재한다. 예를 들어, 칼슘 채널의 활성화는 성장 호르몬 방출 호르몬이 성장 호르몬을 방출하게 하는 작은 경로를 제공한다.

1998년에 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF) 활성을 가진 cAMP 감수성 단백질군이 발견되었다. 이는 cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질(Epac)이라고 하며, 이 군은 Epac1과 Epac2로 구성된다.^[4] 활성화 메커니즘은 PKA와 유사하다. GEF 도메인은 일반적으로 cAMP 결합 도메인을 포함하는 N-말단 영역에 의해 가려진다. cAMP가 결합하면 도메인이 해리되고 활성 GEF 도메인이 노출되어 Epac이 Rap1과 같은 작은 Ras 유사 GTPase 단백질을 활성화할 수 있다.

세포성 점균 ''디ക്티오스텔리움 디스코이데움''에서 cAMP는 세포 밖에서 분비 신호로 작용한다. 세포의 주화적 응집은 세포 간에 몇 센티미터나 되는 거리에 걸쳐 전파되는 주기적인 cAMP 파동에 의해 조직된다. 이러한 파동은 세포외 cAMP의 조절된 생성 및 분비와 영토의 중심에서 파동을 시작하는 자발적인 생물학적 진동기의 결과이다.^[5]

4. 1. 세균에서의 cAMP 역할

5. cAMP 관련 병리

고리형 AMP(cAMP)는 2차 전달자로서 세포 신호 전달에서 중요한 역할을 수행하며, 다양한 질병과 관련이 있다.

• 암: 일부 연구에서 cAMP 경로의 조절 이상과 cAMP에 의해 조절되는 유전자의 비정상적인 활성화가 일부 암의 발생 및 성장에 관여한다고 보고되었다.^[6][7][8]
• 뇌 질환: cAMP는 극초미세전압 활성 사이클릭 뉴클레오티드-게이트 채널(HCN)의 조절을 통해 전전두피질에서 고차 사고 기능에 영향을 미친다. 이는 노화 관련 질병 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 인지적 결함 연구와 관련하여 중요하다.^[9] cAMP는 신경성 염증을 유발하고 편두통을 일으키는 삼차 신경계 활성화에도 관여한다.^[10]
• 감염병: 일부 세균의 외독소는 cAMP 신호 전달 경로를 교란하여 질병을 유발한다. 이러한 외독소는 ADP-리보실 전이효소를 방해하는 독소와 침투성 아데닐산 시클라제로 분류할 수 있다. 콜레라 독소는 B 서브유닛 5개와 A 서브유닛 1개로 이루어진 AB 독소인데, B 서브유닛 고리는 표적 세포 표면의 GM1 강글리오사이드에 결합한다.^{[12][13][14][11]}

5. 1. 암

5. 2. 뇌 질환

5. 3. 감염병

• 효소 ADP-리보실 전이효소를 방해하는 독소
• 침투성 아데닐산 시클라제

6. cAMP 연구 및 활용

포스콜린은 세포 생리학 연구에서 cAMP 수치를 높이는 생화학 도구로 일반적으로 사용된다.^[15]

참조

_[1] 논문 Mechanism of corticotropin and cAMP induction of mitochondrial cytochrome P450 system enzymes in adrenal cortex cells 1990-11
_[2] 논문 pH sensing via bicarbonate-regulated "soluble" adenylate cyclase (sAC) 2013-11
_[3] 논문 The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes
_[4] 논문 Epac proteins: multi-purpose cAMP targets 2006-12
_[5] 서적 Evolution of the First Nervous Systems https://books.google[...] Springer Science & Business Media 2013-11-11
_[6] 논문 American Association for Cancer Research (cAMP-responsive Genes and Tumor Progression) http://cancerres.aac[...] 2004-02-15
_[7] 논문 American Association for Cancer Research (cAMP Dysregulation and Melonoma) http://cancerres.aac[...] 2006-10
_[8] 논문 American Association for Cancer Research (cAMP-binding Proteins' Presence in Tumors) http://clincancerres[...] 1996-01
_[9] 웹사이트 ScienceDaily ::Brain Networks Strengthened By Closing Ion Channels, Research Could Lead To ADHD Treatment https://www.scienced[...]
_[10] 논문 Neurogenic Inflammation: The Participant in Migraine and Recent Advancements in Translational Research
_[11] 논문 cAMP-System und bakterielle Toxine [The cAMP system and bacterial toxins] https://pubmed.ncbi.[...] 2022-02-26
_[12] 뉴스 Fucosylation and protein glycosylation create functional receptors for cholera toxin https://elifescience[...] 2015-10
_[13] 문서 Cervin J, Wands AM, Casselbrant A, Wu H, Krishnamurthy S, Cvjetkovic A, et al. (2018) GM1 ganglioside-independent intoxication by Cholera toxin. PLoS Pathog 14(2): e1006862. https://doi.org/10.1[...]
_[14] 문서 Fucosylated Molecules Competitively Interfere with Cholera Toxin Binding to Host Cells; Amberlyn M. Wands, Jakob Cervin, He Huang, Ye Zhang, Gyusaang Youn, Chad A. Brautigam, Maria Matson Dzebo, Per Björklund, Ville Wallenius, Danielle K. Bright, Clay S. Bennett, Pernilla Wittung-Stafshede, Nicole S. Sampson, Ulf Yrlid, and Jennifer J. Kohler; ACS Infectious Diseases Article ASAP
_[15] 논문 Forskolin and derivatives as tools for studying the role of cAMP. 2012-01