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라니티딘

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목차

1. 개요

라니티딘은 위산 분비를 억제하는 히스타민 H₂ 수용체 길항제로, 1981년 출시되어 1987년까지 세계에서 가장 많이 팔린 처방약이었으나, 이후 프로톤 펌프 억제제(PPI)에 의해 대체되었다. 2019년, 라니티딘 제품에서 발암 가능 물질인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되어, 미국 식품의약국(FDA)을 비롯한 여러 규제 기관에서 판매 중단 및 회수 조치를 권고했다. 2020년 FDA는 라니티딘의 시장 철수를 요청했고, 유럽 연합에서도 판매가 중단되었다. 대한민국 식품의약품안전처 역시 2019년 9월부터 라니티딘 함유 의약품의 제조, 수입, 판매를 잠정 중지했다.

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라니티딘 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
라니티딘
라니티딘 구조
라니티딘 3D 모델
라니티딘 3D 모델
국제일반명 (INN)라니티딘
상품명잔탁, 기타
Drugs.comranitidine-hydrochloride
MedlinePlusa601106
DailyMedIDRanitidine
약리학적 정보
투여 경로경구 투여, 정맥 주사
약물 분류H2 수용체 길항제, H2 차단제
ATC 코드A02BA02
ATC 코드 (추가)A02BA07 (라니티딘 비스무트 시트르산염)
생체 이용률50% (경구 투여)
단백질 결합률15%
대사간: FMO (FMO3 포함), 기타 효소
반감기2~3시간
배설30–70% 신장
작용 발현 시간55~65분 (150mg 투여 시)
작용 발현 시간 (추가)55~115분 (75mg 투여 시)
법적 규제
오스트레일리아S4 / S2 (약국 의약품)
브라질해당 없음
캐나다Rx-only / OTC
독일해당 없음
뉴질랜드해당 없음
영국전문의약품 (POM) / 일반의약품 (GSL) / 약국 의약품 (P)
미국Rx-only / OTC
유럽 연합Rx-only
호주 임신 등급B1
화학 정보
CAS 등록번호66357-35-5
CAS 등록번호 (염산염)66357-59-3
PubChem CID3001055
PubChem CID (염산염)3033332
IUPHAR 리간드1234
DrugBankDB00863
DrugBank (염산염)DBSALT000487
ChemSpider ID4863
ChemSpider ID (염산염)43590
UNII884KT10YB7
UNII (염산염)BK76465IHM
KEGGD00422
KEGG (염산염)D00673
ChEBI8776
ChEBI (염산염)8777
ChEMBL1790041
ChEMBL (염산염)2110372
IUPAC 명칭N-(2-[(5-[(다이메틸아미노)메틸]퓨란-2-일)메틸티오]에틸)-N'-메틸-2-나이트로에텐-1,1-다이아민
분자식C13H22N4O3S
SMILESCNC(=C[N+](=O)[O-])NCCSCC1=CC=C(O1)CN(C)C
StdInChI1S/C13H22N4O3S/c1-14-13(9-17(18)19)15-6-7-21-10-12-5-4-11(20-12)8-16(2)3/h4-5,9,14-15H,6-8,10H2,1-3H3
StdInChIKeyVMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N
동의어다이메틸 [(5-{[(2-{[(1-(메틸아미노)-2-나이트로에테닐]아미노}에틸)설파닐]메틸}퓨란-2-일)메틸]아민
WHO 필수 의약품 목록
등재 여부등재됨

2. 역사

라니티딘은 1977년 여름 영국에서 존 브래드쇼에 의해 AH19065라는 코드명으로 처음 제조되었으며, 이는 앨런 앤 핸버리스(글락소스미스클라인의 전신)의 워 연구소에서 이루어졌다.[127][128] 이는 1976년 영국에서 출시된 최초의 히스타민 H2 수용체 길항제인 시메티딘에 대한 대응이었다.

글락소는 시메티딘의 이미다졸 고리를 퓨란 고리와 질소 함유 치환기로 대체하는 방식으로 라니티딘을 개발했다. 라니티딘은 시메티딘보다 더 나은 내약성(즉, 더 적은 부작용)과 더 긴 작용 시간, 그리고 10배 더 강력한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 라니티딘은 CYP450에 대한 친화성이 시메티딘의 10%이므로 부작용이 적지만, 다른 H2 차단제인 파모티딘과 니자티딘은 CYP450과 유의미한 상호 작용이 없다.[129]

2. 1. 개발 배경

1970년대 위산 과다 분비로 인한 소화성 궤양은 심각한 질환으로 여겨졌고, 효과적인 치료제 개발이 시급했다. 1976년 영국에서 제임스 블랙 경이 개발한 최초의 히스타민 H2 수용체 길항제인 시메티딘이 출시되었다. 시메티딘은 스미스, 클라인 앤 프렌치에서 개발되어 '''타가메트'''라는 상품명으로 판매되었다.[127][128]

글락소는 시메티딘의 이미다졸 고리를 퓨란 고리와 질소 함유 치환기로 대체하여 라니티딘을 개발했다. 이는 정량적 구조-활성 관계를 사용한 합리적인 약물 설계 과정의 결과였다. 라니티딘은 시메티딘보다 부작용이 더 적고, 작용 시간이 더 길며, 활성은 10배 더 강력한 것으로 밝혀졌다. 라니티딘의 CYP450에 대한 친화성은 시메티딘의 10%이므로 부작용이 적지만, 다른 H2 차단제인 파모티딘과 니자티딘은 CYP450과 유의미한 상호 작용이 없다.[129]

2. 2. 출시 및 시장 상황

라니티딘은 1981년 영국에서 잔탁이라는 상품명으로 처음 출시되었다.[129] 시메티딘보다 내약성(부작용이 적음)이 뛰어나고, 작용 시간이 길며, 10배 더 강력한 효과를 가졌다.[129] 이러한 장점을 바탕으로 라니티딘은 빠르게 시장을 장악하여 1987년에는 세계에서 가장 많이 팔린 처방약이 되었다.[130] 라니티딘은 위장 질환 치료의 새로운 표준으로 자리 잡았다.

하지만 1990년대 이후, 프로톤 펌프 억제제(PPI) 계열의 오메프라졸과 같은 더 효과적인 약물이 등장하면서 라니티딘의 시장 점유율은 점차 감소했다. 심한 염증과 식도 침식 또는 궤양이 있는 환자들을 대상으로 한 비교 연구에서, 오메프라졸은 85%의 치유율을 보인 반면 라니티딘은 50%의 치유율을 보였다.[131][132] 또한, 오메프라졸은 가슴 쓰림 증상을 더 빠르게 완화시키는 것으로 나타났다.[131][132]

2. 3. NDMA 불순물 검출 및 판매 중단

2019년, 여러 국가에서 라니티딘 제품에서 발암 가능 물질인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되면서 안전성 문제가 제기되었다.[13][16][55] 미국 식품의약국(FDA), 유럽 의약품청(EMA) 등 주요 규제 기관은 라니티딘 제품에 대한 조사에 착수했으며,[14][57] 예방적 차원에서 판매 중단 및 회수 조치를 권고했다.[56]

2019년 9월, 캐나다 보건부는 라니티딘 내 NDMA에 대한 평가를 발표하고,[12] 제품 내 NDMA 수치가 안전하다고 확인될 때까지 캐나다에서 라니티딘 제품의 유통을 중단하도록 제조업체에 요청했다.[56] Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. 및 Sivem Pharmaceuticals ULC가 라니티딘 의약품을 리콜한다고 발표했다.[56]

2019년 10월, 미국 FDA는 NDMA의 매우 높은 수준을 발견한 제3자 연구소가 니트로사민 불순물을 감지하기 위해 테스트에서 더 높은 온도를 사용하고 있음을 확인했다.[58] FDA는 액체 크로마토그래피-고분해능 질량 분석법(LC-HRMS) 테스트 프로토콜을 사용하여 라니티딘 샘플을 테스트할 것을 권장한다고 밝혔다.[59]

2019년 11월, FDA는 테스트 결과 라니티딘 및 니자티딘에서 발견된 NDMA 수치가 구운 고기나 훈제 고기와 같은 일반적인 음식으로 섭취할 수 있는 수준과 유사하다고 밝혔다.[71][72] 그러나, 의약품에서 발견된 일부 NDMA 수치가 여전히 기관의 허용 가능한 수준을 초과한다고 밝혔다.[71][72]

2020년 4월, FDA는 라니티딘 보관 조건에 따라 NDMA 생성량이 증가하고, 장기간 보관 시 허용치를 초과할 수 있다는 연구 결과를 발표하며,[17] 모든 라니티딘 제품의 시장 철수를 요청했다.[17]

2019년 9월 17일, 일본 후생노동성은 라니티딘 염산염 제제 및 원료 의약품에서 NDMA가 검출되었다는 발표에 따라, 라니티딘 염산염 등의 분석을 지시하는 동시에, 예방적 조치로 분석 결과가 나올 때까지 새로운 출하 중단을 지시했다.[188]

2019년 10월 4일, 라니티딘을 제조 판매하는 모든 제약 회사가 자발적 회수를 실시한다고 발표했다. 이 중 라니티딘 'KN', '마이런(Mylan)', '타이요', 'JG', 'YD', '토와'에서는 라니티딘 염산염에 사용되는 원료 의약품에서 관리 수준을 초과하는 NDMA가 검출된 것이 밝혀졌다.[189]

3. 약리 작용

라니티딘은 위벽 세포에 있는 H2 수용체에 대한 히스타민의 작용을 경쟁적이며 가역적으로 억제한다. 그 결과 위산 분비와 위액량이 감소하고, 위액의 pH가 상승한다.[123]

3. 1. 작용 기전

라니티딘은 위벽 세포에서 발견되는 히스타민 H₂ 수용체에 대한 히스타민 작용을 경쟁적이고 가역적으로 억제한다. 이는 위산 분비와 위액량 감소, 수소 이온 농도 감소로 이어진다.[123] 라니티딘의 산 감소 효과는 음식 자극에 의한 산 분비보다 기저 및 야간 산 분비에 더 두드러진다. 추가적인 간접 효과는 펩신 분비 감소와 질산염 환원 박테리아 군집 증가이다.[123]

3. 2. 약동학

라니티딘은 경구 투여 시 생체 이용률이 약 50%이다.[123] 혈장 단백질 결합률은 약 15%로 낮은 편이다.[124] 주로 간에서 대사되며, 주요 대사체는 N-산화물(N-oxide)로, 투여량의 4% 미만을 차지한다. 그 외 대사체로는 S-산화물(S-oxide) (1%)과 데스메틸 라니티딘 (1%)이 있다.[125]

라니티딘의 배설은 주로 신장을 통해 이루어진다.[123] 경구 투여 시 흡수되지 않은 약물의 약 30%가 24시간 이내에 소변으로 배설된다.[126] 신장 기능이 정상인 경우, 경구 투여 시 반감기는 2.5~3시간,[123] 정맥 주사 시 반감기는 2~2.5시간이다. 신장 기능 장애 환자에서는 반감기가 4~5시간까지 증가할 수 있다.[123]

고령자의 경우 신장 기능 저하로 인해 클리어런스가 감소하여 라니티딘의 혈장 반감기가 3~4시간으로 연장된다.[1][183]

일반적으로 소아 환자(생후 1개월~16세)는 체중 보정을 한 경우 건강한 성인과 비교하여 약동학적 매개변수 값에 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다.[1][183]

3. 3. 과거 적응증 (한국, 미국, 일본 공통)


  • 속쓰림 완화[1]
  • 위 및 십이지장 궤양의 단기 치료 및 재발 예방[1]
  • 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDs)와 함께 사용하여 궤양 위험 감소[1] 프로톤 펌 억제제(PPIs)는 NSAID 유발 궤양 예방에 더 효과적이다.[30]
  • 졸링거-엘리슨 증후군과 같은 병리학적 위장관(GI) 과다 분비 상태
  • 위식도 역류 질환(GORD 또는 GERD)
  • 미란성 식도염
  • H. pylori 제거를 위한 다약제 요법의 일부로, 십이지장 궤양 재발 위험을 최소화
  • 재발성 수술 후 궤양
  • 상부 위장관 출혈
  • 수술 중 산 흡인 폐렴 예방을 위해 수술 전에 투여. 이 약물은 위 pH를 증가시키지만 일반적으로 위 용적에는 영향을 미치지 않는다. 2009년 메타 분석에서 마취 전 흡인 위험을 줄이기 위한 PPI와 라니티딘의 순 이점을 비교한 결과, 라니티딘이 위 분비물의 양을 줄이는 데 PPI보다 더 효과적인 것으로 나타났다.[31] 라니티딘은 수술 전 투여 시 항구토 효과가 있을 수 있다.
  • 중증 환자의 스트레스 유발 궤양 예방[32]
  • 에피네프린의 일차 치료 후 아나필락시스에 대한 이차 치료로 디펜히드라민과 함께 사용.[33][34]
  • 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 역류성 식도염, 상부 소화관 출혈(소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 급성 위 점막 병변에 의한)[154]
  • 급성 위염 및 만성 위염의 급성 악화 시 위 점막 병변(미란, 출혈, 발적, 부종)의 개선[154]
  • 마취 전 투약[154]

3. 4. 용법 (판매 중단 이전)

질환 및 환자 상태에 따라 용량 및 투여 기간이 달라진다. 궤양 치료에는 야간 투여가 중요한데, 위 및 십이지장을 내용물이 없는 야간에 치유시키기 위해 pH를 상승시킬 필요가 있기 때문이다. 반대로, 위식도 역류 질환 등의 치료에서는 소량 빈회 투여가 더욱 효과적이다.[163]

라니티딘은 역류성 질환의 치료에 장기간 투여되는 경우가 종종 있었지만, 프로톤 펌 억제제로 바뀌어 가고 있다. 게다가 투여 개시 후 6주 이내에 빈맥이 일어나, 장기 투여에 장애가 될 수 있다.[163]

졸링거-엘리슨 증후군 환자의 경우에는 부작용 없이 초고용량으로 사용되었다.[164]

4. 부작용 및 주의사항

라니티딘 제제 성분에 과민증이 있었던 환자에게는 투여를 금한다. 라니티딘 사용으로 증상이 완화되어도 위 악성 종양 유무를 배제할 수 없으므로 주의해야 한다. 신장 또는 간 기능 손상이 있는 경우에도 라니티딘 사용에 신중해야 한다.[48] 포르피린증 환자는 발작을 유발할 수 있으므로 라니티딘 사용을 피해야 한다.[48][49]

소아의 경우, 위산 억제제 사용은 급성 위장염 및 지역사회 획득 폐렴 발생 위험을 증가시킬 수 있다.[46] 특히, 극소 저체중 출생아(VLBW)에게 H2 차단제를 투여했을 때 괴사성 장염 발생이 증가할 수 있다는 연구 결과가 있다.[50] 또한, 라니티딘을 투여받은 VLBW 신생아에게서 사망률, 괴사성 장염, 패혈증 등 각종 감염이 증가했다는 보고도 있다.[51]

라니티딘은 일부 약물 검사에서 위양성 결과를 나타낼 수 있다.[52]

임산부의 경우, 미국 태아 위험도 분류상 B등급으로, 임신 중 투여에 대한 안전성이 확립되지 않았다. 따라서 임부나 임신 가능성이 있는 여성은 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 때만 복용해야 한다.[154]

라니티딘은 모유로 분비되므로, 수유부에게 투여할 때는 주의가 필요하며, 일본 첨부 문서에는 투약 중 수유를 피하도록 명시되어 있다.[179]

4. 1. 부작용

라니티딘은 비교적 안전한 약물로 알려져 있지만, 다음과 같은 부작용이 보고되었다.

임상 시험에서 라니티딘은 드물게 불쾌감, 현기증, 기면, 불면증, 현훈을 유발하는 것으로 보고되었다. 중증 질환을 앓는 노인 환자의 경우 가역적인 정신 혼란, 초조, 우울증, 환각 사례가 보고되었다.[1] 시메티딘에 비해 라니티딘의 중추신경계 부작용 및 약물 상호 작용은 적다.

빈맥, 서맥, AV 차단, 심실성 기외 수축 등의 부정맥이 보고되었다.[1][165]

H2 수용체 길항제 계열의 모든 약물은 음식에 결합된 비타민 B12 흡수가 감소하여 비타민 B12 결핍을 유발할 수 있다.[35] H2 수용체 길항제를 복용하는 노인 환자는 이러한 약물을 복용하지 않는 환자보다 B12 보충이 필요할 가능성이 더 높다.[36] H2 차단제는 또한 산성 위장을 필요로 하는 약물(아졸 계열 항진균제, 탄산 칼슘)의 흡수를 감소시킬 수 있다.[37] 또한 여러 연구에 따르면 라니티딘과 같은 H2 수용체 길항제의 사용은 여행자 설사 및 살모넬라증을 포함한 감염성 설사의 위험을 증가시킬 수 있다.[38][39][40][41][42] 2005년 연구에 따르면, 라니티딘은 단백질의 산에 의한 분해를 억제함으로써 소화되지 않은 단백질이 위장관으로 통과하여 감작이 발생하므로 음식 또는 약물 알레르기 발병 위험을 높일 수 있다. 이러한 약물을 복용하는 환자는 이전에 항체가 있었는지 여부에 관계없이 음식에 대한 면역글로불린 E의 수치가 더 높게 나타난다.[43] 약물 중단 후에도 6개월 동안 환자의 6%에서 IgE 수치가 상승된 것으로 나타났다.

담즙정체성 간염, 간부전, 간염 및 황달이 보고되었으며, 즉시 약물 투여를 중단해야 한다.[1][165] 혈액 검사에서 간 효소 또는 호산구 증가증의 증가가 나타날 수 있지만, 드물게 심각한 간독성의 경우 간 생검이 필요할 수 있다.[44]

라니티딘 및 기타 히스타민 H2 수용체 차단제는 입원 환자의 폐렴 위험을 증가시킬 수 있다.[45] 라니티딘은 성인 및 어린이의 지역사회 획득 폐렴 위험을 증가시킨다.[46][136]

혈소판 감소증은 드물지만 알려진 부작용이다. 약물 유도성 혈소판 감소증은 보통 수 주 또는 수 개월이 걸려 나타나지만, 민감한 개인의 경우 약물 섭취 후 12시간 이내에 나타날 수 있다. 일반적으로 혈소판 수치는 정상의 80%로 감소하며, 혈소판 감소증은 호중구 감소증 및 빈혈과 관련될 수 있다.[177]

발진(드물게는 다형 홍반을 포함), 드물게는 탈모 및 혈관염이 관찰되었다.[1][165]

발생할 수 있는 주요 부작용으로는 쇼크, 아나필락시스, 재생불량성 빈혈, 범혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판 감소증, 간 기능 장애, 황달, 횡문근 융해증, 의식 장애, 경련, 근간대성 경련, 간질성 신염, 독성 표피 괴사 용해증(TEN), 피부 점막 안 증후군(Stevens-Johnson 증후군)이 알려져 있지만, 발현 빈도는 불명이다.[154]

4. 2. 주의사항

라니티딘 사용으로 증상이 완화되어도 위 악성 종양 유무를 배제할 수 없다. 신장 또는 간 기능 손상이 있는 경우 라니티딘 사용에 주의해야 한다.[48] 포르피린증 환자는 발작을 유발할 수 있으므로 피해야 한다.[48][49]

소아에서 위산 억제제 사용은 급성 위장염 및 지역사회 획득 폐렴 발생 위험을 증가시킨다.[46] 11,000명 이상의 신생아 대상 코호트 분석에서 H2 차단제 사용과 극소 저체중 출생아(VLBW)의 괴사성 장염 발생 증가 간 연관성이 보고되었다.[50] 274명의 VLBW 신생아 대상 코호트 분석에서는 라니티딘 투여 환자에게서 사망률, 괴사성 장염, 패혈증, 폐렴, 요로 감염 등 감염이 약 6배 증가했다.[51]

라니티딘은 일부 상업용 소변 약물 검사 키트에서 위양성 결과를 나타낼 수 있다.[52]

미국 태아 위험도 분류는 B등급이다. 임신 중 투여 안전성은 확립되지 않았으므로, 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성은 치료상 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 복용해야 한다.[154]

라니티딘은 모유로 분비되며, 복용 후 5.5시간 뒤 모유에서 최대 농도에 도달한다. 수유부에게 투여할 때는 사전에 경고해야 한다.[179] 일본 첨부 문서에는 투약 중 수유를 피하도록 주의사항이 명시되어 있다.

5. NDMA 불순물 문제 및 사회적 영향

2019년 9월, 여러 제약 회사의 라니티딘 제품에서 발암 가능 물질인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되면서 전 세계적으로 리콜 사태가 발생했다.[13][16][55]

Apotex는 일반의약품 라니티딘 정제를 월마트, Rite Aid, 월그린스에서 판매하는 모든 제품을 회수했고,[82][83] 이들 소매업체들은 CVS와 함께 잔탁 및 일부 제네릭 의약품 판매를 중단했다.[84][85][86][87][88]

2019년 10월, 영국 의약품 규제청(MHRA)은 라니티딘에 대한 의약품 경고를 발령하며,[133] 잔탁 브랜드 제제와[89][90] 여러 제약회사의 라니티딘 제네릭 제제를 회수했다. 같은 달, 영국 보건사회복지부는 모든 경구 라니티딘 제제에 대한 공급 유통 경고를 발령했다.

사노피는 미국과 캐나다에서 판매되는 모든 일반의약품 잔탁을,[15] 페리고는 전 세계적으로 라니티딘을 회수했고,[106][15] 닥터 레디스 래보라토리즈와 Novitium Pharma도 미국에서 라니티딘 제품을 회수했다.[107][15][108]

2019년 11월, 아우로빈도 파마, 암니얼 제약 등 여러 제약회사가 라니티딘 정제, 캡슐, 시럽 등을 회수했다.[109][110][111][112][113] 이후 2019년 12월 Glenmark Pharmaceutical Inc., USA,[114] 2020년 1월 Appco Pharma LLC와 Northwind Pharmaceuticals,[115][116] 2020년 2월 American Health Packaging이 라니티딘 제품을 회수했다.[117]

2020년 4월, 미국 식품의약국(FDA)은 라니티딘 제조업체에 시장 철수를 요청하여 미국 내 판매를 금지했고,[17][118][16] 같은 달, 유럽 의약품청(EMA)도 유럽 연합에서 모든 라니티딘 의약품 판매 중단을 권고했다.[119][120][18]

2021년, Solara Active Pharma Sciences는 라니티딘 API 제조 과정에서 NDMA 형성 위험을 완화했다고 밝혔다.[122] 글락소스미스클라인, 사노피, 테바는 EU에서 해당 약물을 다시 도입할 계획이 없다고 밝혔지만, 아코드 헬스케어는 재도입 가능성을 고려했다.[122]

호주에서 판매된 글락소스미스클라인(GSK)의 잔탁 300mg 정제

5. 1. NDMA 검출 및 위해성

2019년, 일부 라니티딘 제품에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되었다.[13][16][55] NDMA는 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)에서 인체 발암 추정 물질(Group 2A)로 분류하는 물질이다. NDMA는 라니티딘 분자의 고유한 불안정성으로 인해 생성될 수 있으며,[53][54] 보관 온도 및 기간에 따라 생성량이 증가하는 것으로 밝혀졌다.[17]

2019년 9월, 미국 식품의약국(FDA)은 잔탁을 포함한 일부 라니티딘 의약품에서 NDMA가 허용 불가능한 수준으로 함유되어 있음을 확인했다.[13][16][55] 캐나다 보건부는 NDMA에 대한 평가를 발표하고,[12] 제조업체에 유통 중단을 요청했다.[56] 유럽 의약품청(EMA)은 라니티딘 의약품에 대한 검토를 시작했다.[14][57]

2019년 11월, FDA는 라니티딘 및 니자티딘에서 발견된 NDMA 수치가 구운 고기나 훈제 고기와 같은 일반 음식과 유사하다고 밝혔다.[71][72] 그러나 일부 NDMA 수치는 여전히 FDA의 허용 수준을 초과했다.[71][72]

2020년 4월, FDA는 새로운 테스트 및 평가 결과, 라니티딘에서 NDMA 수준이 정상적인 보관 조건에서도 증가하고, 높은 온도에서 보관된 샘플에서 유의하게 증가하는 것을 확인했다.[17] 또한 오래된 라니티딘 의약품일수록 NDMA 수준이 증가했다.[17]

2022년 연구에서는 라니티딘 복용과 간암 위험 증가의 유의미한 연관성이 발견되었고, 전체적인 암 위험도 10% 증가했다.[21]

5. 2. 국내외 대응

2019년 9월, 미국 FDA, 유럽 EMA, 캐나다 보건부를 포함한 여러 국가의 규제 기관들은 라니티딘 제품에 대한 조사를 시작했다.[13][16][55][12][56][14][57] 이들 기관은 라니티딘 의약품에서 니트로사민 불순물인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 허용치를 초과하여 함유된 것을 확인했다.

이에 따라 여러 국가에서 라니티딘 제품의 판매 중단 및 회수 조치가 시행되었다. 캐나다 보건부는 제조업체에 라니티딘 제품 유통 중단을 요청했고,[56] Sandoz Canada, Apotex Inc. 등 여러 제약회사가 라니티딘 의약품을 리콜했다.[56] 이탈리아 의약품청은 Saraca Laboratories의 활성 성분을 사용한 모든 라니티딘을 리콜했고,[66][67][68] 독일과 호주의 의약품 관리 당국도 유사한 조치를 취했다.[69][70]

미국에서는 2019년 9월, Apotex가 일반의약품 라니티딘 정제를 회수했고,[82][83] 월마트, Rite Aid, 월그린스, CVS 등의 소매업체는 잔탁 및 일부 제네릭 의약품 판매를 중단했다.[84][85][86][87][88] 2019년 10월, 사노피는 미국과 캐나다에서 판매되는 모든 일반의약품 잔탁을 회수했고,[15] 페리고, 닥터 레디스 래보라토리즈, Novitium Pharma 등도 라니티딘 제품을 회수했다.[106][15][107][108]

2020년 4월, 미국 FDA는 라니티딘 제조업체에 시장 철수를 요청하여,[17][118] 미국에서 라니티딘 제품의 처방 및 일반 의약품 판매가 금지되었다.[16][17] 같은 달, 유럽 EMA의 사람용 의약품 위원회(CHMP)는 유럽 연합 내 모든 라니티딘 의약품 판매 중단을 권고했다.[119][120][18]

일본 후생노동성은 2019년 9월 17일, 라니티딘 염산염 제제 및 원료 의약품에서 NDMA가 검출되었다는 발표에 따라, 분석 지시와 함께 예방적 조치로 새로운 출하 중단을 지시했다.[188] 2019년 10월 4일까지 라니티딘을 제조 판매하는 모든 제약 회사가 자발적 회수를 발표했다.[189]

대한민국 식품의약품안전처는 2019년 9월 26일부터 라니티딘 성분 의약품의 제조, 수입, 판매를 잠정 중지하고, 처방을 제한하는 조치를 시행했다.

5. 3. 소송 및 사회적 논란

라니티딘에서 발암 가능 물질인 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 검출되면서 미국 등 세계 각국에서 소송 및 사회적 논란이 발생했다.

2019년 6월, 미국의 온라인 약국 Valisure는 라니티딘이 인체 내에서 매우 높은 수준의 NDMA를 생성한다고 미국 식품의약국(FDA)에 알렸다.[53][54] 이에 FDA는 2019년 9월, 일부 라니티딘 의약품에 허용할 수 없는 수준의 NDMA가 함유되어 있음을 인정했다.[13][16][55] 캐나다 보건부[12], 유럽 의약품청(EMA)[14][57] 등 각국 규제 기관도 라니티딘에 대한 조사 및 판매 중단 조치를 취했다.

FDA는 2019년 11월, 라니티딘에서 발견된 NDMA 수치가 구운 고기나 훈제 고기와 같은 일반적인 음식에서 섭취할 수 있는 수준과 유사하다고 발표했다.[71][72] 그러나 동시에 일부 의약품의 NDMA 수치가 여전히 허용 수준을 초과한다고 밝혔다.[71][72]

2020년 4월, FDA는 라니티딘 제조업체에 시장 철수를 요청했다.[17][118] 이는 미국에서 라니티딘 제품을 더 이상 판매할 수 없음을 의미한다.[16][17] 같은 달, EMA도 유럽 연합 내 모든 라니티딘 의약품의 판매 중단을 권고했다.[119][120][18]

이러한 문제로 인해 미국에서는 라니티딘 제조업체를 상대로 2,000건이 넘는 소송이 제기되었다.[190]

일본에서도 2019년 9월, 후생노동성이 라니티딘 염산염 제제의 분석을 지시하고, 예방적 조치로 출하 중단을 지시했다.[188] 2019년 10월, 일본 내 모든 라니티딘 제조 판매 회사가 자발적 회수를 발표했다.[189]

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