신호 펩타이드

3. 구조

신호 펩타이드의 핵심은 소수성 아미노산(약 5~16개 잔기 길이)^[5]의 긴 부분이 포함되어 있으며, 이는 단일 알파 나선을 형성하는 경향이 있고 "h-영역"이라고도 불린다. 또한, 많은 신호 펩타이드는 N-말단에 가까운 짧은 양전하 아미노산 서열("n-영역")로 시작하며, 이는 소위 양성-내부 규칙에 따라 전위 중 폴리펩타이드의 적절한 위상 배열을 돕는다.^[6] 신호 펩타이드의 끝에는 일반적으로 신호 펩티다제에 의해 인식되고 절단되는 아미노산 서열(절단 부위)이 있다. 그러나 이 절단 부위는 신호 펩타이드 역할을 하는 막관통 도메인(때때로 신호 앵커 서열이라고도 함)에는 존재하지 않는다. 신호 펩티다제는 전위가 완료되는 동안 또는 후에 절단을 수행하여 자유 신호 펩타이드와 성숙 단백질을 생성한다. 자유 신호 펩타이드는 특정 프로테아제에 의해 분해된다.

서로 다른 세포 내 소기관을 표적으로 하는 신호 펩타이드는 구조적으로 차이를 보인다. 예를 들어, 미토콘드리아 표적 펩타이드는 길이가 다양하며, 작고 양전하를 띤 서열과 소수성 서열이 교대로 나타나는 구조를 가진다. 세포핵 표적 신호 펩타이드는 단백질의 N-말단과 C-말단 모두에서 발견될 수 있으며, 대부분 절단되지 않고 성숙 단백질의 일부로 남는다.

소포체 신호 펩타이드는 가장 많이 연구된 유형으로, 단백질 분자의 N-말단에 위치한 5~10개 정도의 소수성 아미노산을 중심으로 하는 서열 구조를 가진다.

4. 동시 번역 및 번역 후 이동

원핵생물과 진핵생물 모두에서 신호 서열은 단백질이 세포 내 특정 위치로 이동하도록 안내하며, 이 과정은 크게 동시 번역 경로와 번역 후 경로 두 가지 방식으로 이루어진다.

4. 1. 동시 번역 경로

4. 2. 번역 후 경로

5. 소포체 신호 펩타이드

소포체 신호 펩타이드는 가장 연구가 많이 진행된 신호이며, 단백질 분자의 아미노 말단(N-말단; H₂N-)에 있는 5~10개 정도의 소수성 아미노산을 중심으로 하는 서열이다. 리보솜에 의해 번역이 시작되어 먼저 신호 부분이 합성되면, 신호 인식 입자(Signal recognition particle: SRP)가 이 신호 서열을 인식한다. SRP는 GTP 결합성 조절 단백질이다. 그러면 번역이 일시적으로 중지되고, SRP는 리보솜과 결합하며, 더 나아가 소포체 막에 있는 SRP 수용체에 결합한다. 이처럼 다수의 리보솜을 결합한 소포체를 조면 소포체라고 한다. 신호 서열이 SRP로부터 해리되어 막에 있는 작은 구멍을 관통하여 소포체 내로 이동함과 동시에 번역이 재개되고, 단백질이 소포체 내로 밀려 들어간다. 막 단백질은 그대로 수송되지만, 그 외의 분비 단백질은 신호가 소포체 내의 펩티데이스에 의해 절제된다. 더 나아가 단백질은 골지체로 수송되지만, 소포체 보존 신호(카르복실 말단(C-말단; -COOH)의 4 아미노산을 중심으로 함)가 있는 경우에는 소포체로 되돌려 보내지고, 그 외의 신호가 있다면 페록시솜 등으로 수송되며, 그 외에는 세포 외로 분비된다.

6. 기타 수송 신호 펩타이드

핵 국재화 신호(Nuclear localization signal: NLS)는 단백질을 핵막공을 통해 핵 안으로 이동시키는 서열이다. 이 신호는 펩타이드 사슬 내부에 위치하며, 주로 염기성 아미노산으로 구성되어 있다. 또한, 핵 내부의 특정 구조인 핵소체로 단백질을 보내는 핵소체 국재화 신호(Nucleolar localization signal: NoLS 또는 NOS)도 존재한다. 반대로, 단백질을 핵 밖으로 내보내는 핵 외 이행 신호(Nuclear exporting signal: NES) 역시 밝혀졌다.

미토콘드리아 기질로 단백질을 보내는 신호 펩타이드(Mitochondrial targeting signal: MTS)는 2~3개의 소수성 아미노산과 염기성 아미노산이 번갈아 나타나는 패턴을 가진다.

페록시솜으로 단백질을 보내는 신호 펩타이드(Peroxisomal targeting signal: PTS)에는 두 가지 유형이 있다. PTS1은 단백질의 C-말단에 있는 3개의 아미노산으로 이루어져 있다. PTS2는 9개의 아미노산으로 구성되며, 주로 단백질의 N-말단 가까이에 위치한다.

7. 신호 서열의 구체적인 예시

서로 다른 세포 내 표적 위치는 각기 다른 종류의 신호 서열을 통해 특정 위치로 보내진다. 예를 들어, 미토콘드리아로 향하는 단백질의 신호 서열은 길이가 다양하며, 작고 양전하를 띤 소수성 서열이 번갈아 나타나는 특징을 가진다. 핵으로 향하는 신호 서열(NLS)은 단백질의 N-말단이나 C-말단 모두에서 발견될 수 있으며, 대부분의 경우 성숙 단백질에서도 제거되지 않는다. 주요 표적 위치별 신호 서열의 구체적인 예시는 다음과 같다.

8. 분비 효율 결정

신호 펩타이드는 매우 다양하며, 많은 원핵생물 및 진핵생물의 신호 펩타이드는 종 내 또는 종 간에 기능적으로 상호 교환 가능하며, 모두 단백질 분비 효율을 결정한다.^[11][12][13]

9. 뉴클레오타이드 수준 특징

척추동물에서, 신호 펩타이드를 암호화하는 mRNA 영역, 즉 신호 서열 코딩 영역(SSCR, Signal Sequence Coding Region)은 특정 활성을 가진 RNA 요소로 기능할 수 있다. SSCR은 핵에서 만들어진 mRNA가 세포질로 나가는 수출 과정을 촉진하고, mRNA가 소포체 표면에 올바르게 자리 잡도록 돕는다. 또한 SSCR은 다음과 같은 특정 서열 특징을 가진다: 아데닌 함량이 낮고, 특정 서열 모티프가 풍부하며, 유전자의 첫 번째 엑손에 포함되어 있을 확률이 예상보다 높다.^[14][15]

10. 대체 분비 기전

신호 펩타이드가 없는 단백질 또한 비전형적인 기전을 통해 분비될 수 있다. 예를 들어 인터류킨, 갈렉틴 등이 있다.^[16] 이러한 분비 단백질이 세포 외부로 이동하는 과정을 비전형적 단백질 분비(UPS)라고 한다. 식물에서는 분비 단백질의 50%가 UPS에 의존적일 수 있다.^[17]

11. 비고전적 서열

신호 펩타이드는 일반적으로 단백질의 N-말단에 위치하지만, 모든 신호 펩타이드가 그런 것은 아니다. 일부 단백질은 C-말단에 신호 펩타이드를 가지거나, 단백질 서열 내부에 위치하는 내부 신호 펩타이드를 갖기도 한다. 이러한 비전형적인 위치에 존재하는 신호 펩타이드의 예로는 페록시솜 타겟팅 신호와 핵 국소화 신호 등이 있으며, 이들의 구조는 일반적인 N-말단 신호 펩타이드와는 상당히 다르다.

• 핵 국소화 신호 (Nuclear Localization Signal, NLS): 단백질이 핵막공을 통과하여 세포핵 내부로 이동하도록 유도하는 아미노산 서열이다. 이 신호는 펩타이드 사슬의 중간 부분, 즉 내부에 위치하며 주로 염기성 아미노산으로 구성되어 있다. 핵 내부의 특정 구조인 핵소체로 단백질을 보내는 핵소체 국소화 신호(Nucleolar Localization Signal, NoLS 또는 NOS)나, 반대로 핵에서 세포질로 단백질을 내보내는 핵 외 이행 신호(Nuclear Export Signal, NES)와 같은 관련 신호 서열들도 존재한다.

• 페록시솜 타겟팅 신호 (Peroxisomal Targeting Signal, PTS): 단백질을 페록시솜으로 보내는 역할을 하는 신호로, 크게 두 가지 유형(PTS1, PTS2)으로 나뉜다.
• PTS1: 단백질의 가장 끝부분인 C-말단에 위치하는 3개의 아미노산으로 이루어진 서열이다. C-말단에 위치하기 때문에 비고전적 신호 서열의 대표적인 예시로 꼽힌다.
• PTS2: 9개의 아미노산으로 구성되며, 대부분 단백질의 N-말단 부근에 존재한다.

12. 용어

신호 펩타이드는 리더 mRNA에 의해 암호화되는 리더 펩타이드와 혼동해서는 안 된다. 때때로 둘 다 모호하게 "리더 펩타이드"라고 불리기도 한다. 이 다른 종류의 리더 펩타이드는 단백질 위치 지정에 관여하지 않는 짧은 폴리펩타이드이다. 대신, 주요 단백질의 전사 또는 번역을 조절할 수 있으며, 최종 단백질 서열의 일부가 되지 않는다. 이러한 유형의 리더 펩타이드는 주로 박테리아에서 발견되는 유전자 조절 형태를 가리킨다. 진핵생물에서도 유사한 메커니즘이 유전자를 조절하는 데 사용되는데, 이를 상류 개방형 리딩 프레임(uORF, upstream open reading frames^eng)이라고 한다.

13. 치료 표적으로서의 신호 펩타이드

신호 펩타이드는 잠재적인 (치료) 항바이러스 표적이다. 마지막에서 두 번째 N-말단에 글리신이 있는 신호 펩타이드는 NMT 저해제의 표적이 되며, 이는 신호 펩타이드의 미리스토일화를 억제하고 신호 펩타이드를 프로테아좀에 의한 분해 대상으로 삼아 바이러스-세포 융합 기전에 영향을 미친다.

참조

_[1] 서적 Post-Targeting Functions of Signal Peptides https://www.ncbi.nlm[...] Landes Bioscience 2013-01-01
_[2] 논문 A comprehensive review of signal peptides: Structure, roles, and applications 2018-08
_[3] 논문 Transfer of proteins across membranes. I. Presence of proteolytically processed and unprocessed nascent immunoglobulin light chains on membrane-bound ribosomes of murine myeloma 1975-12
_[4] 논문 Protein translocation across the eukaryotic endoplasmic reticulum and bacterial plasma membranes 2007-11
_[5] 논문 A combined transmembrane topology and signal peptide prediction method 2004-05
_[6] 논문 Topogenic signals in integral membrane proteins 1988-07
_[7] 논문 Translocation of proteins across the endoplasmic reticulum. I. Signal recognition protein (SRP) binds to in-vitro-assembled polysomes synthesizing secretory protein 1981-11
_[8] 논문 Protein translocation across the endoplasmic reticulum. I. Detection in the microsomal membrane of a receptor for the signal recognition particle 1982-11
_[9] 논문 A mammalian homolog of SEC61p and SECYp is associated with ribosomes and nascent polypeptides during translocation 1992-10
_[10] 논문 Posttranslational protein transport in yeast reconstituted with a purified complex of Sec proteins and Kar2p 1995-05
_[11] 논문 Optimized signal peptides for the development of high expressing CHO cell lines 2013-04
_[12] 논문 Signal sequences. The limits of variation 1985-07
_[13] 논문 Comparison of secretory signal peptides for heterologous protein expression in microalgae: Expanding the secretion portfolio for Chlamydomonas reinhardtii 2018-02-06
_[14] 논문 The signal sequence coding region promotes nuclear export of mRNA 2007-12
_[15] 논문 Genome analysis reveals interplay between 5'UTR introns and nuclear mRNA export for secretory and mitochondrial genes 2011-04
_[16] 논문 Unconventional mechanisms of protein transport to the cell surface of eukaryotic cells 2008
_[17] 논문 Plant secretome: unlocking secrets of the secreted proteins 2010-02
_[18] 논문 Cellular N-Myristoyl Transferases Are Required for Mammarenavirus Multiplication 2024-08-26
_[19] 서적 栄養・生化学辞典「シグナル配列」 朝倉書店