옥시테트라사이클린
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1. 개요
옥시테트라사이클린은 ''Streptomyces rimosus'' 방선균에서 처음 발견된 테트라사이클린 계열의 항생 물질이다. 1950년 화이자는 로버트 B. 우드워드와 협력하여 옥시테트라사이클린의 화학 구조를 밝혀내고 테라마이신이라는 상품명으로 대량 생산했다. 이 약물은 세균의 단백질 생산을 방해하여 클라미디아 감염증, 미코플라스마 감염증, 여드름 치료 등에 사용되며, 부작용으로는 위장 관련 문제, 광과민성, 치아 및 뼈 손상 등이 나타날 수 있다. 수의학에서는 꿀벌 질병 치료, 가축 호흡기 질환 개선, 어류 질병 통제 등에 사용된다.
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| 옥시테트라사이클린 | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
 | |
| |
| 상품명 | 테라마이신 |
| ATC 코드 | D06AA03 A01AB25 G01AA07 J01AA06 S01AA04 ATCvet A01AB25 ATCvet J51AA06 |
| PubChem | 54675779 |
| DrugBank | DB00595 |
| ChemSpiderID | 10482174 |
| UNII | SLF0D9077S |
| KEGG | C06624 |
| ChEBI | 27701 |
| ChEMBL | 1517 |
| PDB 리간드 | OAQ |
| CAS 등록번호 | 79-57-2 |
| 화학식 | C22H24N2O9 |
| 분자량 | 460.434 g/mol |
| 융점 | 181-182 °C |
| 약리학 | |
| 생체 이용률 | 알 수 없음 |
| 단백질 결합 | 알 수 없음 |
| 대사 | 알 수 없음 |
| 배출 반감기 | 6-8 시간 |
| 배설 | 신장 |
| 투여 정보 | |
| 투여 경로 | 경구 국소 (점안액) |
| 임신 위험도 (AU) | D |
| 법적 규제 | 처방전 필요 |
2. 역사
옥시테트라사이클린은 핀레이 등이 화이자 연구소 근처의 토양 샘플에서 방선균의 일종인 ''Streptomyces rimosus''를 채취하면서 처음 발견되었다. 1950년 프랜시스 A. 호흐스타인이 이끄는 화이자 그룹은 하버드 유기화학자 로버트 B. 우드워드와 협력하여 옥시테트라사이클린의 화학 구조를 밝혀냈다. 이 발견으로 화이자는 테라마이신이라는 상품명으로 이 약물을 대량 생산하게 되었고, 테트라사이클린 연구가 활발해져 독시사이클린이 합성되었다.[4][5]
2. 1. 개발
옥시테트라사이클린은 핀레이 등이 화이자 연구소 근처의 토양 샘플에서 방선균의 일종인 ''Streptomyces rimosus''를 채취하면서 처음 발견되었다. 1950년, 프랜시스 A. 호흐스타인이 이끄는 화이자 그룹은 하버드 유기화학자 로버트 B. 우드워드와 협력하여 옥시테트라사이클린의 화학 구조를 밝혀냈다. 이를 통해 화이자는 테라마이신이라는 상품명으로 이 약물을 대량 생산할 수 있게 되었다.[4][5] 이 발견은 테트라사이클린 연구의 주요 발전이었으며, 오늘날 가장 널리 사용되는 항생제 중 하나인 옥시테트라사이클린 유도체 독시사이클린의 발견으로 이어졌다.[5]2. 2. 생합성
옥시테트라사이클린은 세균성 방향족 폴리케타이드 항생 물질의 일종으로, II형 폴리케타이드 합성효소(PKS)를 통해 ''Streptomyces''에 의해 생성된다.[6] II형 PKS를 통해 생성되는 다른 화합물로는 독소루비신과 같은 항암제, 테트라사이클린과 같은 항생제 등이 있다.[5]옥시테트라사이클린의 생합성은 크게 세 단계로 나눌 수 있다.[5]
# 최소 폴리케타이드 합성효소(PKS)를 이용한 아미드화된 폴리케타이드 골격 형성
# 폴리케타이드 골격의 고리화
# 무수 테트라사이클린(테트라사이클린과 공유되는 중간체) 형성을 통한 옥시테트라사이클린 생성
옥시테트라사이클린의 생합성은 PKS 효소인 케토신타아제(KS), 사슬 길이 인자(CLF), 아실 캐리어 단백질(ACP), 아실트랜스퍼라제(옥시테트라사이클린 유전자 클러스터에서 ''OxyA'', ''OxyB'', ''OxyC'', ''OxyP''로 암호화됨)[7]를 이용하여 시작된다. 이들 효소는 말론아밀-CoA 시작 단위체에 8개의 말로닐-CoA 확장 단위체를 추가하는 반응을 촉매한다. 폴리펩타이드 골격은 일련의 클라이젠 축합과 유사한 탈카복실화 반응을 통해 선형 사환식 골격이 형성될 때까지 연장된다.[8] 최소 PKS는 추가적인 합성 후 가공 효소 없이 완성된 아미드화된 폴리케타이드 골격을 형성한다.
선형 사환식 골격이 형성된 후, 4번의 연속적인 고리화 반응이 입체 선택적 방식으로 발생하여 프레테트라미드(방향족 천연물)를 생성한다. 이 물질은 옥시테트라사이클린과 다른 테트라사이클린 항생제의 공통 전구체이다.[9] 옥시테트라사이클린 유전자 클러스터에서 이러한 효소는 ''OxyK'' (아로마타제), ''OxyN'' (사이클라제), ''OxyI'' (사이클라제)로 암호화된다.[10] 프레테트라미드의 형성은 무수 테트라사이클린의 생성을 가능하게 한다.[11] 무수 테트라사이클린은 이 생합성 경로에서 첫 번째 기능화된 테트라사이클린 항생제 A 링을 포함한다.
무수 테트라사이클린이 형성된 후, ATC 모노옥시게나제(''OxyS'')는 조효소 NADPH와 대기 중 산소의 존재 하에 C-6 위치를 입체 선택적 방식으로 산화하여 5a,11a-데히드로테트라사이클린을 생성한다.[12] 다음으로, 5a,11a-데히드로테트라사이클린의 C-5 위치에서 ''OxyE''로 암호화된 옥시게나제를 통해 수산화가 일어나 중간체 5a,11a-데히드로옥시테트라사이클린을 생성한다. (이 단계의 정확한 메커니즘은 아직 불분명하다.)
마지막 단계는 5a,11a-데히드로옥시테트라사이클린의 엔온인 α, β—불포화 케톤의 이중 결합의 환원을 통해 일어난다. 조효소 NADPH는 ''TchA'' (환원효소)에 의해 환원제로 사용된다. 환원되면 공액계로 인해 엔올 형태가 선호되어 옥시테트라사이클린을 생성한다.
3. 약리 작용
옥시테트라사이클린은 세균이 번식에 필요한 필수 단백질을 생산하는 능력을 방해하여 감염의 확산을 멈추게 한다. 이후, 남은 세균은 면역계의 면역 작용에 의해 죽거나 생명을 다해 사멸한다.
3. 1. 동작 원리
옥시테트라사이클린은 세균이 번식에 필수적인 단백질을 만드는 것을 방해한다. 이로 인해 감염 확산이 멈추고, 남은 세균은 면역계에 의해 제거되거나 자연적으로 죽는다.[6]옥시테트라사이클린은 다양한 종류의 방향족 폴리케타이드 항생 물질 중 하나이며, II형 폴리케타이드 합성효소(PKS)를 통해 ''Streptomyces''에서 생성된다.[6] II형 PKS는 독소루비신 같은 항암제부터 테트라사이클린 같은 항생제까지 중요한 생리 활성 화합물을 만든다.[5]
옥시테트라사이클린의 생합성은 세 단계로 나뉜다.[5]
# 최소 폴리케타이드 합성효소(PKS)를 이용해 아미드화된 폴리케타이드 골격을 만든다.
# 폴리케타이드 골격을 고리화한다.
# 테트라사이클린과 공유하는 중간체인 무수 테트라사이클린을 형성하여 옥시테트라사이클린을 만든다.
옥시테트라사이클린의 생합성은 PKS 효소인 케토신타아제(KS), 사슬 길이 인자(CLF), 아실 캐리어 단백질(ACP), 아실트랜스퍼라제(옥시테트라사이클린 유전자 클러스터에서 ''OxyA'', ''OxyB'', ''OxyC'', ''OxyP''로 암호화됨)를 이용한다.[7] 이들은 말론아밀-CoA 시작 단위체에 8개의 말로닐-CoA 확장 단위체를 추가하는 반응을 촉매한다. 폴리펩타이드 골격은 선형 사환식 골격이 형성될 때까지 클라이젠 축합과 유사한 탈카복실화 반응을 통해 연장된다.[8] 최소 PKS는 추가적인 가공 효소 없이 완성된 아미드화된 폴리케타이드 골격을 형성한다(그림 1).
선형 사환식 골격이 형성된 후, 4번의 연속적인 고리화 반응이 입체 선택적 방식으로 일어나 옥시테트라사이클린과 다른 테트라사이클린 항생제의 공통 전구체인 프레테트라미드를 생성한다.[9] 옥시테트라사이클린 유전자 클러스터에서 이러한 효소는 ''OxyK'' (아로마타제), ''OxyN'' (사이클라제), ''OxyI'' (사이클라제)로 암호화된다.[10] 프레테트라미드는 옥시테트라사이클린 생합성의 중요한 중간체 중 하나인 무수 테트라사이클린을 생성하게 한다.[11] 무수 테트라사이클린은 이 생합성 경로에서 첫 번째 기능화된 테트라사이클린 항생제 A 링을 포함한다.
무수 테트라사이클린이 형성된 후, ATC 모노옥시게나제(''OxyS'')는 조효소 NADPH와 대기 중 산소 존재 하에 C-6 위치를 입체 선택적 방식으로 산화하여 5a,11a-데히드로테트라사이클린을 생성한다.[12] 다음으로, 5a,11a-데히드로테트라사이클린의 C-5 위치에서 옥시테트라사이클린 유전자 클러스터에서 ''OxyE''로 암호화된 옥시게나제를 통해 수산화가 일어난다. 이는 중간체 5a,11a-데히드로옥시테트라사이클린을 생성한다. 이 단계의 정확한 메커니즘은 아직 불분명하다.
마지막 단계는 5a,11a-데히드로옥시테트라사이클린의 엔온인 α, β—불포화 케톤의 이중 결합 환원을 통해 일어난다. 이 단계에서 조효소 NADPH는 ''TchA'' (환원효소)에 의해 환원제로 사용된다. 환원되면 공액계로 인해 엔올 형태가 선호되어 방향족 폴리케타이드 옥시테트라사이클린을 생성한다. 그림 2는 생합성 과정과 NADPH가 마지막 조효소로 사용되는 화살표 밀기 메커니즘을 보여준다.
4. 의학적 용도
옥시테트라사이클린은 테트라사이클린계 항생제의 일종으로, 다양한 세균 감염증 치료에 사용된다. 특히 흡수율이 좋아 중등도 이상의 여드름 치료에 널리 쓰이며, 페니실린이나 마크로라이드 계열 항생제에 알레르기가 있는 환자에게 유용하다.
4. 1. 치료 범위
옥시테트라사이클린은 클라미디아 감염증(눈 감염, 트라코마, 생식기 감염, 요도염) 및 미코플라스마에 의해 발생하는 감염(폐렴 등)을 치료하는 데 사용된다. 여드름 치료와 만성 기관지염의 발적 치료에도 사용된다. 리케차(Rickettsia)라 불리는 세균이 일으키는 희귀한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.[3]다른 테트라사이클린과 마찬가지로 흔하고 드문 많은 감염을 치료하는 데 사용된다. 흡수 프로파일이 더 우수하여, 중등도 이상의 여드름 치료에 테트라사이클린보다 선호되며, 용량은 250mg–500mg을 하루 4번, 일반적으로 6~8주 동안 투여한다. 그러나 3개월 이내에 개선이 없을 경우 대체 약물을 찾아야 한다.[3]
스피로헤타 감염, 클로스트리디움 상처 감염, 탄저병 환자 중 페니실린에 민감한 환자를 치료하는 데 사용되기도 한다. 호흡기 및 비뇨기, 피부, 귀, 눈 및 임질 감염을 치료하는 데 사용되지만, 이 계열의 약물에 대한 세균 내성이 크게 증가하여 최근 몇 년 동안 이러한 목적으로의 사용이 감소했다. 이 약물은 알레르기로 인해 페니실린 및/또는 마크로라이드를 사용할 수 없을 때 특히 유용하다. 레지오넬라증을 마크로라이드 또는 퀴놀론의 대체 약물로 사용할 수 있다.
옥시테트라사이클린은 비특이성 요도염, 라임병, 브루셀라증, 콜레라, 티푸스, 야토병 및 ''클라미디아'', ''마이코플라즈마'', ''리케차''에 의해 유발된 감염을 치료하는 데 특히 유용하다. 현재는 이러한 많은 적응증에 대해 옥시테트라사이클린보다 독시사이클린이 선호되는데, 이는 약리학적 특성이 개선되었기 때문이다.
표준 복용량은 250mg~500mg을 6시간마다 경구 투여한다. 특히 심각한 감염의 경우, 이 용량을 적절하게 증가시킬 수 있다. 때때로 옥시테트라사이클린은 근육내 주사 또는 크림, 안과 연고 또는 점안액 형태로 국소적으로 투여된다.[17]
4. 2. 투여 방법
옥시테트라사이클린은 다른 테트라사이클린과 마찬가지로 흔하고 드문 많은 감염을 치료하는 데 사용된다. 흡수 프로파일이 더 우수하여, 중등도 이상의 여드름 치료에 테트라사이클린보다 선호되며, 용량은 250–500mg을 하루 4번, 일반적으로 6~8주 동안 투여한다. 그러나 3개월 이내에 개선이 없을 경우 대체 약물을 찾아야 한다.[3]표준 복용량은 250~500mg을 6시간마다 경구 투여한다. 특히 심각한 감염의 경우, 이 용량을 적절하게 증가시킬 수 있다. 때때로 옥시테트라사이클린은 근육내 주사 또는 크림, 안과 연고 또는 점안액 형태로 국소적으로 투여된다.
5. 부작용
옥시테트라사이클린의 부작용으로는 테트라사이클린계 항생제에서 흔히 나타나는 위장 알레르기 및 광과민성 알레르기 반응이 있다. 매우 드물게 치아나 뼈처럼 칼슘이 풍부한 부위에 손상을 주기도 하며, 해군강(naval cavity) 부식을 일으키는 경우도 있다. 따라서 의사가 인정하는 특별한 경우를 제외하고는 임산부, 수유 여성, 12세 이하 어린이는 사용하지 않아야 한다. 광범위하게 사용하면 칸디다증(아구창)이 나타나는 경우도 적지 않다.[20]
피부나 눈에 닿거나 흡입하면 자극을 일으킬 수 있다. 옥시테트라사이클린을 섭취하면 오심, 위장 자극, 구토, 복통, 식도궤양, 상복부 통증 및 화상, 설사, 연하곤란, 소장결장염, 식욕부진, 요독증, 범혈구감소증, 산증, 고칼륨혈증, 심장 부정맥이 생길 수 있다. 이전에 테트라사이클린을 복용한 적이 있는 사람이 많은 양을 경구 투여하면 과민증, 광독성, 신독성, 간독성 반응이 나타날 수 있다.[20]
외용으로 사용할 때는 바른 부위의 가려움, 종창 등에 주의해야 한다.[15][16] 옥시테트라사이클린 내성균이나 비감수성균이 세균 교대증을 일으킬 수도 있다.
내복 시 부작용은 테트라사이클린계 항생제의 대표적인 위장 증상 및 광과민증이다. 드물지만 치아나 뼈 등 칼슘 농도가 높은 기관에 손상을 줄 수 있다. 때때로 비강을 침식하기도 하므로, 임산부, 수유부, 12세 미만 어린이는 대체 치료법이 없을 때를 제외하고는 내복하지 않아야 한다. 광범위 항생물질 사용 후 칸디다증이 발생하는 경우도 드물지 않다.
6. 수의학적 용도
옥시테트라사이클린은 꿀벌 유충을 침범하는 부저병인 미국 부저병과 유럽 부저병의 발생을 억제하는 데 사용된다.
옥시테트라사이클린은 가축의 호흡 장애를 개선하는 데 사용할 수 있다. 분말 형태로 투여하거나 근육 주사로 투여한다. 미국의 가축 생산자들은 소와 가금류의 질병과 감염을 예방하기 위해 옥시테트라사이클린을 가축 사료에 적용한다. 이 항생제는 동물의 위장관에서 부분적으로 흡수되며 나머지는 분뇨에 침착된다. 농업 연구 서비스의 연구원들은 다양한 환경 조건에 따른 분뇨 내 옥시테트라사이클린의 분해를 연구했다. 그들은 분해 속도가 분뇨의 포화도가 증가함에 따라 느려진다는 것을 발견했고, 이것이 산소 수준 감소의 결과라고 결론지었다.[13] 이러한 연구는 생산자가 사료 내 옥시테트라사이클린이 환경, 박테리아, 항균제 내성에 미치는 영향을 이해하는 데 도움이 된다.
옥시테트라사이클린은 방류 후 재포획하는 물고기를 표시하는 데 사용된다. 옥시테트라사이클린은 뼈 침착을 방해하여 성장하는 뼈에 눈에 보이는 흔적을 남긴다.
옥시테트라사이클린은 Terramycin 200 (TM200)이라는 이름으로 어류용 광범위 항감염제로 제형화되었다.[14] 이는 연어과 어류, 메기, 바다가재에 부정적인 영향을 미치는 특정 질병을 통제하는 데 사용된다.
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