선천성 무통각증 및 무한증
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1. 개요
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA)은 통증을 느끼지 못하고 땀을 흘리지 못하는 희귀 유전 질환이다. NTRK1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 상염색체 열성 방식으로 유전된다. CIPA 환자는 통증을 느끼지 못해 자해 위험이 높고, 무한증으로 인해 체온 조절에 어려움을 겪어 고열 및 열사병의 위험이 있다. 진단은 임상적 기준과 유전자 검사를 통해 이루어지며, 현재까지 근본적인 치료법은 없다. 전 세계적으로 수백 건의 사례가 보고되었으며, 네게브 베두인 사이에서 가장 흔하게 나타난다.
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| 선천성 무통각증 및 무한증 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| 원인 | 유전자 돌연변이 |
| 영어 명칭 | congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) |
| 관련 진료과 | 신경학 |
2. 원인
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA)은 상염색체 열성 방식으로 유전된다.[8]
CIPA는 신경영양 티로신 키나제 수용체를 암호화하는 유전자인 NTRK1의 돌연변이에 의해 발생한다.[8][5] NTRK1은 신경 성장 인자(NGF)의 수용체이다. 이 단백질은 축삭과 수상돌기의 성장을 유도하고 배아 감각 및 교감 신경 세포의 생존을 촉진한다. NTRK1의 돌연변이는 NGF가 제대로 결합하지 못하게 하여 통각 수용의 발달 및 기능에 결함을 일으킨다.[3]
CIPA 환자에게서 근육 세포의 미토콘드리아 이상이 발견되었다. 피부 생검은 에크린 땀샘의 신경 지배가 부족함을 보여주며,[9] 신경 생검은 작은 수초를 가진 섬유와 수초가 없는 섬유가 부족함을 보여준다.[9][6][3]
유전 질환이며, 상염색체 열성으로 유전된다. IV형은 NTRK1 (신경병성 티로신 키나제 수용체 1형)의 변이가 증명되었지만, 증상과 연결되는 상세한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. V형은 NGFB영어(신경 성장 인자 베타)의 변이가 있으며, 경증의 증상을 보이는 헤테로 결합 환자도 보고된 예가 있다[11]。두 경우 모두 말초 신경의 소구경 유수 섬유(Aδ 섬유) 및 무수 섬유(C 섬유)의 감소가 보고되었다. 중추 신경계의 기전은 밝혀지지 않았다. 최근 IV형과 V형은 중복되는 유형으로 간주되기 시작했으며, IV형으로 생각되는 환자에게서 NGFB의 변이가 증명되는 경우가 있다. 또한 V형과 거의 동일한 표현형을 보이는 SCN9A영어 (전압 개폐 나트륨 채널 α 소단위)의 변이를 보이는 보고 사례도 있다.[12]
반대로 NGF 연구를 통해 진통제 개발을 시도하는 연구도 존재한다.[13]
2. 1. 유전 방식
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA)은 상염색체 열성 방식으로 유전된다.[8] 이 질환은 신경영양 티로신 키나제 수용체를 암호화하는 유전자인 NTRK1의 돌연변이에 의해 발생한다.[8][5] NTRK1은 신경 성장 인자(NGF)의 수용체로, 이 단백질은 축삭과 수상돌기의 성장을 유도하고 배아 감각 및 교감 신경 세포의 생존을 촉진한다. NTRK1의 돌연변이는 NGF가 제대로 결합하지 못하게 하여 통각 수용의 발달 및 기능에 결함을 일으킨다.[3]2. 2. 관련 유전자
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA)은 신경영양 티로신 키나제 수용체를 암호화하는 유전자인 NTRK1의 돌연변이에 의해 발생한다.[8][5] 이 유전자의 변이는 두뇌로 감각을 전달하는 신경 세포가 생성되지 않도록 한다. 신경 성장 인자 (NGF)의 수용체인 NTRK1 단백질은 축삭과 수상돌기의 성장을 유도하고 배아 감각 및 교감 신경 세포의 생존을 촉진하는데, NTRK1의 돌연변이는 NGF가 제대로 결합하지 못하게 하여 통각 수용의 발달 및 기능에 결함을 일으킨다.[3]CIPA는 상염색체 열성 방식으로 유전되는 유전 질환이다.[8] IV형은 NTRK1의 변이가 증명되었지만, 증상과 연결되는 상세한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. V형은 NGFB (신경 성장 인자 베타)의 변이가 있으며, 경증의 증상을 보이는 헤테로 결합 환자도 보고되었다.[11] 두 경우 모두 말초 신경의 소구경 유수 섬유(Aδ 섬유) 및 무수 섬유(C 섬유)의 감소가 보고되었다. 중추 신경계의 기전은 밝혀지지 않았다.
최근 IV형과 V형은 중복되는 유형으로 간주되기 시작했으며, IV형으로 생각되는 환자에게서 NGFB의 변이가 증명되는 경우가 있다. 또한 V형과 거의 동일한 표현형을 보이는 SCN9A (전압 개폐 나트륨 채널 α 소단위)의 변이를 보이는 보고 사례도 있다.[12]
CIPA 환자에게서 근육 세포의 미토콘드리아 이상이 발견되었다. 피부 생검은 에크린 땀샘의 신경 지배가 부족함을 보여주며,[9] 신경 생검은 작은 수초를 가진 섬유와 수초가 없는 섬유가 부족함을 보여준다.[9][6][3]
NGF 연구를 통해 진통제 개발을 시도하는 연구도 존재한다.[13]
3. 증상
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA) 환자는 통증을 느끼지 못하고 땀을 흘리지 못하는 증상을 보인다. 전신의 온각, 통각이 소실됨으로써 다양한 증상을 일으킨다.[1][2][3]
== 통각 소실 ==
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA) 환자는 통증을 느끼지 못하므로 우발적인 자해 위험이 높다.[9] 통각 소실로 인해 자신도 모르게 혀를 깨물거나, 몸에 상처가 생겨도 인지하지 못하는 경우가 많다. 피부, 연부 조직, 뼈, 관절에 다양한 외상을 입기 쉽고, 외상을 인지하지 못하고 중증화되는 경우도 있다. 구강 점막, 혀, 각막 손상, 전신 화상, 동상 등이 발생할 수 있다. 특히, 반복적인 부상으로 인해 각막 궤양이 발생하며, 관절 및 뼈 문제도 흔하고 상처가 잘 아물지 않는다.[4] 하지를 중심으로 골절, 탈구, 골 괴사, 관절 파괴(샤르코 관절) 등이 다발하여 하지 기능이 쇠퇴, 보행 능력이 크게 저하될 수 있다.
== 무한증 ==
무한증(無汗症)은 땀을 흘리지 못하는 증상으로, 선천성 무통각증 및 무한증(CIPA) 환자에게서 나타난다. 땀을 흘릴 수 없기 때문에 체온 조절이 어려워 고열, 열사병 등의 위험이 높다.[1] 특히 영유아의 경우 고체온증으로 인한 뇌증 발생 및 사망 위험이 높아 각별한 주의가 필요하다. 발한 저하는 피부 궤양 형성으로 이어질 수 있으며, 이는 구강 점막, 혀, 눈의 각막 손상 등 다양한 문제를 야기할 수 있다.
CIPA 환자는 체온 조절의 어려움으로 인해 운동 능력이 있어도 체온 상승을 동반하는 운동은 불가능하며, 수영장에서의 수영과 같이 체온 상승을 동반하지 않는 운동만이 가능하다. 다만, 수영장에서는 반대로 저체온증에 주의해야 한다.
== 기타 증상 ==
정신 발달 지체, 적응 장애, 광범위성 발달 장애를 동반하는 경우도 있으며, 통각 저하와 맞물려 자해 행위가 문제가 될 수 있다. 자신뿐만 아니라 상대방이 통증을 느낀다는 것에 대한 이해도 결여되어 사회생활에 문제가 된다. 자율 신경계 증상으로 수면 장애나 주기적인 구토를 보이는 환자도 있다. 또한 기전은 불분명하지만, 감염되기 쉬운 경향이 있다고 생각된다.
초기 몇 년 동안 발달 지연이 관찰될 수 있다.[8] 환자는 종종 심각한 학습 장애, 과민성, 과잉 행동, 자해 행동 및 인지 장애를 보이지만,[8] 정상적인 지능을 가진 환자도 보고되었다.[8]
3. 1. 통각 소실
선천성 무통각증 및 무한증(CIPA) 환자는 통증을 느끼지 못하므로 우발적인 자해 위험이 높다.[9] 통각 소실로 인해 자신도 모르게 혀를 깨물거나, 몸에 상처가 생겨도 인지하지 못하는 경우가 많다. 피부, 연부 조직, 뼈, 관절에 다양한 외상을 입기 쉽고, 외상을 인지하지 못하고 중증화되는 경우도 있다.[1][2][3] 구강 점막, 혀, 각막 손상, 전신 화상, 동상 등이 발생할 수 있다. 특히, 반복적인 부상으로 인해 각막 궤양이 발생하며, 관절 및 뼈 문제도 흔하고 상처가 잘 아물지 않는다.[4] 하지를 중심으로 골절, 탈구, 골 괴사, 관절 파괴(샤르코 관절) 등이 다발하여 하지 기능이 쇠퇴, 보행 능력이 크게 저하될 수 있다.3. 2. 무한증
무한증(無汗症)은 땀을 흘리지 못하는 증상으로, 선천성 무통각증 및 무한증(CIPA) 환자에게서 나타난다. 땀을 흘릴 수 없기 때문에 체온 조절이 어려워 고열, 열사병 등의 위험이 높다.[1] 특히 영유아의 경우 고체온증으로 인한 뇌증 발생 및 사망 위험이 높아 각별한 주의가 필요하다. 발한 저하는 피부 궤양 형성으로 이어질 수 있으며,[4][9] 이는 구강 점막, 혀, 눈의 각막 손상 등 다양한 문제를 야기할 수 있다.CIPA 환자는 체온 조절의 어려움으로 인해 운동 능력이 있어도 체온 상승을 동반하는 운동은 불가능하며, 수영장에서의 수영과 같이 체온 상승을 동반하지 않는 운동만이 가능하다. 다만, 수영장에서는 반대로 저체온증에 주의해야 한다.
3. 3. 기타 증상
정신 발달 지체, 적응 장애, 광범위성 발달 장애를 동반하는 경우도 있으며, 통각 저하와 맞물려 자해 행위가 문제가 될 수 있다. 자신뿐만 아니라 상대방이 통증을 느낀다는 것에 대한 이해도 결여되어 사회생활에 문제가 된다. 자율 신경계 증상으로 수면 장애나 주기적인 구토를 보이는 환자도 있다. 또한 기전은 불분명하지만, 감염되기 쉬운 경향이 있다고 생각된다.CIPA 환자는 통증을 느끼지 못하므로 우발적인 자해의 위험이 높다.[9] 보호 자극의 부재로 인해 각막 궤양이 발생한다.[9] 반복적인 부상으로 인해 관절 및 뼈 문제도 흔하며 상처가 잘 아물지 않는다.[4]
건강한 사람과 같은 기본적인 운동 능력이 있어도 체온 상승 때문에 운동은 불가능하며, 수영장에서의 수영과 같이 체온 상승을 동반하지 않는 운동만 가능하다. 다만, 수영장에서는 반대로 저체온증에 주의해야 한다. 초기 몇 년 동안 발달 지연이 관찰될 수 있다.[8] 환자는 종종 심각한 학습 장애, 과민성, 과잉 행동, 자해 행동 및 인지 장애를 보이지만,[8] 정상적인 지능을 가진 환자도 보고되었다.[8]
4. 진단
진단은 임상적 기준에 따라 이루어지며, 수초가 없는 섬유와 소수초 섬유의 감소를 보여주는 신경 생검 소견으로 뒷받침되고, 유전자 검사로 확진할 수 있다.[1][2]
==== 감별 진단 ====
CIPA 환자는 손발에 생기는 증상 때문에 한센병으로 오진될 수 있다.[1][2] 침범된 부위의 피부에 감각이 없는 것이 한센병으로 인한 심한 손발 외상과 유사하기 때문이다.[8] 실제로 한센병 요양소에 CIPA 환자가 오진으로 입소한 사례가 있다.
4. 1. 감별 진단
CIPA 환자는 손발에 생기는 증상 때문에 한센병으로 오진될 수 있다.[1][2] 침범된 부위의 피부에 감각이 없는 것이 한센병으로 인한 심한 손발 외상과 유사하기 때문이다.[8] 실제로 한센병 요양소에 CIPA 환자가 오진으로 입소한 사례가 있다.5. 치료
현재까지 CIPA에 대한 근본적인 치료법은 없다. 감염을 예방하고 악화를 막기 위해 부상에 주의를 기울여야 한다.[1] 모든 치료법이 통하지는 않지만, 날록손으로 치료할 수 있는 일부 증상이 있다. 모든 CIPA 환자마다 신체 조건이 다르기 때문에 항상 이러한 방법을 사용할 수는 없다.
CIPA 환자 중 일부는 마취 없이 수술을 받기도 하지만,[7] 이 경우에도 환자의 불안감을 완화해야 할 수 있다.[7] 환자는 촉각 과민증을 겪을 수 있으며, 이 경우 마취가 필요하다.[7] 서맥, 저혈압, 그리고 고체온증 또한 수술 전, 중, 후에 관리/주의가 필요하다.[7]
6. 역학
선천성 무통각증 및 무한증은 전 세계적으로 수백 건의 사례가 보고되었지만, 정확한 유병률은 알려져 있지 않다.[8] 이 질환은 유전되며, 네게브 베두인 사이에서 가장 흔하게 나타난다.[9] 일본의 경우, 유병률은 1/600,000–950,000으로 추정된다.[8] CIPA 환자의 약 20%는 3세까지 고체온증으로 사망한다.[9]
7. 연구 동향
참조
[1]
서적
Fenichel's Clinical Pediatric Neurology
Elsevier
2013
[2]
논문
Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: a case report
1999
[3]
논문
Nerve growth factor, pain, itch and inflammation: lessons from congenital insensitivity to pain with anhidrosis
http://www.tandfonli[...]
2010-11
[4]
서적
Swaiman's Pediatric Neurology
Elsevier
2017
[5]
논문
Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) in Israeli-Bedouins: genetic heterogeneity, novel mutations in the TRKA/NGF receptor gene, clinical findings, and results of nerve conduction studies
2000-06
[6]
서적
Volpe's Neurology of the Newborn
Elsevier
2018
[7]
뉴스
A Boy Who Knows No Pain: Anaesthetic Management of Congenital Insensitivity to Pain With Anhidrosis
https://www.cureus.c[...]
[8]
웹사이트
orpha.net: Hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV
https://www.orpha.ne[...]
[9]
서적
Tachdjian's Pediatric Orthopaedics
Saunders Elsevier
2014
[10]
웹사이트
130 先天性無痛無汗症
https://www.mhlw.go.[...]
2015-12-27
[11]
논문
A novel NGFB point mutation: a phenotype study of heterozygous patients
[12]
논문
An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain
http://www.keck.ucsf[...]
2015-12-28
[13]
논문
Novel class of pain drugs based on antagonism of NGF
https://www.research[...]
2015-12-29
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