당화 헤모글로빈

3. 역사

혈색소 A1c는 1958년 Huisman과 Meyering이 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 다른 형태의 혈색소로부터 처음 분리하였다.^[9] 1968년 Bookchin과 Gallop이 당단백질로 처음 특징지었다.^[10] 1969년 사무엘 라흐바르 등이 당뇨병에서 증가하는 현상을 처음 기술하였다.^[11] 1975년 Bunn과 그의 동료들이 그 형성을 유도하는 반응을 특징지었다.^[12]

1976년 앤서니 체라미, 로널드 쾨니히와 동료들이 당뇨병 환자의 포도당 대사 조절 정도를 모니터링하기 위해 혈색소 A1c를 사용하는 것을 제안하였다.^[13]

4. 손상 기전

당화 헤모글로빈은 혈액 세포 내에서 반응성이 높은 자유 라디칼 증가를 유발하여 세포막의 성질을 변화시킨다. 이는 혈구 응집과 혈액 점성 증가로 이어져 혈류를 손상시킨다.^[14]

당화 헤모글로빈은 염증을 통해 죽상경화증 플라크(죽상경화반) 형성을 유발하여 손상을 일으킨다.^[14]

고도로 당화된 Hb-AGEs는 혈관 평활근 층을 통과하여 아세틸콜린 유도 내피 의존성 이완을 비활성화시키는데, 이는 산화 질소(NO)에 결합하여 정상적인 기능을 방해하기 때문이다. NO는 강력한 혈관 확장제이며 플라크를 촉진하는 LDL의 산화된 형태 생성을 억제한다.^[14]

혈액 세포의 전반적인 분해는 혈액 세포로부터 헴을 방출시킨다. 유리된 헴은 내피 및 LDL 단백질의 산화를 유발하여 플라크를 형성한다.^[14]

5. 의학적 진단 원리

포도당 분자는 적혈구 내 헤모글로빈의 베타 사슬 N-말단과 비효소적으로 결합한다. 이 반응은 쉬프 염기를 생성하며, 이는 아마도리 전위를 통해 1-데옥시과당으로 변환된다.^[16]

헤모글로빈 분자가 당화되면 그 상태로 유지된다. 따라서 적혈구 내 당화 헤모글로빈 축적은 적혈구가 수명 주기 동안 노출된 평균 포도당 수치를 반영한다. 당화 헤모글로빈을 측정하는 것은 장기간 혈청 포도당 조절을 모니터링하여 치료 효과를 평가하는 것이다.

A1c는 적혈구 수명(남성은 117일, 여성은 106일) 동안의 혈중 포도당 수치의 가중 평균이다.^[17] 검사일에 가까운 날들의 포도당 수치가 검사일에서 먼 날들의 수치보다 A1c 수치에 더 크게 기여한다.^[18] 이는 혈당 강하 치료 시작 또는 강화 후 20일 후에 HbA1c 수치가 유의하게 개선되었다는 임상 진료 데이터로 뒷받침된다.^[19]

포도당은 혈액 내 물질 중 반응성이 높아, 건강한 사람에서도 비효소적으로 다양한 단백질과 결합하여 당화(AGEs)를 생성한다. 헤모글로빈도 포도당과 반응하여 당화되면 글리코헤모글로빈이 생성된다. 이 반응은 비가역적이므로, 건강한 사람에서도 혈액 내에서 서서히 글리코헤모글로빈이 생성된다.

혈당이 높을수록 글리코헤모글로빈 생성은 촉진된다. 당뇨병 환자, 특히 혈당 조절이 불량한 경우 글리코헤모글로빈 양은 증가한다. 반대로 인슐린종 등으로 혈당이 낮으면 글리코헤모글로빈 양은 감소한다.

적혈구는 수명이 약 120일이며, 낡은 적혈구는 비장 등에서 처리되고 글리코헤모글로빈도 분해된다. 따라서 글리코헤모글로빈 농도는 과거 수개월간의 평균 혈당치를 반영하는 지표로 사용된다. 헤모글로빈 A의 β사슬 N말단이 당화된 글리코헤모글로빈은 헤모글로빈 A_1c라고 불리며, 혈당 조절 지표로 측정된다. WHO 권장 기준치는 48mmol/ml 이하이다.

6. 측정 방법

당화 헤모글로빈(HbA1c) 측정에는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 면역 분석법, 효소 분석, 모세관 전기 영동, 보론산염 친화 크로마토그래피 등 여러 기술이 사용된다. 현장 검사(POCT) 기기는 면역 분석 또는 보론산염 친화 크로마토그래피를 사용한다.^[16] 그러나 초기 당뇨병 진단에는 NGSP 인증을 받은 방법을 사용해야 하며, 현장 검사 장치는 사용할 수 없다.^[55]

6. 1. 표준화

대부분의 임상 연구에서는 DCCT 분석법을 추적할 수 있는 HbA1c 분석법 사용을 권장한다.^[54] 미국 국립 당화혈색소 표준화 프로그램(NGSP)과 국제 임상화학 연맹(IFCC)은 분석법 표준화를 개선했다. 당뇨병의 초기 진단에는 NGSP 인증을 받은 HbA1c 방법만 사용해야 하며, 현장 검사 장치는 사용할 수 없다.^[55] HbA1c 검사를 위한 초기 현장 검사 장치는 분석 성능에 문제가 있었으며, 특히 큰 표준 편차와 음의 편향이 있었다.

HbA1c 값은 측정 방법에 따라 측정 대상이 되는 당화 헤모글로빈이 다르므로, 동일한 시료를 측정해도 측정 방법에 따라 다른 값을 나타낸다. 측정 대상에 따라 측정법을 대별하면 다음과 같다.

측정법의 측정값 사이에는 선형 상관관계가 인정된다. 이 때문에, 당화 헤모글로빈 값은 각 지정 비교법(Designated Comparison Method, DCM)을 사용하여 IFCC 값, NGSP 값, JDS 값, Mono-S 값으로 보정함으로써 표시 값의 표준화를 실시하여 평가된다. 현재는 표시 값은 다르지만 IFCC 값과 NGSP 값 두 가지가 임상적인 통일 평가에 사용되고 있다.

7. 결과 해석

당화 헤모글로빈(HbA1c) 검사 결과는 분석 기법, 피검사자의 연령, 개인 간의 생물학적 변동에 따라 다를 수 있다. 당뇨병처럼 혈당이 지속적으로 높은 사람에게서 HbA1c 수치가 높게 나타난다.

국제 당뇨병 연맹과 미국 내분비학회는 HbA1c 값을 48 mmol/mol (6.5 DCCT %) 미만으로 권장하는 반면, 미국 당뇨병 협회는 대부분의 환자에게 53 mmol/mol (7.0 DCCT %) 미만을 권장한다.^[27] 그러나 제2형 당뇨병이 있는 노인의 경우 53 mmol/mol (7.0 DCCT %) 미만을 목표로 하는 것은 과도할 수 있으며, 집중적인 혈당 조절은 위험한 저혈당증 발생률을 높일 수 있다는 연구 결과도 있다.^[28]

50세 이상 제2형 당뇨병 환자 47,970명을 대상으로 한 후향적 연구에서는 HbA1c가 48 mmol/mol (6.5 DCCT %) 이상인 환자의 사망률이 증가했지만,^[29] 이후 국제 연구에서는 상반된 결과가 나오기도 했다.^[30][31][32]

UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT 등 연구 결과, HbA1c가 1 mmol/mol 감소할 때마다 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경병증, 대혈관 질환 등 당뇨병 주요 합병증 위험이 약 3% 감소했다.^[33] 그러나 ACCORD 임상 시험에서는 HbA1c를 42 mmol/mol (6.0 DCCT %) 미만으로 낮추는 집중 치료가 오히려 사망률을 높여 시험이 조기 종료되기도 했다.^[34]

따라서 의료인은 환자의 건강 상태, 저혈당증 위험 등을 고려하여 HbA1c 목표 수치를 설정해야 하며, 환자 자신의 자기 관리 능력도 중요하다.

HbA1c 수치가 지속적으로 높으면 관상 동맥 질환, 심장 마비, 뇌졸중, 심부전, 신부전, 실명, 발기 부전, 신경병증, 괴저, 위 마비 등 장기적인 혈관 합병증 위험이 커진다. 혈당 조절이 잘 안 되면 상처 치유 불량 등 수술 후 단기 합병증 위험도 증가한다.

당뇨병 환자는 HbA1c 64 mmol/mol (8.0 DCCT%) 이상, 42 mmol/mol (6.0 DCCT %) 미만에서, 비당뇨병 환자는 42 mmol/mol (6.0 DCCT %) 이상, 31 mmol/mol (5.0 DCCT %) 미만에서 모든 원인 사망률이 높아져 각각 고혈당증과 저혈당증 위험을 나타낸다.^[35] 심혈관 질환 위험도 유사한 결과를 보인다.^[35]

2022년 미국 당뇨병 협회(ADA) 지침은 대부분 환자에게 HbA1c 7.0% 미만 유지를 권장한다. 어린이, 청소년, 광범위한 동반 질환자, 심각한 저혈당증 병력자는 더 높은 목표 값이 적합하며, 임신부는 더 엄격한 목표(<6.0%)가 권장된다.

건강한 젊은 사람의 HbA1c 참고 범위는 약 30–33 mmol/mol (4.9–5.2 DCCT %)이다.^[41] 2014년 스웨덴 제1형 당뇨병 환자의 평균 HbA1c는 63 mmol/mol (7.9 DCCT%), 제2형 당뇨병 환자는 61 mmol/mol (7.7 DCCT%)이었다.^[42] HbA1c 수치는 나이에 따라 조금씩 증가하지만, 임상적 중요성은 불분명하다.

7. 1. 혈당 외 HbA1c에 영향을 미치는 요인

갑상선 기능 저하증은 HbA1c 수치를 인위적으로 높일 수 있다.^[38][39][40]

7. 2. HbA1c와 추정 평균 혈당(eAG) 간의 관계

• eAG(mg/dL) = 28.7 × A1C − 46.7
• eAG(mmol/L) = 1.59 × A1C − 2.59

8. 정상, 전당뇨병, 당뇨병 범위

2010년 미국 당뇨병 학회의 당뇨병 진료 표준에서는 당뇨병 진단의 또 다른 기준으로 HbA_1c ≥ 48 mmol/mol (≥6.5 DCCT %)을 추가했다.^[44]

9. 적응증 및 용도

당화혈색소(HbA1c) 검사는 당뇨병 전 단계인 사람들의 혈당 조절 상태를 확인하고, 당뇨병 환자의 혈당 조절을 모니터링하는 데 사용된다. 이 검사는 단일 혈액 샘플을 통해 공복 혈당 값보다 장기간의 혈당 조절 상태에 대한 더 많은 정보를 제공한다.^[27] 그러나 공복 혈당 검사도 치료 결정에 매우 중요하다.

미국 당뇨병 협회는 치료 목표를 달성하고 안정적인 혈당 조절을 보이는 당뇨병 환자는 최소 1년에 두 번, 치료법이 변경되었거나 혈당 목표를 달성하지 못하는 환자는 분기별로 당화혈색소 검사를 받을 것을 권고한다.^[27]

다음과 같은 경우에는 당화혈색소 측정이 부적절하다.

• 6주 이내에 식단 또는 치료법이 변경된 경우
• 최근 혈액 손실이나 용혈성 빈혈이 있는 경우
• 겸상 적혈구 빈혈증과 같은 헤모글로빈병증이 있는 경우
• 최근에 헌혈을 한 경우

10. 식이 요법에 의한 변화

메타 분석에 따르면 프로바이오틱스는 제2형 당뇨병 환자의 당화 혈색소를 통계적으로 유의하게 감소시킨다.^[53] 여러 종류의 프로바이오틱스를 사용한 임상시험에서는 당화 혈색소의 통계적으로 유의한 감소가 있었지만, 단일 균주를 사용한 임상시험에서는 그렇지 않았다.^[53]

11. 수의학

HbA1c 검사는 당뇨병을 앓는 고양이와 개의 치료 과정 중 모니터링에 유용하지 않은 것으로 밝혀져 일반적으로 사용되지 않으며, 대신 프룩토사민 수치 모니터링을 선호한다.^[56]

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