초항원

3. 결합

초항원은 먼저 MHC 클래스 II 분자에 결합한 후, T 세포 수용체의 가변 α 사슬 또는 β 사슬과 상호작용한다.^[58][56][59] 장독소의 결정 구조는 이들이 특징적인 2개의 도메인 접힘 패턴을 공유하는, 콤팩트하고 타원체 형태의 단백질임을 보여주며, 각 도메인은 주요 조직 적합성 복합체 II (MHC class II) 및 T 세포 수용체 (TCR)에 대한 결합 부위를 갖는다.^[8] 초항원은 이 둘을 연결하여 비특이적인 활성화를 유발한다.

초항원 중 T 세포와 결합하는 영역은 T 세포 수용체의 β 사슬과 상호 작용을 일으킨다. 초항원은 TCR의 β 사슬에 있는 V 절편에 결합하는데, 이 절편은 약 50 종류 밖에 없고, 일부 초항원이 다수의 V 절편에 결합할 수 있기 때문에 1 종류의 초항원으로도 상당히 많은 수의 T 세포를 활성화할 수 있다.

TCR 영역은 개인마다 차이가 있어, 특정 초항원에 대해 일부 사람만 더 강하게 반응하는 경우가 발생한다.

3. 1. MHC Class II

3. 2. T-세포 수용체

4. T-세포 신호전달

초항원은 MHC와 TCR에 가교결합하여 신호전달체계를 유도한다. 그 결과로 세포의 증식과 사이토카인 생산이 일어난다. 초항원에 의해 활성화된 T세포에서 낮은 농도의 Zap-70는 정상적인 T세포 활성화 신호전달 체계가 제 기능을 못함을 보여준다.^[64]

티로신 키나아제에 의해 Lck 보다는 Fyn이 활성화되어 후천적인 면역성결핍 (anergy)의 유도가 이루어진다는 가설이 있다.^[65]

단백질인산화효소C 경로와 단백질 타이로신 키나아제 경로가 모두 활성화되면, 염증전 사이토카인의 생성이 상향조절된다.^[66]

이런 대안적 신호전달 경로는 칼슘/칼시뉴린 과 Ras/MAPkinase 경로를 약하게 악화시키지만 집중된 면역 반응을 위해 감안한다.^[65]

5. 직접적 효과

항원제시세포와 T 세포의 초항원 자극은 주로 Th1 도움 T 세포의 반응에 초점을 둔 염증 반응을 유발한다. 주요 생성물은 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, 인터페론 감마(IFN-γ), 대식세포 염증 단백질 1α (MIP-1α), MIP-1β, 단핵구 화학유인 단백질 1 (MCP-1) 등이 있다.^[66]

이 과도하게 통제되지 않는 사이토카인(특히 TNF-α)의 분비는 신체에 부담을 주어 발진, 발열, 그리고 심한 경우 다중기관 부전, 혼수상태나 사망에 이르게 한다.^[59][61]

지속적인 독소 노출에 의해 IL-4와 IL-10이 분비되며, 이에 따른 결과로 활성화 T 세포의 무반응 또는 결실이 나타나 감염 상태에 이른다. IL-4와 IL-10은 인터페론 감마, MHC 클래스 II, 항원제시세포 표면에 상호자극하는 역할을 하는 분자들의 생산을 하향 조절한다. 이러한 효과들은 항원의 자극에 반응하지 않는 기억 세포를 만들게 한다.^[67][68]

이러한 효과의 가능한 한 가지 방법은 사이토카인 매개 T 세포 억제와 연관된다. MHC 교차결합은 또한 신호 전달 체계를 활성화시켜 혈액 생성을 억제하고 Fas-매개 세포자멸사(apoptosis)를 상향조절한다.^[69]

지속적인 초항원 노출에 따른 또 다른 결과는 인터페론 알파(IFN-α)의 생성이다. 이 사이토카인은 자가면역 유도와 밀접하게 관련되어 있으며,^[70] 가와사키병 같은 자가면역 질병은 초항원의 감염에 의한 것으로 알려져 있다.^[63]

T 세포의 초항원 활성화는 CD40 리간드의 생성을 일으켜 B 세포에서 IgG, IgM, IgE로의 동기준표본변환(isotype switching)을 활성화시킨다.^[71]

요약하자면, T 세포는 자극을 받아 과도한 양의 사이토카인을 생성하고, 그 결과 신체에서는 항상성을 회복하기 위해 사이토카인 매개 T 세포 억제와 활성화된 세포의 삭제가 일어난다. 미생물과 초항원에 의한 독성 효과는 조직과 기관에 피해를 주는 독성 쇼크 증후군과 같은 상태를 유발한다.^[71] 초기 염증에서 생존하면 숙주 세포는 아네르기 상태가 되거나 삭제되어 심각한 면역 손상을 일으킨다.

6. 초항원의 항원성과는 독립적(간접적)인 효과

초항원은 세포분열 능력 외에도 감염의 특징적인 증상을 유발할 수 있다.^[53], ^[2]

초항원에 의한 자극은 항원 제시 세포나 T세포 (주로 Th1 헬퍼 T 세포 중심의 염증 반응)를 유도한다. 이 과정에서 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ, 대식세포 염증성 단백질(MIP-1α와 MIP-1β), 단핵구 주화 인자(MCP-1) 등이 생성된다.^[47]

이러한 사이토카인, 특히 TNF-α의 무질서한 방출은 "'''사이토카인 방출 증후군'''"(사이토카인 폭풍)이라고 불리며, 전신에 과도한 부담을 주고 발진, 발열을 일으키며, 심한 경우 다기관 부전, 혼수, 사망에 이르게 한다.^[38],^[39]

초항원에 장기간 노출되면 IL-10 생성이 증가하여 활성화된 T 세포 결핍이나 에너지를 유발하여 감염으로 이어진다. IL-10은 IL-2나 MHC 클래스 II 분자, 항원 제시 세포 표면의 공동자극 분자 생산을 억제한다. 이러한 영향으로 항원 자극에 반응할 수 없는 기억 세포만 남게 된다.^[48],^[49]

이러한 면역 세포 불활성화는 IL-10과 같은 사이토카인을 통해 T 세포를 억제하거나, MHC 분자 가교가 조혈계를 억제하는 신호를 활성화하여 Fas를 통한 아폽토시스를 유발하는 방식으로 일어난다.^[50] IFN-α도 장기간 초항원 노출의 산물이다. 이것은 자가 면역 관련 사이토카인이며,^[51] 가와사키병 같은 자가 면역 질환은 초항원에 의해 유발된다고 알려져 있다.^[44]

초항원으로 T 세포가 활성화되면 CD40 리간드 생산이 유도되어 IgM, IgG, IgE로의 아이소타입 스위치(클래스 스위치)가 활성화된다.^[52]

T 세포는 초항원에 의해 활성화되면 과도한 사이토카인을 분비하고, 음성 피드백으로 T 세포 억제 및 결손이 발생한다. 미생물 독소와 초항원은 조직, 장기 손상을 유발하는 독성 쇼크 증후군을 일으킨다.^[52] 초기 염증 이후, 세포는 에너지나 결손을 일으켜 심각한 면역 부전을 초래한다.

6. 1. 구토

6. 2. 염증 유발

6. 3. 내독소 효과 증폭

7. 초항원 생산과 관련된 질병들

다음은 초항원 생산과 관련된 질병 목록이다.

• 당뇨병
• 습진
• 물방울 건선
• 가와사키병
• 코 폴립^[24]
• 류마티스열
• 류마티스 관절염
• 성홍열^[10]
• 독성 쇼크 증후군
• 감염성 심내막염^[25]

8. 치료

의학적 치료의 기본적인 목표는 초항원을 생성하는 미생물을 없애는 것이다.^[53] 이는 혈관 수축제, 수액 요법과 항생제의 사용을 통해 이루어진다.

신체는 자연적으로 몇몇 초항원에 대한 항체를 만들어 내며, 이러한 효과는 항생제의 B 세포 생성을 자극하여 증폭될 수 있다.^[73]

면역 글로불린은 특정 항체를 중화시키거나 T 세포 활성화를 막는 것이 가능하다. 초항원과 유사하게 행동하는 합성 항체와 합성 펩타이드가 만들어져 왔다. 이들은 초항원과 MHC class II 분자의 초항원이 결합하는 부위에 결합해서 T 세포의 반응과 활성화를 막는다.^[53]

면역 억제제 또한 T 세포의 활성화와 사이토카인 분비를 막기 위해 사용된다. 코르티코스테로이드는 염증 반응을 줄이기 위해 사용된다.^[71]

9. 초항원 생산의 진화

초항원 생산은 미생물이 면역 반응을 효과적으로 붕괴시켜 확인되지 않고 운반 및 전염되게 한다. 이는 T세포가 항체와 초항원에 대해 아네르기 상태를 유도함으로써 일어난다.^[64][67] Lussow와 MacDonald는 연쇄상구균 항원을 동물에 전신적으로 노출시켜 이를 입증했는데, 초항원 감염 이후에 다른 항원에 노출될 경우 면역반응을 끌어내는데 실패하는 것을 확인했다.^[67] Watson과 Lee의 실험에서는 일반적인 항원자극에 의해 형성된 기억 T 세포가 초항원 자극에 대해서는 아네르기 상태인 것과 초항원 감염 이후 형성된 기억 T세포가 모든 항원 자극에 대해 아네르기 상태인 것을 발견했다.^[64] 이러한 현상이 발생하는 기작은 아직 분명히 알려지지 않았다. 초항원의 발현을 조절하는 유전자는 M단백질이나 세균 캡슐 발현 같은 면역 회피 기작 또한 조절한다. 이는 초항원의 생산이 면역체계 침입을 중심으로 진화했다는 가설을 뒷받침한다.^[74]

개별 초항원의 도메인 구조를 다른 면역 항체에 결합하는 연쇄상 구균 단백질과 비교했을 때, 각각의 도메인은 각 계보에 속하는 것들과 유사함이 발견됐다. 이러한 유사성은 초항원이 두개의 작은 베타 가닥 모양의 재조합을 통해 진화했음을 보여준다.^[75]

10. 내인성 초항원

MLS 외독소(Minor lymphocyte stimulating exotoxins)는 원래 쥐의 흉선 기질 세포에서 발견되었다. 이 독소들은 초항원 유전자에 의해 발현되었으며, 이들은 쥐 유선 종양 바이러스(mouse mammary tumor virus, MMTV)에서 쥐 게놈으로 통합된 것이다. 쥐 게놈에서 이런 유전자의 존재는 쥐가 흉선에서 항원을 표현하도록 하며, 이는 바이러스 유래 초항원의 자극에 감수성이 있는 베타 가변부를 가진 림프구가 음성 선택(negative selecting)을 하는 수단이 된다. 그 결과 이 쥐들은 이후 일생동안 그 바이러스에 대한 감염에 대해 면역을 가지게 된다.^[53]

인간 게놈에서는 이와 유사한 내인성 초항원 의존적 선택과정이 밝혀지지는 않았지만, 내인성 초항원은 밝혀졌으며 이것들이 바이러스 감염에서 통합적인 역할을 하는 것으로 의심된다. 예를 들어, 엡스타인-바 바이러스 감염은 감염세포에서 초항원 생산을 일으키는 것으로 알려져 있다. 하지만 바이러스의 게놈에서 독소의 유전자가 발견되지는 않았다. 바이러스는 자기의 초항원이 감염 세포에서 발현되도록 조절하며, 이는 숙주의 면역 체계를 피하는 데 도움을 준다. 비슷한 결과가 광견병, 거대세포바이러스, HIV에서 발견되었다.^[53]

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