혈전성 혈소판 감소성 자반증

3. 병태 생리

ADAMTS13 효소의 활성 저하 또는 결핍은 혈액 응고에 중요한 폰 빌레브란트 인자(vWF)의 큰 멀티머가 제대로 절단되지 않게 한다. 절단되지 않은 거대 vWF 멀티머는 혈소판과 결합하여 혈관 내피세포에 더 쉽게 부착하며,^[27] 특히 세동맥과 모세혈관이 만나는 부위에서 혈소판 응집과 미세 혈전을 형성한다.^[3]

형성된 혈전은 혈류를 방해하고, 적혈구가 혈전을 통과할 때 기계적 손상으로 용혈되어 분열 적혈구를 생성한다.^[11] 혈소판 소모는 혈소판 감소증을, 적혈구 파괴는 미세혈관병성 용혈성 빈혈을 유발한다. 혈전으로 인한 혈류 장애는 뇌, 심장, 신장 등 다양한 장기에 허혈성 손상을 일으킬 수 있다.^[12]

TTP 원인은 다음과 같이 나뉜다.

• 후천성 TTP: 자가면역 질환으로, ADAMTS13을 공격하는 자가항체가 생성되어 발생한다.^[12] 암, 골수 이식, 임신, 특정 약물 사용, HIV-1 감염 등이 위험 요인이다.^[11]
• 선천성 TTP (업쇼-슐만 증후군): ADAMTS13 유전자 돌연변이로 발생하며, 상염색체 열성 방식으로 유전된다.^[11][14][15]

4. 증상

혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)의 증상은 처음에는 미묘하고 비특이적일 수 있다. 많은 사람들이 TTP가 발병하기 전에 인플루엔자 유사 질환이나 설사 질환을 경험한다.^[6] TTP가 진행됨에 따라 작은 혈관(미세혈관) 내에 혈전이 형성되고 혈소판(응고 세포)이 소모된다. 그 결과 멍이 들거나 드물게 출혈이 발생할 수 있는데, 멍은 종종 자반의 형태로 나타나며, 출혈이 발생하는 경우 가장 흔한 부위는 코나 잇몸이다. 더 큰 멍(반상출혈)이 생길 수도 있다.^[10]

TTP의 전형적인 증상(오징증)은 실제로는 10% 미만의 사람들에게서만 나타난다.^[2]

4. 1. 전형적인 5가지 징후 (오징증)

• 혈소판 감소증
• 미세혈관병증용혈빈혈
• 환각, 뇌졸중, 두통과 같은 신경학적 증상
• 신부전
• 발열

4. 2. 기타 증상

5. 진단

혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)은 심한 혈소판 감소증(보통 혈소판 수치가 30,000/mm³ 미만), 미세혈관병성 용혈성 빈혈(혈액 도말 검사에서 분열 적혈구로 확인), 점상 출혈, 자반병, 신경학적 증상, 심근 허혈, 장간막 허혈, 신장 이상 등 다양한 임상 징후를 보일 수 있다.^[29] TTP의 전형적인 5가지 징후(미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 신장 이상, 발열, 신경학적 이상)는 급성 사례의 약 10%에서만 초기 증상으로 나타난다.^[29] TTP가 의심될 경우 전혈구 검사를 통해 심한 혈소판 감소증을 확인한다.^[30]

PLASMIC 점수,^[31] 벤틀리 점수,^[32] 프랑스 TMA 점수^[33]는 TTP의 임상적 가능성을 평가하는 데 사용된다.^[34] ADAMTS13 활성 검사 결과 정상 효소 기능의 10% 미만으로 확인되면 TTP로 확진할 수 있다. 경계치 또는 정상 ADAMTS13 활성은 다른 진단을 시사할 가능성이 높다.^[30]

국제 혈전 및 지혈 학회(ISTH)는 TTP 진단 및 초기 관리 전략 지침을 제안했다.^[35]

5. 1. 감별 진단

5. 2. 검사

• 폰 빌레브란트 인자 멀티머 검사: 거대 멀티머가 존재함을 확인한다.
• ADAMTS13 활성 검사: ADAMTS13 활성이 정상의 10% 미만으로 감소된 경우 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)을 확진할 수 있다.^[67]

6. 치료

혈장 교환 요법은 1990년대 초부터 TTP의 치료 방법으로 자리잡았다.^[79][80] 이는 분리반출법을 통해 환자의 혈장을 제거하고 기증자 혈장(신선냉동혈장)으로 교환하는 교환 수혈이다.

치료받지 않은 TTP의 높은 사망률 때문에, 미세혈관병성 용혈성 빈혈과 혈소판 감소증만 보일 때에도 TTP로 추정 진단이 내려지고 치료가 시작된다. 혈장 교환술은 환자의 혈장을 아페레시스를 통해 제거하고 공여 혈장(신선 냉동 혈장 또는 극저온 침전물)으로 대체하며, 억제제를 제거하고 증상을 완화하기 위해 매일 반복해야 한다.^[43][44] 아페레시스를 사용할 수 없는 경우 신선 냉동 혈장을 주입할 수 있지만, 체액 과부하의 위험 때문에 안전하게 투여할 수 있는 양은 제한적이다.^[45] 혈장 주입만으로는 혈장 교환술만큼 효과적이지 않다.^[43]

일반적으로 글루코코르티코이드(프레드니손 또는 프레드니솔론)가 투여된다.^[44] 리툭시맙은 B 림프구의 CD20 분자를 표적으로 하는 단클론 항체로, 진단 시 사용될 수 있다. 이는 B 세포를 파괴하여 억제제 생성을 줄이는 것으로 생각된다. TTP가 코르티코스테로이드와 혈장 교환술에 반응하지 않는 경우 리툭시맙 사용이 권고된다.^[44]

카플라시주맙은 TTP 치료의 보조적인 선택 사항이며, 위약 대조 연구에 참여한 환자보다 더 빠른 질병 해결을 유도하는 것으로 나타났다.^[46] 그러나 카플라시주맙 사용은 일부 연구 대상자에서 출혈 경향 증가와 관련이 있었고, 비용 효율성에 대한 의문도 제기되었다.^[47][48] 혈장 교환술 없이 카플라시주맙을 사용한 사례가 일부 환자에서 보고되었다.^[49]

ISTH 가이드라인은 면역 매개 TTP(iTTP)의 첫 번째 급성 에피소드와 재발에 대해 치료 혈장 교환술(TPE)에 코르티코스테로이드를 추가하고, 리툭시맙과 카플라시주맙 추가를 고려하도록 권고한다.^[51] 무증상 iTTP이면서 혈장 ADAMTS13 활성이 낮은 경우 임신 외에는 리툭시맙을 고려하고, 임신 중에는 예방적 TPE를 고려한다. 무증상 선천성 TTP의 경우 임신 중에는 예방적 혈장 주입을 제공하고, 임신 외에는 혈장 주입 또는 관찰 접근법을 고려한다.

난치성 또는 재발성 TTP 환자는 추가적인 면역 억제 치료(예: 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 또는 비장 절제술)를 받을 수 있다.^[2][45]

업쇼-슐만 증후군을 앓고 있는 어린이는 2~3주마다 예방적으로 혈장을 투여받는다. 이를 통해 기능적 ADAMTS13의 적절한 수준을 유지한다. 일부 환자는 혈장 주입 간격을 더 길게 견딜 수 있다. 수술과 같은 유발 사건의 경우 추가적인 혈장 주입이 필요할 수 있다. 또는 이러한 사건 전후에 혈소판 수를 면밀히 모니터링하여 혈소판 수가 감소하면 혈장을 투여할 수 있다.^[52]

젖산 탈수소 효소, 혈소판, 및 분열 적혈구의 혈중 농도를 측정하여 질병의 진행 또는 관해를 모니터링한다.^[12][53] ADAMTS13 활성 및 억제제 수준은 추적 관찰 중에 측정할 수 있지만, 증상이 없는 환자의 경우 리툭시맙 사용은 권장되지 않는다.^[44]

아파담타제 알파(Adzynma)는 2023년 11월 미국에서 의료용으로 승인되었다.^[54][55] ADAMTS13의 사용은 선천성 TTP 치료에 잘 확립되어 있다.^[56]

혈소판 수혈은 새로운 혈전 형성을 촉진하여 병세를 악화시키므로 절대로 해서는 안 되는 금기이다.

7. 예후

치료받지 않은 경우 사망률은 약 95%에 달하지만, 특발성 혈전성 혈소판 감소성 자반증 환자가 조기에 혈장분리반출술로 진단 및 치료를 받으면 예후가 비교적 양호하여 생존율이 80~90%에 이른다.^[57] 후유증으로 신부전이 남는 경우가 많다.

8. 역학

혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)의 발병률은 연간 인구 백만 명당 약 4~5건이다.^[58] 특발성 TTP는 여성과 아프리카계 사람들에게서 더 자주 발생하며, 전신 홍반 루푸스와 같은 자가면역 질환에 의한 TTP는 아프리카계 사람들에게서 더 자주 발생하지만, 다른 이차적인 형태는 이러한 분포를 보이지 않는다.^[59] 흑인이 TTP의 위험이 증가하지만, 흑인에게서 나타나는 양상은 다른 인종과 비교하여 뚜렷한 특징을 보이지 않는다.^[60] 임산부와 산후 기간의 여성은 일부 연구에서 상당 부분(12~31%)을 차지했으며, TTP는 약 25,000번의 임신 중 한 번꼴로 영향을 미친다.^[61]

9. 역사

엘리 모스크위츠 박사가 1924년 뉴욕시의 베스 이스라엘 병원에서 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP)을 처음으로 기술하였다.^[53][62] 모스크위츠는 16세 소녀 환자가 빈혈, 작은 및 큰 멍, 미세 혈뇨를 보였고, 부검에서 파종성 미세혈관 혈전을 보였다고 기록했다.^[63] 그는 이 질환의 원인이 독성 물질이라고 보았는데, 이는 현재는 부정확한 것으로 알려져 있다.

1966년, 16건의 새로운 사례와 이전에 보고된 255건의 사례를 검토하여 혈소판 감소증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 신경학적 증상, 신부전, 발열의 5가지 증상과 소견(오징증)이 확인되었다. 이 연구에서는 TTP의 사망률이 90%로 매우 높게 나타났다.^[64]

1978년 보고서와 후속 연구에서 혈장 수혈이 질병 치료에 매우 효과적임이 밝혀졌다.^[66] 1991년에는 혈장 교환술이 혈장 수혈보다 더 나은 반응률을 보인다는 것이 보고되었다.^[65] 1982년에는 이 질환이 비정상적으로 큰 폰 빌레브란트 인자 멀티머와 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 1998년에는 TTP 환자에게서 결핍된 프로테아제가 확인되었다. 2001년에는 ADAMTS13의 인간 게놈 내 위치가 확인되었다.^[66]

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