H2 수용체 길항제

3. 역사

제임스 W. 블랙, C. 로빈 가넬린 등을 포함한 스미스, 클라인 & 프렌치(SK&F, 현재 글락소스미스클라인)의 과학자들은 위산 분비를 억제하는 히스타민 수용체 길항제를 개발하기 위해 연구를 진행했다.^[1]

1964년에 히스타민이 위산 분비를 자극한다는 것과 전통적인 항히스타민제가 산 생성에 영향을 미치지 않는다는 것이 알려졌다.^[1] 이러한 사실로부터 SK&F 과학자들은 두 가지 유형의 히스타민 수용체가 존재한다고 가정했다.^[1] 그들은 전통적인 항히스타민제에 의해 작용하는 것을 H₁, 히스타민에 의해 작용하여 위산 분비를 자극하는 것을 H₂로 지정했다.^[1]

SK&F 팀은 히스타민의 구조에서 시작하여 수백 개의 변형된 화합물을 합성했다.^[1] 첫 번째 돌파구는 부분 H₂ 수용체 길항제인 ''N^α''-구아닐히스타민이었다.^[1] 이 물질을 바탕으로 수용체 모델이 더욱 개선되었고, 결국 H₂ 수용체의 특정 경쟁적 길항제인 부리마이드가 개발되었다.^[1] 부리마이드는 ''N^α''-구아닐히스타민보다 100배 더 강력하여 H₂ 수용체에 대한 효능을 입증했다.^[1]

부리마이드의 효능은 경구 투여하기에는 여전히 너무 낮았다.^[1] 그리고 화합물의 산 해리 상수로 인한 위에서의 구조 변형을 기반으로 한 구조 개선 노력으로 메티아미드가 개발되었다.^[1] 메티아미드는 효과적인 약제였지만, 용납할 수 없는 신독성과 무과립구증과 관련이 있었다.^[1] 독성은 티오우레아 그룹에서 기인한 것으로 제안되었으며, 유사한 구아니딘 유사체가 연구되었고, 시메티딘이 발견될 때까지 시메티딘은 임상적으로 성공한 최초의 H₂ 길항제가 되었다.^[1]

라니티딘 (일반적인 상품명 잔탁)은 스미스, 클라인 & 프렌치가 시메티딘으로 성공을 거둔 것에 필적하기 위해 글락소(현재 역시 글락소스미스클라인)에 의해 개발되었다.^[1] 라니티딘 역시 히스타민 H₂ 수용체의 당시 상당히 정제된 모델과 정량적 구조-활성 관계 (QSAR)를 활용한 합리적인 약물 설계 과정의 결과였다.^[1] 글락소는 시메티딘의 이미다졸 고리를 푸란 고리로, 질소 함유 치환체로 대체하여 모델을 더욱 개선했고, 이를 통해 라니티딘을 개발했는데, 라니티딘은 훨씬 더 나은 내약성 프로파일(즉, 더 적은 약물 이상 반응)을 가지고 있으며, 더 오래 지속되는 작용과 시메티딘의 10배의 활성을 보였다.^[1]

라니티딘은 1981년에 도입되었고, 1988년에는 세계에서 가장 많이 팔린 처방약이 되었다.^[1] H₂ 수용체 길항제는 그 이후로 훨씬 더 효과적인 프로톤 펌프 억제제(PPI)에 의해 대체되었으며, 오메프라졸은 수년 동안 가장 많이 팔린 약물이 되었다.^[1]

4. 약리학

H₂ 길항제는 위의 벽세포에 존재하는 H₂ 수용체에서 히스타민에 대한 경쟁적 저해제로 작용한다. 따라서 장크롬친화성유사세포(ECL 세포)가 방출한 히스타민이 위산 분비를 자극하는 H₂ 수용체에 결합할 수 없게 된다. 또한 위산 분비를 촉진하는 다른 물질인 가스트린과 아세틸콜린은 그 효과가 완전히 차단되지는 않으나 H₂ 수용체가 차단되면 효과가 감소한다. 이러한 두 가지 기전으로 인해 벽세포가 평상시와 식후에 위산을 분비하는 것이 억제된다.

5. 임상적 사용

H₂ 수용체 길항제는 다음과 같은 위산 관련 위장관계 질환 치료에 사용된다.^[37]

• 소화성 궤양
• 위 식도 역류병
• 소화불량
• 스트레스성 궤양 예방 (라니티딘의 특이적인 적응증)
• 수술 도중 흡인성 폐렴의 예방. 경구 H₂ 수용체 길항제는 위의 산성과 부피를 줄여 흡인성 폐렴의 빈도를 줄인다고 알려져 있다. 그러나 정맥 주사 H₂ 수용체 길항제에 대해서는 흡인성 폐렴에 대한 효과를 밝히지 못했다.^[38]

6. 부작용

H₂ 수용체 길항제는 시메티딘을 제외하면 일반적으로 부작용이 거의 없이 복용할 수 있다. 흔하지 않은 부작용으로는 저혈압이 있다.^[37] 드문 부작용으로는 두통, 피로감, 어지럼증, 혼란, 설사, 변비, 발진 등이 있다.^[37][7] 시메티딘은 이러한 부작용이 비교적 흔하게 나타날 수 있다.^[37]

시메티딘을 1개월 이상 복용했을 때, 위산 과다분비 상태가 아닌 남성의 0.1~0.5%, 병적인 과다분비 상태인 남성의 2% 가량에서 여성형유방증이 발생하였다.^[39][9] 더 드물게 시메티딘은 남성에서 성욕 상실과 발기부전을 일으킬 수 있는데, 이는 모두 약물 복용을 중단하면 정상으로 돌아온다.^[39][9]

31개의 연구를 문헌 고찰한 논문에서는 H₂ 수용체 길항제를 사용한 환자에서 폐렴의 전반적인 위험이 그렇지 않은 환자보다 약 1.22배 정도 증가했다고 밝혔다.^[40][10] 2022년 메타분석의 분석(엄브렐라 리뷰)에 따르면 H₂ 수용체 길항제의 사용은 폐렴, 복막염, 괴사성 장염, 디피실리균 감염, 간암, 위암, 고관절 골절 등과 관련이 있다.^[41][11]

히스타민 H₂ 수용체는 사람의 위벽 외에도 심근 등에도 존재한다. 히스타민 H₂ 수용체 길항제는 심근의 수용체에도 영향을 미치기 때문에 부정맥 등의 심장 이상을 일으킬 수 있다. 특히 심장병 환자는 섭취를 금해야 한다. 파모티딘을 포함한 일반 의약품에서도 사망 사례가 확인되었다.

그 외에 저혈압, 설사, 현기증, 두통, 발적이 나타날 수 있다. 시메티딘은 항안드로겐 작용(성욕 저하, 발기 부전)이 나타날 수 있지만 중단하면 회복된다.

히스타민 H2 수용체 길항제나 프로톤 펌프 억제제의 소화성 궤양 치료제를 3개월 복용한 결과, 10%의 사람에게서 우유, 당근, 사과, 오렌지, 밀 등에 대한 IgE 항체(알레르기 반응의 참고 지표)가 증가했다.^[22] 알레르기의 원인이 되는 단백질의 소화를 방해하기 때문이다.^[23]

7. 약물 상호작용

약동학과 관련하여, 시메티딘은 특히 간의 사이토크롬 P450(CYP) 경로를 통한 약물 대사와 제거에 일부 간섭한다. 구체적으로 시메티딘은 P450 효소인 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4의 억제제 역할을 하여, 앞의 효소들을 통한 약물의 대사를 감소시킨다.^[42] 따라서 시메티딘은 여러 약물의 혈장 농도를 유독한 수준까지 올릴 수 있다. 농도가 올라갈 수 있는 약물에는 와파린, 테오필린, 페니토인, 리도카인, 퀴니딘, 프로프라놀롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 메타돈, 삼환계 항우울제, 일부 벤조디아제핀, 디히드로피리딘계 칼슘 통로 차단제, 설폰요소제, 메트로니다졸,^[42] 에탄올이나 메틸렌디옥시메스암페타민(MDMA) 등 몇몇 치료 목적이 아닌 기분전환용 약물이 있다.

시메티딘 이후에 개발된 H₂ 수용체 길항제는 CYP 대사를 변화시킬 가능성이 더 적다. 라니티딘은 시메티딘처럼 강력한 CYP 억제제는 아니지만 여전히 시메티딘과 비슷하게 여러 약물 상호작용을 일으킬 수 있다. 라니티딘과 상호작용하는 약물로는 와파린, 테오필린, 페니토인, 메토프롤롤, 미다졸람 등이 있다.^[43] 파모티딘은 CYP 대사에 거의 영향을 미치지 않으며 중요한 상호작용은 일으키지 않는 것으로 보인다.^[42]

8. 연구

H₂ 수용체 길항제는 방광 수축을 줄이고 기능을 개선하는 것으로 동물 연구에서 나타났다. 방광 내 H₂ 수용체 활성 차단은 방광 수축 감소 및 소변 저장 개선으로 이어진다. H₂ 수용체 길항제는 과민성 방광과 같은 질환 관리에 잠재적인 역할을 할 수 있지만, 방광염이나 통증성 방광 질환 치료에는 일반적으로 사용되지 않으며, 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 관련 연구는 제한적이다.^{[12][13][14][15][16][17][18][19]}

8. 1. 방광 질환

참조

_[1] 저널 ASP (PPI_H2RA) Study-H2RA Versus PPI for the Prevention of Recurrent UGIB in High-risk Users of Low-dose ASA https://clinicaltria[...] 2017-04-21
_[2] 저널 Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis
_[3] 저널 International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors
_[4] 웹사이트 Sir James W. Black - Biographical https://www.nobelpri[...] Nobelprize.org 2015-04-07
_[5] 저널 Mechanisms of drug toxicity and relevance to pharmaceutical development
_[6] 저널 Acute liver injury related to the use of niperotidine
_[7] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook 2021-05-01
_[8] 서적 Miller's Anesthesia Airway management in the Adult Elsevier 2014-11-25
_[9] 웹사이트 Cimetidine Side Effects https://www.drugs.co[...] Drugs.com 2017-11-07
_[10] 저널 Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis
_[11] 저널 Effectiveness and Safety of Histamine H2 Receptor Antagonists: An Umbrella Review of Meta-Analyses
_[12] 저널 Physiological Role of Histamine H2 Receptor on Bladder Sensory Function in Rats
_[13] 저널 Histamine modulation of urinary bladder urothelium, lamina propria and detrusor contractile activity via H1 and H2 receptors
_[14] 저널 Pharmacologic attenuation of pelvic pain in a murine model of interstitial cystitis
_[15] 저널 The combination of loratadine with famotidine to relieve the symptoms of urinary frequency in female patients with bladder function disorders：First report of three cases
_[16] 저널 Oral cimetidine gives effective symptom relief in painful bladder disease: A prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial
_[17] 저널 Oral cimetidine gives effective symptom relief in painful bladder disease: A prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial
_[18] 저널 Cimetidine in painful bladder syndrome: A histopathological study
_[19] 저널 Differential expression of histamine receptors in the bladder wall tissues of patients with bladder pain syndrome/Interstitial cystitis - significance in the responsiveness to antihistamine treatment and disease symptoms
_[20] 저널 Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases 1999-08-01
_[21] 저널 Interactions and non-interactions with ranitidine
_[22] 저널 Anti-ulcer drugs promote IgE formation toward dietary antigens in adult patients 2005-04-01
_[23] 저널 The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes https://www.ncbi.nlm[...] 2008-06-01
_[24] 저널 ASP (PPI_H2RA) Study-H2RA Versus PPI for the Prevention of Recurrent UGIB in High-risk Users of Low-dose ASA https://clinicaltria[...] 2017-04-21
_[25] 저널 Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis
_[26] 저널 International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors
_[27] 웹인용 Sir James W. Black - Biographical https://www.nobelpri[...] Nobelprize.org 2015-04-07
_[28] 서적 Elsevier's Integrated Review Pharmacology https://archive.org/[...]
_[29] 웹인용 Questions and Answers: NDMA impurities in ranitidine (commonly known as Zantac) https://www.fda.gov/[...] 2019-10-11
_[30] 보도자료 FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market https://www.fda.gov/[...] 2020-04-01
_[31] 보도자료 Suspension of ranitidine medicines in the EU https://www.ema.euro[...] 2020-04-30
_[32] 웹인용 Ranitidine-containing medicinal products https://www.ema.euro[...] 2020-04-30
_[33] 웹인용 Ranitidine https://www.tga.gov.[...] 2020-04-02
_[34] 서적 Antacids and anti-reflux agents https://books.google[...] CRC Press
_[35] 서적 Dictionary of organic compounds https://books.google[...] Chapman & Hall
_[36] 논문 Acute liver injury related to the use of niperotidine
_[37] 서적 Australian Medicines Handbook Australian Medicines Handbook
_[38] 서적 Miller's Anesthesia Airway management in the Adult Elsevier 2014-11-25
_[39] 웹사이트 Cimetidine Side Effects https://www.drugs.co[...] Drugs.com
_[40] 논문 Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis
_[41] 논문 Effectiveness and Safety of Histamine H2 Receptor Antagonists: An Umbrella Review of Meta-Analyses
_[42] 논문 Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases 1999-08
_[43] 논문 Interactions and non-interactions with ranitidine