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비스코트-올드리치 증후군

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목차

1. 개요

비스코트-올드리치 증후군은 X 염색체 연관 열성 유전 방식으로 발생하는 질환으로, 남성에게 주로 나타나며 혈소판 감소증, 습진, 재발성 감염, 자가면역 질환, 암 등의 증상을 보인다. WAS 유전자 돌연변이가 원인이며, 진단은 임상 소견, 혈액 검사, 유전자 검사를 통해 이루어진다. 치료는 질병의 중증도에 따라 조혈모 세포 이식, 출혈 및 감염 관리, 유전자 치료 등이 사용되며, 예후는 WAS 점수에 따라 다르다.

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비스코트-올드리치 증후군
질병 정보
비스코트-올드리치 증후군 자반, 혈종, 습진
A) 얼굴의 다발성 자반과 오른쪽 눈 아래의 혈종(사진에서는 왼쪽). B) 발의 습진.
기타 정보
링크비스코트-올드리치 증후군 (Genetics Home Reference)
역사적 문헌Aldrich RA, Steinberg AG, Campbell DC. Pediatrics. 1954 Feb;13(2):133-9.
유전 패턴X연관열성유전

2. 증상 및 징후

비스코트-올드리치 증후군(WAS)은 X 연관 열성 유전으로 인해 주로 남성에게 발생하며, 백만 명당 1~10명 꼴로 나타난다.[1] 이 증후군의 초기 징후는 대개 점상 출혈과 멍인데, 이는 혈소판 감소증 때문이다. 코피와 혈변도 흔히 나타나며, 습진은 보통 생후 첫 달 안에 발생한다. 재발성 세균 감염은 생후 3개월쯤에 주로 나타난다. WAS 환자 대부분은 최소 하나의 자가면역 질환을 앓으며, 환자의 약 1/3은 암(주로 림프종 및 백혈병)에 걸린다.[3] WAS 환자는 비정상적으로 작은 혈소판(소혈소판)을 가진다.[5]

2. 1. 면역학적 특징

면역글로불린 M (IgM) 수치는 감소하고, IgA와 IgE는 증가하며, IgG 수치는 정상, 감소 또는 증가할 수 있다.[4] WAS 환자의 약 30%는 호산구 수치 증가(호산구 증가증)를 보인다.[5]

3. 병태생리

비스코트-올드리치 증후군 환자에게서 보이는 소혈소판은 ARPC1B 결핍증을 제외하고 다른 질환에서는 거의 관찰되지 않는다.[6] 결함이 있는 혈소판은 비장 및/또는 간에 의해 제거되어 혈소판 수치가 감소한다. 면역 결핍은 감소된 항체 생산과 T 세포의 기능 저하와 관련이 있다.[7]

3. 1. 유전학

비스코트-올드리치 증후군은 X 염색체 연관 열성 유전 양상을 보인다.


X 염색체 단완(Xp11.23)에 위치한 ''WAS'' 유전자의 돌연변이는 비스코트-올드리치 증후군을 유발한다.[8] 이 유전자는 비스코트-올드리치 증후군 단백질(WASp)을 생성하며, WASp는 502개의 아미노산으로 구성되어 주로 조혈 세포에서 발현된다. WASp는 Arp2/3 복합체에 대한 핵 형성 촉진 인자(NPF)로 작용하여 액틴 중합을 활성화하며, T 세포에서는 T 세포 수용체 신호 전달 경로를 통해 활성화되어 면역 시냅스 형성에 필요한 피질 액틴 세포 골격 재배열을 유도한다.[11]

''WAS'' 유전자 돌연변이 유형에 따라 증상 심각도가 달라지는데, 미스센스 돌연변이는 넌센스 돌연변이로 인해 단백질이 생성되지 않는 넌센스 매개 분해보다 덜 심각한 경향을 보인다.[19] 자가 면역 질환과 악성 종양 발생 위험은 WASp 결핍 환자에서 더 높게 나타난다.[12] WAS 환자에게서 CD43 분자 결함도 발견되는데,[12] 류코시알린이라고도 불리는 CD43은 T 세포 활성화와 관련된 복합체의 일부이며, 비정상적인 악성 B 세포 집단의 민감한 지표로 작용한다.[13]

4. 진단

비스코트-올드리치 증후군은 임상 소견, 말초 혈액 도말 검사, 면역글로불린 수치 등을 종합하여 진단한다. IgM 수치는 낮고, IgA와 IgE 수치는 높게 나타날 수 있다. IgG 수치는 정상, 감소, 증가 등 다양하게 나타난다.[4] 피부 면역 검사(알레르기 검사)에서는 과민 반응 감소가 나타날 수 있다.[15]

DNA 염기 서열 분석은 확진을 위한 가장 정확한 검사 방법이다.[16] 이 검사를 통해 95%의 환자와 보인자에게서 비스코트-올드리치 증후군, XLT, XLN 등의 관련 질환을 감지할 수 있다.

4. 1. 진단 기준

진단은 임상 소견, 말초 혈액 도말 검사 및 낮은 면역글로불린 수치를 기반으로 할 수 있다. 일반적으로 IgM 수치는 낮고, IgA 수치는 상승하며, IgE 수치는 상승할 수 있고, 단클론성 항체가 종종 관찰된다.[14] 피부 면역 검사(알레르기 검사)를 통해 과민 반응 감소를 나타낼 수 있다. 그러나 비스코트-올드리치 증후군 환자는 심각한 음식 알레르기의 위험이 더 높다.[15] 모든 환자가 이 질환에 대한 양성 가족력을 갖는 것은 아니며, 새로운 돌연변이가 발생한다. 종종, 백혈병은 낮은 혈소판 수치와 감염을 기반으로 의심될 수 있으며, 골수 생검이 수행될 수 있다. WASp 수치가 감소하는 것이 일반적으로 관찰된다. 현재 진단의 금 표준은 DNA 염기 서열 분석으로, 95%의 환자와 보인자에서 WAS 및 관련 질환인 XLT 및 XLN을 감지할 수 있다.[16]

비스코트-올드리치 증후군의 진단 기준[17]
필수 기준
확정적 기준
가능성 있는 기준
가능한 기준


4. 2. 분류

Jin 등(2004)은 질병의 중증도를 수치화한 등급을 사용한다.[19] 0에서 5까지의 점수는 질병의 중증도를 예측하는 데 임상적으로 유용할 수 있다.[20] 5세 미만의 어린 나이에 WAS 점수가 5점과 같이 높을 경우, 질환과 관련된 이환율 및 사망률 증가의 위험이 가장 높다고 여겨진다.[21] 개인이 나이가 들면서 자가면역 질환, 악성 종양과 같은 WAS 관련 증상이 더 많이 발생할 수 있으므로, WAS 점수는 시간이 지남에 따라 증가할 수 있다. 낮은 WAS 점수는 조혈모세포 이식과 같은 치료를 통한 개입을 선호할 수 있는 더 높은 WAS 점수와 비교하여 보수적인 관리와 더 잘 맞을 수 있다.

비스코트-올드리치 증후군(WAS) 임상 점수
점수정의임상 증후군
0호중구 감소증(낮은 백혈구 수) 또는 골수형성이상 증후군만 해당X-연관 호중구 감소증 (XLN)
0.5간헐적 혈소판 감소증 (때때로 나타나지만 항상 나타나지는 않음)X-연관 혈소판 감소증 (XLT)
1혈소판 감소증 및 작은 혈소판 (소혈소판 감소증)XLT
2소혈소판 감소증과 정상적으로 반응하는 습진 또는 가끔 상기도감염XLT
2.5소혈소판 감소증과 치료에 반응하지만 심한 습진 또는 항생제가 필요한 기도 감염XLT/비스코트-올드리치 증후군(WAS)
3소혈소판 감소증과 습진 및 항생제가 필요한 기도 감염WAS
4소혈소판 감소증과 지속적인 치료가 필요한 습진 및/또는 심각하거나 생명을 위협하는 감염WAS
5소혈소판 감소증과 자가면역 질환 또는 악성 종양XLT/WAS + 자가면역 질환 또는 암


5. 치료

비스코트-올드리치 증후군의 치료는 질병의 정도에 따라 달라진다. 조혈모 세포 이식, 출혈 합병증 관리, 감염 및 자가면역 질환 관리, 유전자 치료 등 다양한 방법이 연구 및 적용되고 있다.

5. 1. 조혈모 세포 이식

조혈모 세포 이식(HCT)은 현재 비스코트-올드리치 증후군(WAS)의 중증 질환(WAS 점수 3~5)을 완치할 수 있는 유일한 치료법이다.[22][23] 이식은 제대혈, 골수, 또는 말초 혈액에서 줄기 세포를 채취하여 이루어진다. HLA가 일치하거나 유사한 공여자(주로 형제)에게서 이식받는 것이 가장 좋은 결과를 보인다. 경미한 질환의 경우에는 이식으로 인한 위험과 평생 면역 억제가 필요할 수 있는 가능성을 고려해야 한다. 일반적으로 HCT가 자가면역 질환이나 악성 종양 발생 전에 이루어지면 결과가 더 좋지만, 화학 요법과 관련된 위험, 특히 어린 영아의 경우 두 번째 암 또는 불임의 위험이 있다.

5. 2. 출혈 합병증 관리

아스피린 및 기타 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)는 혈소판 기능에 영향을 줄 수 있으므로 피해야 한다.[38] 포경 수술과 선택적 수술은 혈소판 감소증이 있는 남성의 경우, 가능하다면 조혈모 세포 이식(HCT) 후로 연기해야 한다. 보호 헬멧은 머리 부상으로 인한 두개 내 출혈로부터 아이들을 보호할 수 있다. 과다 출혈(예: 수술 중)이 발생하거나 혈소판 수치가 매우 낮은 경우 혈소판 수혈이 필요할 수 있으며, 비장 절제술도 생명을 구할 수 있다.[24] 그러나 비장 절제술은 완화 치료로 간주되며 생명을 위협하는 감염의 위험을 증가시킬 수 있으므로 비스코트-올드리치 증후군에서는 일반적으로 권장되지 않는다.[25][38] 비장 절제술 후 환자는 감염을 예방하기 위해 평생 항생제 예방 요법이 필요하다. 면역성 혈소판 감소성 자반증(ITP)에서 혈소판을 증가시키는 데 사용되는 혈소판 생성 촉진제인 엘트롬보팍에 대한 연구 결과, 혈소판 수를 증가시키기는 했지만 대부분의 환자에서 혈소판 활성을 증가시키지 못했다.[26] 이후 엘트롬보팍은 수혈 없이 혈소판 수를 정상화하고 출혈 발생을 줄이기 위해 중증 혈소판 감소증 환자에서 HCT를 위한 교량 치료로 사용될 수 있다고 제안되었다.[27] 출혈로 인한 빈혈은 철분 보충제 또는 수혈이 필요할 수 있다. 정기적인 혈구 검사가 권장된다.

5. 3. 감염 및 자가면역 질환 관리

잦은 감염이 있는 환자의 경우, 정맥 면역 글로불린(IVIG) 또는 피하 면역 글로불린을 정기적으로 투여하여 면역 체계를 강화할 수 있다. IVIG 대체 요법의 적절성은 정기적인 검사를 통해 평가할 수 있다.[24] 면역 체계가 손상된 비스코트-올드리치 증후군 환자는 항생제 예방 요법의 혜택을 볼 수 있으며, 예를 들어 트리메토프림-설파메톡사졸을 복용하여 ''폐포자충 지로베치'' 관련 폐렴을 예방할 수 있다. 마찬가지로, 재발성 세균성 부비동염 또는 폐렴 감염 환자에게도 예방적 항생제 사용을 고려할 수 있다. 감염의 징후 또는 증상이 있는 경우, (종종 정맥 항생제인) 치료 지침을 위한 혈액 배양을 포함한 신속하고 철저한 평가가 중요하다. 생백신(예: MMR 또는 로타바이러스)은 일상적인 소아 예방 접종 시 피해야 한다. 불활화 백신은 안전하게 투여할 수 있지만, 보호 수준의 면역을 제공하지 못할 수 있다. 습진은 일반적으로 국소 스테로이드로 치료하며, 만성 피부 감염이 습진을 악화시키는 경우 항생제를 투여할 수도 있다. 자가면역 질환은 적절한 면역 억제제를 신중하게 사용하여 관리한다.

5. 4. 유전자 치료

렌티바이러스를 이용한 유전자 치료 연구가 진행 중이다.[28][29] 2013년 7월, 이탈리아 산 라파엘 텔레톤 유전자 치료 연구소(HSR-TIGET)는 비스코트-올드리치 증후군을 앓는 세 명의 어린이를 유전자 변형 렌티바이러스로 치료한 결과, 20~30개월 동안 혈소판 수 증가, 면역 기능 및 임상 증상이 현저히 개선되었다고 보고했다.[31] 2015년 4월, 영국과 프랑스에서 진행된 임상 시험 결과, 7명의 환자 중 6명이 유전자 치료 후 평균 27개월 동안 면역 기능과 임상 증상이 개선되었다.[32][33][34] 두 연구 모두 레트로바이러스 벡터를 사용한 유전자 치료 초기에 나타났던 백혈병 증식 합병증은 발견되지 않았다.[35] 유전자 치료가 정상적인 혈소판 수를 회복시키지 못한 이유는 아직 밝혀지지 않았지만, 수혈 의존성과 출혈 발생을 현저히 감소시키는 효과를 보였다.[31][32] Orchard Therapeutics에서 개발한 OTL-103은 1/2상 임상 시험 단계에 있다.

6. 예후

비스코트-올드리치 증후군의 결과는 다양하며, 개인이 얼마나 심각하게 영향을 받는지에 따라 달라진다(WAS 점수를 사용하여 질병의 심각도를 평가할 수 있다). ''WAS'' 유전자와 관련된 질병 스펙트럼의 더 가벼운 부분은 X-연관 혈소판 감소증이라고 하며, 후자의 경우 치료 없이 70대까지 생존한 남성이 보고되어 정상적인 기대 수명을 갖는 것으로 여겨진다.[20] 그러나 전통적으로 비스코트-올드리치 증후군은 출혈, 감염 또는 악성 종양을 포함한 원인으로 인한 조기 사망과 관련이 있었다.[36]

비스코트-올드리치 증후군은 가변 발현을 보이는 상태로, 같은 가족 내에서도 일부는 만성 혈소판 감소증만 나타내는 반면, 다른 일부는 유아기 또는 아동기에 비스코트-올드리치 증후군의 심각하고 생명을 위협하는 합병증을 경험할 수 있다.[37][38] 증상이 종종 나이가 들면서 진행되기 때문에, 새로 진단받은 유아가 궁극적으로 얼마나 영향을 받을지 예측하는 것은 어렵다.

일부 유전자형-표현형 상관관계가 있으며, X-연관 혈소판 감소증 환자의 대부분은 ''WAS'' 유전자에서 미스센스 변이를 갖는 반면, WAS 단백질을 전혀 만들지 못하는 사람들의 86.5%는 전형적인 비스코트-올드리치 증후군 표현형을 갖는다.[39][40] 전반적으로 비스코트-올드리치 증후군 환자의 예후는 조기 진단과 치료 접근성의 증가로 인해 지난 수십 년 동안 상당히 개선되었다.

7. 역학

미국에서 비스코트-올드리치 증후군의 추정 발병률은 남아 출생 25만 명 중 1명이다.[41] 이는 드문 질환이지만, 고-IgM 증후군 또는 SCID와 같은 많은 유전적 면역 결핍 증후군보다는 흔하며, 이 질환들의 추정 발병률은 출생 100만 명당 약 1명이다. 비스코트-올드리치 증후군은 미국에서 모든 유전성 면역 결핍의 1.2%를 차지하는 것으로 여겨진다.[42] 전 세계적으로 발생하며 특정 민족 집단에서 더 흔하게 나타나는 것으로 알려져 있지 않다.

8. 역사

1937년 독일 소아과 의사 알프레드 비스코트(Alfred Wiskott, 1898–1978)가 처음 이 증후군을 발견하였고,[2] 1954년 미국 소아과 의사 로버트 앤더슨 올드리치(Robert Anderson Aldrich, 1917–1998)가 네덜란드계 미국인 가족에게서 이 질병을 보고하였다.[2] 비스코트는 비슷한 질병을 앓는 세 형제와 영향을 받지 않은 자매들을 묘사했다. 2006년 독일 연구팀은 비스코트의 세 사례 환자 가족들을 분석하여, 그들이 아마도 ''WASp'' 유전자의 첫 번째 엑손의 새로운 프레임시프트 돌연변이를 공유했을 것으로 추정했다.[44]

참조

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