파종성 혈관내 응고

3. 병리 생리학

항상성 상태에서 신체는 응고와 섬유소 용해 사이의 균형을 유지한다. 응고 폭포 활성화는 트롬빈을 생성하여 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 안정적인 피브린 응괴는 지혈의 최종 산물이다. 섬유소 용해 시스템은 피브리노겐과 피브린을 분해한다. 섬유소 용해 시스템 활성화는 플라스민을 생성하며, 이는 피브린 응괴 용해를 담당한다. 피브리노겐과 피브린 분해는 피브린 분해 산물(FDP)을 생성한다. 응고 형성과 응괴 용해 사이의 항상성 상태에서 플라스민의 존재는 매우 중요하다. 플라스민은 응고의 중심 단백질 분해 효소이며 피브린 응괴 또는 섬유소 용해를 분해하는 데 필요하다.^[11]

파종성 혈관 내 응고(DIC)에서 응고 및 섬유소 용해 과정은 조절 장애가 발생하고 그 결과 광범위한 응고와 그에 따른 출혈이 발생한다. DIC의 유발 사건에 관계없이 일단 시작되면 DIC의 병태생리학은 모든 조건에서 유사하다. DIC의 중요한 매개체 중 하나는 조직 인자(TF)의 방출이다. TF는 많은 세포 유형(내피 세포, 대식 세포 및 단핵 세포 포함) 표면에 존재하며 일반적으로 순환계와 접촉하지 않지만 혈관 손상 후 순환계에 노출된다. 예를 들어, TF는 사이토카인(특히 인터루킨 1), 종양 괴사 인자 및 내독소에 노출되어 방출된다.^[12] 이것은 패혈증 상태에서 DIC 발생에 중요한 역할을 한다. TF는 폐, 뇌 및 태반 조직에 풍부하여 광범위한 외상을 입은 환자에게서 DIC가 쉽게 발생하는 이유를 설명한다. 혈액과 혈소판에 노출되면 TF는 활성화된 VIIa 인자와 결합하여 외인성 테나아제 복합체를 형성한다. 이 복합체는 추가로 IX 인자 및 X 인자를 각각 IXa 및 Xa로 활성화하여 일반적인 응고 경로와 그에 따른 트롬빈 및 피브린 형성을 유도한다.^[7]

그람 음성 패혈증에서 내독소 방출은 DIC를 유발하는 메커니즘이다. 급성 전골수성 백혈병에서 치료는 백혈병 과립구 전구체 파괴를 유발하여 저장 과립으로부터 다량의 단백질 분해 효소를 방출, 미세 혈관 손상을 유발한다. 다른 악성 종양은 TF 및 플라스미노겐 활성자 억제제-1(PAI-1) 방출을 유발하는 다양한 종양 유전자 발현을 증가시켜 섬유소 용해를 방지할 수 있다.^[13]

과도한 순환 트롬빈은 응고 폭포의 과도한 활성화로 인해 발생한다. 과도한 트롬빈은 피브리노겐을 분해하여 순환계에 여러 피브린 응괴를 남긴다. 이러한 과도한 응괴는 혈소판을 가두어 더 큰 응괴가 되게 하며, 이는 미세 혈관 및 거대 혈관 혈전증으로 이어진다. 미세 순환, 큰 혈관 및 장기에 응괴가 갇히는 것이 DIC와 함께 발생하는 허혈, 손상된 장기 관류 및 최종 장기 손상으로 이어진다.^[14][15]

응고 억제제도 이 과정에서 소모된다. 억제제 수치 감소는 더 많은 응고를 허용하여 응고 증가가 더 많은 응고로 이어지는 양성 피드백 고리를 만든다. 동시에 혈소판 감소증이 발생하며 이는 혈소판 포착 및 소모에 기인한다. 응고 인자는 여러 응괴 발생에 소모되어 DIC에서 보이는 출혈에 기여한다.^[14][15]

동시에 과도한 순환 트롬빈은 플라스미노겐을 플라스민으로 전환하는 데 도움을 주어 섬유소 용해를 유발한다. 응괴 분해는 과도한 FDP를 생성하며, 이는 강력한 항응고 특성을 가지고 있어 출혈에 기여한다. 과도한 플라스민은 또한 보체 및 키닌 시스템을 활성화한다. 이러한 시스템 활성화는 쇼크, 저혈압 및 혈관 투과성 증가와 같이 DIC를 경험하는 환자가 나타내는 많은 임상 증상으로 이어진다. DIC의 급성 형태는 정상적인 항상성 경계가 완전히 붕괴된 혈관 내 응고 과정의 극단적인 표현으로 간주된다. DIC는 불량한 예후 및 높은 사망률과 관련이 있다.^[14][15]

최근 연구에서, 동물 모델을 이용한 패혈증 및 DIC 연구에 따르면 아슈웰-모렐 수용체라고 하는 간세포 표면에 고도로 발현되는 수용체가 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae) 및 다른 병원체로 인한 균혈증 및 패혈증에서 혈소판 감소증을 담당하는 것으로 나타났다. SPN 패혈증에서 관찰된 혈소판 감소증은 혈소판과 같은 응고 인자 소비 증가 때문이 아니라 이 수용체 활성으로 인해 간세포가 혈액에서 혈소판을 섭취하고 빠르게 제거할 수 있었기 때문이다.^[16] 아슈웰-모렐 수용체는 DIC의 응고병증에 참여하기 전에 혈전 형성 성분을 제거함으로써 DIC의 심각성을 줄이고 혈전증과 조직 괴사를 줄이며 생존을 촉진한다. 따라서 DIC 및 이 수용체가 없는 일부 조직에서 관찰되는 출혈은 기계적 혈관 장벽 손실과 함께 혈전증 증가로 인해 이차적으로 발생할 수 있다.^[14][15]

내인성 및 외인성 응고 경로 활성화는 혈관 내에서 과도한 혈전 형성을 유발한다. 광범위한 응고로 인한 응고 인자 소모는 차례로 출혈을 유발한다.^[14][15] 전신 혈관 내에서 지속적으로 심하게 응고가 활성화되어 미세 혈전이 다발하고, 진행되면 미세 순환 장애에 의한 장기 손상을 초래함과 동시에, 응고 인자・혈소판이 소모되어(미세 혈전의 재료로 소비됨. 의학적으로는 소모성 응고 장애라고 한다) 출혈 증상이 나타난다. 응고 활성화와 함께, 섬유소 용해 활성화(혈전을 녹이려는 생체의 반응)도 보인다. 혈액을 멈추게 하는 혈전(지혈 혈전)이 과도한 섬유소 용해에 의해 용해되는 것도 출혈의 원인이 된다. 종종 심각한 출혈 증상, 혈압 저하(쇼크)가 나타난다.

• 패혈증: 내독소나 사이토카인 작용으로 단핵구/대식세포 및 혈관 내피로부터 조직 인자(tissue factor: TF) 발현이 항진되고, 또한 혈관 내피에서 응고 억제 물질인 트롬보모듈린 발현이 저하되기 때문에 응고 활성화를 초래한다. 한편, 섬유소 용해 억제 물질인 플라스미노겐 활성제 억제 인자(PAI) 발현이 항진되기 때문에, 생성된 미세 혈전은 용해되기 어렵고, 장기 장애를 일으키기 쉽다.
• 암, 급성 백혈병: 암 세포나 백혈병 세포에 발현된 조직 인자에 의해 응고가 활성화된다.

4. 분류

일본에서는 파종성 혈관내 응고(DIC)를 다음과 같이 분류하기도 한다.^[1]

• 경과에 따른 분류: 패혈증, 외상, 급성 백혈병, 상위태반 조기 박리 등에 합병되어 나타나는 급성 DIC와 복부 대동맥류, 고형암 등에 합병되어 나타나는 만성 DIC로 나뉜다.
• 지혈 인자 상태에 따른 분류: 혈전 생성에 혈소판과 응고 인자가 소모되지만, 골수와 간에서 충분히 생성되어 지혈 인자 농도(활성) 저하가 나타나지 않는 보상성 DIC와 지혈 인자 소모로 인해 지혈 인자 농도 저하를 초래하는 비보상성 DIC로 나뉜다.
• 임상 증상에 따른 분류: DIC의 임상 증상인 출혈 증상 및 장기 증상이 나타나는 현성 DIC(overt DIC)와 임상 증상이 나타나지 않는 비현성 DIC(non-overt DIC)로 나뉜다.
• 섬유소 용해 상태에 따른 분류: 섬유소 용해 억제 인자인 PAI 상승으로 섬유소 용해가 억제된 상태인 섬유소 용해 억제형 DIC, 응고 활성화에 상응하는 섬유소 용해 활성화가 나타나는 섬유소 용해 균형형 DIC, 응고 활성화에 비해 섬유소 용해 활성화가 현저하게 나타나는 섬유소 용해 항진형 DIC로 나뉜다.

4. 1. 경과에 따른 분류

• 급성 DIC: 패혈증, 외상, 급성 백혈병, 상위태반 조기 박리 등에 합병되어 나타난다.
• 만성 DIC: 복부 대동맥류, 고형암 등에 합병되어 나타난다.

• 보상성 DIC: 혈전 생성에 혈소판과 응고 인자가 소모되지만, 골수에서 혈소판이, 간에서 응고 인자가 충분히 생성되어 지혈 인자 농도(활성) 저하가 나타나지 않는 상태이다. 즉, 지혈 인자가 동적 평형 상태를 유지하고 있는 것이다.
• 비보상성 DIC: 지혈 인자 소모로 인해 지혈 인자 농도 저하를 초래하는 경우이다. 소비성 응고 장애를 동반한다.

• 현성 DIC (overt DIC): DIC의 임상 증상인 출혈 증상 및 장기 증상이 나타나는 경우이다.
• 비현성 DIC (non-overt DIC): DIC의 임상 증상이 나타나지 않는 경우이다.

• 섬유소 용해 억제형 DIC: 섬유소 용해 억제 인자인 PAI 상승으로 섬유소 용해가 억제된 상태이다. 다발성 미세 혈전이 잘 용해되지 않아 미세 순환 장애에 따른 장기 장애가 발생하기 쉽다. 장기 장애는 종종 중증으로 진행되지만, 출혈 증상은 의외로 나타나기 어렵다. 패혈증에 합병된 DIC가 대표적이다.
• 섬유소 용해 균형형 DIC: 응고 활성화에 상응하는 섬유소 용해 활성화가 나타나, 진행된 경우를 제외하면 출혈 증상과 장기 증상 모두 나타나기 어렵다. 고형암에 합병된 DIC가 대표적이다.
• 섬유소 용해 항진형 DIC: 응고 활성화에 비해 섬유소 용해 활성화가 현저하게 나타나, 출혈 증상은 종종 중증으로 진행되지만 장기 증상은 거의 나타나지 않는다. 급성 전골수구 백혈병이나 진행된 복부 대동맥류에 합병된 DIC가 대표적이다.

4. 2. 지혈 인자 상태에 따른 분류

4. 3. 임상 증상 유무에 따른 분류

4. 4. 섬유소 용해 활성 정도에 따른 분류

5. 임상 증상

파종성 혈관내 응고(DIC)의 초기 증상은 멍, 코피, 잇몸 출혈, 혈뇨, 선혈변(하혈), 결막 출혈 등 출혈 증상과 함께 의식 장애, 두근거림, 숨가쁨, 소변 감소, 황달 등이 나타날 수 있다.

전형적인 증상으로는 미세 혈전으로 인한 순환 부전(신부전, 폐색전증에 의한 호흡 곤란·청색증, 쇼크 등), 응고 인자·혈소판 감소 및 섬유소 용해 활성화에 의한 출혈 증상(점막 출혈, 지혈 불량, 뇌출혈, 피하 출혈, 토혈 등), 중추 신경 증상(의식 장애, 경련, 혼수), 장기 허혈(다발성 장기 부전) 등이 있다.^[31]

6. 진단

파종성 혈관내 응고(DIC)의 진단은 단일 검사 결과가 아닌, DIC를 유발하는 기저 질환의 병력과 함께 여러 검사 지표를 종합하여 판단한다.

6. 1. 일반적인 검사 지표

• DIC와 관련된 것으로 알려진 기저 질환의 존재 여부 (없음=0, 있음=2)
• 전체 응고 결과
• 혈소판 수 (>100k = 0, <100k = 1, <50k = 2)
• D-이합체와 같은 피브린 분해 산물 (증가 없음 = 0, 중간 증가 = 2, 강한 증가 = 3)
• 프로트롬빈 시간 연장 (<3초 = 0, >3초 = 1, >6초 = 2)
• 피브리노겐 수치 (>1.0g/L = 0; <1.0g/L = 1)^[20]

6. 2. 추가적인 검사 (일본)

6. 3. 진단 점수 시스템 (국제 혈전 및 지혈 학회)

• DIC와 관련된 기저 질환 유무 (없음=0, 있음=2)
• 혈소판 수 (> 100,000/μL = 0, < 100,000/μL = 1, < 50,000/μL = 2)
• D-이합체 등 피브린 분해 산물 (증가 없음 = 0, 중간 증가 = 2, 강한 증가 = 3)
• 프로트롬빈 시간 연장 (<3초 = 0, >3초 = 1, >6초 = 2)
• 피브리노겐 수치 (>1.0g/L = 0, <1.0g/L = 1^[20])

7. 치료

파종성 혈관내 응고(DIC)의 치료는 기저 질환을 치료하는 것이 우선이다. 출혈이 심하거나 수술 등 침습적인 시술을 할 경우에는 혈소판 또는 신선 동결 혈장 수혈을 고려할 수 있다. 피브리노겐 수치가 낮으면 크라이오프리시피테이트 투여를 고려할 수 있다. 헤파린과 같은 항응고제는 출혈 위험 때문에 드물게 사용된다.^[21]

이전에 중증 패혈증 및 DIC 환자에게 권장되었던 재조합 인간 활성 단백질 C인 드로트레코긴 알파는 효과가 없는 것으로 밝혀져 2011년에 시장에서 퇴출되었다.^[22] 재조합 인자 VII는 산부인과 또는 기타 원인으로 인한 심각한 출혈 환자에게 "최후의 수단"으로 제안되었지만, 그 사용에 대한 결론은 아직 불충분하다.

DIC의 본질은 생체 내에서 현저한 응고 활성화이므로, 이를 억제하기 위해 혈액 응고를 억제하는 항응고제(헤파린 등) 투여를 실시한다. 헤파린의 작용은 안티트롬빈(AT)을 매개하므로, AT 활성이 저하된 환자에 대해서는 AT 농축 제제(안스로빈P, 노이아트, 논스론)를 병용한다. 합성 프로테아제 억제제(메실산 가베자트, 메실산 나파모스타트)가 사용되기도 한다. 우리나스타틴은 보험이 적용되지 않지만 병용되기도 한다. 또한 2008년 5월에는 유전자 재조합형 트롬보모듈린이 제제화되어 임상에서 사용이 가능하게 되었다(리코모듈린).

혈소판 수가 감소한 환자에 대해서는 농축 혈소판 수혈, 응고 인자가 저하된 환자에 대해서는 신선 동결 혈장의 수혈이 실시되기도 한다(보충 요법).

급성 전골수구 백혈병 (APL)에서는 DIC가 거의 대부분 발생한다. APL의 분화 유도 치료제인 ATRA는 APL에 합병된 DIC에도 효과적이며, 종종 APL의 개선보다 빠르게 DIC를 조절할 수 있다.

8. 예후

예후는 기저 질환과 혈관 내 혈전증(응고)의 정도에 따라 다르다. 원인에 관계없이 파종성 혈관 내 응고 환자의 예후는 종종 좋지 않다. 환자의 20%에서 50% 사이가 사망한다.^[23] 패혈증(감염)과 관련된 파종성 혈관 내 응고는 외상과 관련된 파종성 혈관 내 응고보다 사망률이 상당히 높다.^[23]

9. 금기 치료

섬유소 용해가 억제된 상태의 파종성 혈관내 응고(DIC) (예: 패혈증에 합병된 DIC)에서 항섬유소 용해 요법은 장기 손상을 악화시키므로 금기이다. 악성 종양에 합병된 DIC에서도 항섬유소 용해 요법에 의한 급사(혈전증) 보고가 있다. 급성 전골수구성 백혈병(APL)에 ATRA를 사용하고 있는 경우도 항섬유소 용해 요법에 의한 급사(혈전증) 보고가 있다.

섬유소 용해 활성화가 현저하고 출혈 조절에 어려움을 겪는 경우에만 헤파린 병용 하에서의 항섬유소 용해 요법이 출혈 조절에 유효한 경우가 있지만, 그 사용 방법에는 충분한 주의가 필요하다(부적절한 사용으로 장기 손상을 악화시킬 가능성이 있다).

참조

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