옵디보

3. 작용 기전

니볼루맙은 T 세포 표면에 있는 프로그램된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 수용체에 선택적으로 결합하는 단일클론 항체이다.^[27][28] T 세포는 면역 체계가 악성 종양과 싸우는 데 중요한 역할을 하는 백혈구의 일종이다.^[27][28]

일반적으로 특정 암세포는 PD-1 경로를 이용하여 프로그램된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1)을 발현시켜 면역 반응으로부터 자신을 보호하는데, PD-L1은 PD-1 수용체와 상호 작용하여 T 세포의 활성화와 증식을 억제한다. 니볼루맙은 PD-1 수용체에 결합하여 이러한 상호 작용을 방해함으로써 종양 세포가 면역 감시를 회피하는 것을 차단한다. 이러한 차단은 T 세포 반응을 강화하고 면역 체계의 항종양 활성을 증진시키며 궁극적으로 암세포 파괴에 기여한다.^[27][28]

PD-1은 신체의 면역 반응에서 활성화된 T 세포 표면에 위치한 단백질이다. 일반적으로 면역 체계는 PD-L1 또는 PD-L2와 같은 특정 분자에 의해 부분적으로 제어되며, 이들은 PD-1에 결합할 수 있다. 이렇게 결합하면 T 세포가 작용하는 것을 막아 신체가 과도한 면역 반응을 일으키지 않도록 돕는다.^[28] 그러나 많은 암세포는 PD-L1을 자체적으로 생성하여 이러한 시스템을 악용하고, T 세포를 효과적으로 차단하여 종양을 면역 공격으로부터 보호한다. 니볼루맙은 이러한 과정을 방해한다. 즉, PD-1에 부착되어 PD-L1이 결합하는 것을 막아 T 세포가 종양을 표적으로 파괴하도록 한다.^[27][28] 흑색종 세포의 약 40~50%가 PD-L1을 발현한다.^[11]

암세포는 세포 표면에 PD-L1을 발현하고 있으며, 림프구인 T세포의 PD-1과 결합하여 면역 세포의 공격을 피한다.^[64] 니볼루맙은 암세포가 면역 세포로부터 벗어나기 위한 체크포인트 신호 PD-1을 억제함으로써(뿐만 아니라 존재가 시사되는 다른 경로도 이용한다), 면역 세포에 의한 암세포 공격을 촉진한다.^[60][61]

4. 부작용

니볼루맙은 면역 체계를 활성화시켜 다양한 면역 매개 부작용을 유발할 수 있다. 미국 식품의약국(FDA) 처방 라벨에는 폐, 결장, 간, 신장 (신장 기능 부전 동반)의 심각한 면역 매개 염증 위험 증가와 면역 매개 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 항진증에 대한 경고가 포함되어 있다.^[12]

흑색종 임상 시험에서 다음 부작용이 10% 이상의 피험자에게서 나타났으며, 화학 요법 단독 투여 시보다 더 자주 발생했다: 발진 및 가려움증, 기침, 상기도 감염 및 말초 부종. 10% 미만의 빈도로 나타난 기타 임상적으로 중요한 부작용으로는 심실 부정맥, 눈의 일부 염증(홍채모양체염), 주입 관련 반응, 어지럼증, 말초 및 감각 말초 신경병증, 피부 박리, 다형 홍반, 백반증 및 건선이 있다.^[12]

폐암 임상 시험에서 다음 부작용이 10% 이상의 피험자에게서 나타났으며, 화학 요법 단독 투여 시보다 더 자주 발생했다: 피로, 쇠약, 부종, 발열, 흉통, 전신 통증, 호흡 곤란, 기침, 근육 및 관절 통증, 식욕 부진, 복통, 메스꺼움 및 구토, 변비, 체중 감소, 발진 및 가려움증.^[12] 전해질 수치와 혈구 수치도 교란되었다.^[12] 갑상선 기능 저하증과 갑상선 기능 항진증은 각각 환자의 8.5%와 3.7%에서 발생할 수 있다.^[26] 제1형 당뇨병과 유사한 자가면역 당뇨병은 니볼루맙으로 치료받은 사람의 약 2%에서 발생할 수 있다.^[26]

국립암연구센터 등은 2023년 4월 28일, "옵디보"와 "이필리무맙(여보이)"를 사용한 비소세포폐암의 임상시험에서 치료와의 인과 관계를 부정할 수 없는 사망자가 11명(사망률 7.4%) 확인되어, 사전에 예상했던 사망률(5%)을 상회했기 때문에 임상시험을 중단했다고 발표했다. 부작용은 면역계의 폭주로 보인다.^[89][90]

임상 시험에서 80%의 환자에게 유해 작용을 포함한 부작용이 나타났다. 주요 부작용은 피로·권태감(31%), 발진(22%), 오심(구역)·구토(18%), 가려움증(15%), 식욕 부진(12%), 설사(11%), 발열(9%), 갑상선 기능 저하증(7%)이다(발현율은 인터뷰 폼에 기재된 3건의 임상 시험 통산).

주요 부작용은 다음과 같다:^[92]

• 간질성 폐 질환(세균성 폐렴, 폐 침윤, 폐 손상)(5.0%), 중증 근무력증(0.12%^[91]), 근염(0.2%), 심근염, 횡문근융해증, 소장염, 대장염(1.6%), 심한 설사(1.0%)
• 심부 정맥 혈전증(0.2%), 특발성 혈소판 감소성 자반병
• 1형 당뇨병 (극증 1형 당뇨병을 포함하기 때문에 췌장암의 주요 부작용도 시사), 간 손상(1.4%), 간염(0.2%), 갑상선 기능 저하증(7.3%), 갑상선 기능 항진증(1.7%), 갑상선염(1.0%)
• 말초성 신경병증(1.6%), 다발성 신경병증(0.2%), 자가 면역성 신경병증, 길랭-바레 증후군, 탈수초화, 뇌염
• 독성 표피 괴사용해(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN), 피부 점막 안 증후군(스티븐스-존슨 증후군), 다형 홍반(0.3%)
• 신부전(0.7%), 세뇨관 간질성 신염(0.3%), 부신 기능 부전(1.4%), 사이토카인 방출 증후군(4.5%)
• 결핵

5. 약가 및 보험 급여

옵디보^일본어는 고가의 항암제로, 초기에는 환자의 경제적 부담이 컸다. 2014년 옵디보^일본어의 가격은 100mg당 729,849엔이었으며,^[98] 1년간 사용 시 3500만엔이 소요되었다.^[99] 이는 기존 항암제보다 높은 가격으로, 의료보험 재정에 큰 부담을 준다는 주장이 제기되었다.^[99] 후생노동성은 중앙사회보험의료협의회에 옵디보^일본어의 가격 인하를 제안했다.^{[100][101][102]} 참고로, 100mg당 가격은 영국에서 약 140,000엔, 독일에서 약 200,000엔, 미국에서 약 300,000엔이었다.^[103]

2016년, 경제재정자문회의에서 세계 약가와 일본 약가의 차이가 지적되었고, 일본 약가를 50% 이상 인하하는 것이 적절하다는 의견에 따라 50%의 약가 인하가 승인되었다.^[104]

2017년, 옵디보^일본어의 가격은 인하되었지만 판매량이 급증하여 연간 매출액은 1003억엔에 달했다.^[105]

2018년에는 피부암뿐만 아니라 폐암 치료에도 사용 가능하다는 점과 해외와의 가격 차이를 고려하여 4월에 추가 약가 인하가 이루어졌다. 이에 따라 100mg당 가격은 278,029엔이 되었다.^[106] 이후에도 가격은 계속 하락하여, 11월에는 100mg당 173,768엔, 2019년 8월에는 100mg당 172,025엔이 되었다.^[107]

한국 정부는 건강보험 재정 부담 완화 및 환자 접근성 향상을 위해 옵디보^일본어의 약가 인하를 추진해왔으며, 현재는 건강보험 급여 적용을 통해 환자 부담이 경감되었다.

6. 연구 개발 및 임상시험

니볼루맙은 다양한 암종에서 단독 요법 및 다른 치료법과의 병용 요법으로 연구되고 있다. 특히, 이필리무맙과의 병용 요법은 일부 암종에서 더 높은 효과를 보이는 것으로 나타났다.^[65]

호지킨 림프종에서 리드-슈테른베르크 세포는 PD-L1과 PD-L2를 암호화하는 9번 염색체p24.1의 증폭을 포함하며, 이는 이들의 구성적 발현을 유도한다. 2015년에 발표된 소규모 임상 연구에서, 니볼루맙은 20명의 환자 코호트에서 87%의 객관적 반응을 이끌어냈다.^[45] 재발성 또는 치료 저항성 호지킨 림프종에 대해 니볼루맙은 87%의 환자에게서 효과가 나타났다.^[93]

2016년, 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)는 니볼루맙이 새로 진단된 폐암 치료에 기존의 화학 요법보다 효과가 없다는 임상 시험 결과를 발표했다.^[47] 그러나 CHECKMATE-227^[50] 임상시험에서는 이전에 치료받지 않은 4기 또는 재발성 비소세포 폐암 환자를 대상으로 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 요법을 시험했다.^[51] PD-L1 발현 수준이 1% 이상인 참가자는 니볼루맙과 이필리무맙, 니볼루맙 단독, 또는 표준 화학 요법을 받도록 무작위 배정되었고, 전체 생존 기간은 각각 17.1개월, 15.7개월, 14.9개월이었다.^[51][50] PD-L1 발현 수준이 1% 미만인 참가자는 니볼루맙과 이필리무맙, 니볼루맙과 화학 요법, 또는 화학 요법을 받도록 무작위 배정되었고, 해당 그룹의 전체 생존 기간은 각각 17.2개월, 15.2개월, 12.2개월이었다.^[50] 2023년 6월에는 전이성 비소세포 폐암 환자의 1차 치료로서 화학 요법 단독과 비교하여 니볼루맙과 이필리무맙을 화학 요법과 함께 병용한 3상 연구(CheckMate-9LA^[52])에 대한 긍정적인 4년 추적 결과가 발표되었다. 이 임상 시험에서는 이중 면역 요법 기반 병용 요법으로 치료받은 환자 그룹의 중앙값 47.9개월 추적 관찰 결과 전체 생존율이 21%였고, 화학 요법 단독으로 치료받은 환자 그룹은 16%였다.^[52][53]

국립암연구센터 등은 2023년 4월 28일, "옵디보"와 "여보이"를 사용한 비소세포폐암의 임상시험에서 치료와의 인과 관계를 부정할 수 없는 사망자가 11명(사망률 7.4%) 확인되어, 사전에 예상했던 사망률(5%)을 상회했기 때문에 임상시험을 중단했다고 발표했다. 부작용은 면역계의 폭주로 보인다. 면역 관문 억제제 2제 병용 자체는 폐암, 신세포암 등에서 표준 치료가 되고 있다.^[89][90]

1상 및 2상 임상 시험에서 니볼루맙은 단독 요법 및 이필리무맙과의 병용 요법으로 흑색종 치료에 유망하고 지속적인 치료 옵션임을 보여주었다.^[11] 2022년 10월, 3상 임상 시험인 CheckMate -76K의 결과에 따르면 옵디보는 피부암 중 가장 심각한 형태인 완전히 절제된 2기 흑색종 환자에서 보조 요법으로 사망 위험을 58% 감소시켰다.^[55][56]

2023년 2월, 브리스톨 마이어스 스퀴브는 니볼루맙의 3상(CheckMate-274) 임상 시험 3년 추적 결과, 근치적 절제술 후 재발 위험이 높은 침윤성 요로상피암 환자의 보조 요법으로 니볼루맙이 유의미하고 지속적인 임상적 이점을 보였다고 보고했다.^[57][58]

7. 역사

니볼루맙(Nivolumab^영어)은 일본 오노약품공업과 미국 메다렉스(이후 브리스톨 마이어스 스퀴브에 인수)가 공동 개발하였다. 2014년 일본에서 악성 흑색종 치료제로 처음 승인되었으며, 이후 미국, 유럽 등에서도 승인되었다.^[60]

8. 기타

오노약품공업과 혼조 타스쿠는 2006년에 옵디보의 특허 사용료에 관한 계약을 맺었으나, 혼조 타스쿠는 오노약품공업에 특허 사용료 인상을 요구했고, 오노약품공업은 이를 거부하고 "최대 300억 엔 기부"를 제안했다.

브리스톨 마이어스 스퀴브는 이필리무맙과 니볼루맙(옵디보)을 병용하는 폐암 치료법 승인을 시도했으나, 2019년 초에 철회했다.^[48] CHECKMATE-227^[50] 임상시험 결과, PD-L1 발현 수준과 관계없이 니볼루맙과 이필리무맙 병용 투여군은 니볼루맙 단독 투여군 또는 표준 화학 요법군에 비해 전체 생존 기간이 연장되었다.^[51]

2023년 6월, 브리스톨 마이어스 스퀴브는 전이성 비소세포 폐암 환자를 대상으로 한 3상 연구(CheckMate-9LA^[52])에서 니볼루맙과 이필리무맙, 화학 요법 병용 치료가 화학 요법 단독 치료보다 4년 추적 관찰 결과 전체 생존율이 더 높았다고 발표했다.^[52][53]

악성 흑색종에 대한 표준 치료제인 이필리무맙(항CTLA-4 항체)과 니볼루맙을 병용하면 종양에 대한 객관적 반응이 53%에서 나타났으며,^[65] 2015년 6월, 이 병용 요법은 FDA에서 승인되었다.^[66]

니볼루맙("PD-1")과 이필리무맙("CTLA-4")의 두 종류 면역 관문 억제제를 조합하면 더 강력하고 효과적인 치료가 가능하다.^[88] 그러나 국립암연구센터 등은 2023년 4월, 옵디보와 여보이(이필리무맙)를 사용한 비소세포폐암 임상시험에서 치료와 인과 관계를 부정할 수 없는 사망자가 11명(사망률 7.4%) 확인되어 임상시험을 중단했다고 발표했다.^[89][90]

8. 1. 특허 사용료 분쟁

8. 2. 병용 요법

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_[76] 웹사이트 オプジーボ®点滴静注（一般名：ニボルマブ）がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得 https://www.bms.com/[...] 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ 2018-11-27
_[77] 웹사이트 オプジーボ®（一般名：ニボルマブ）点滴静注の「悪性胸膜中皮腫」と「悪性黒色腫の術後補助療法」への適応拡大、「固定用量への用法・用量」の変更、およびオプジーボとヤーボイ®（一般名：イピリムマブ）点滴静注との併用療法における「腎細胞がん」への適応拡大に対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得 https://www.bms.com/[...] 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ 2018-11-27
_[78] 간행물 小野薬品工業プレスリリース『オプジーボ®点滴静注の「根治切除不能な進行・再発の食道癌」および「治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌」に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得』 https://www.ono.co.j[...]
_[79] 웹사이트 厚労省、「オプジーボ」のMSI-Highの大腸がんへの適応拡大など了承 https://bio.nikkeibp[...] 日本経済新聞社 2020-09-19
_[80] 웹사이트 術後補助療法および完全切除後の食道癌/食道胃接合部癌に対するオプジーボの有用性 {{!}} ONO ONCOLOGY（医療関係者向け） https://www.ono-onco[...] 小野薬品工業株式会社 2023-05-02
_[81] 웹사이트 【オンコロメルマガ】原発不明がんにオプジーボが保険適応したことの意義[vol.243 ] https://oncolo.jp/ba[...] 3Hメディソリューション株式会社 2023-05-02
_[82] 웹사이트 ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、オプジーボ®（一般名：ニボルマブ）について、膀胱癌における移行上皮癌の組織型である、治療歴を有する局所進行または転移性の尿路上皮癌の治療薬としてFDAの承認を取得 https://www.bms.com/[...] 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ 2018-10-23
_[83] 웹사이트 オプジーボ、尿路上皮がんに対する術後補助療法として国内承認 https://cancer.qlife[...] QLife 2023-05-02
_[84] 웹사이트 オプジーボ®点滴静注、悪性中皮腫（悪性胸膜中皮腫を除く）に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得 {{!}} ONO CORPORATE https://www.ono-phar[...] 小野薬品工業 2024-04-14
_[85] 웹사이트 オプジーボ®点滴静注、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得 {{!}} ONO CORPORATE https://www.ono-phar[...] 小野薬品工業 2024-04-14
_[86] 웹사이트 国内初の近視抑制薬「リジュセア」、肥満症薬「ゼップバウンド」など承認｜製薬業界きょうのニュースまとめ読み（2024年12月27日） {{!}} AnswersNews https://answers.ten-[...] 株式会社 クイック 2024-12-27
_[87] 웹사이트 オプジーボが、治療歴を有する小細胞肺癌の特定の患者に対するほぼ20年ぶりの新薬として米国食品医薬品局の承認を取得 https://www.ono.co.j[...] 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ 2018-10-23
_[88] 웹사이트 3.オプジーボ・ヤーボイ併用療法とは https://p.ono-oncolo[...] 小野薬品工業 2023-05-02
_[89] 웹사이트 肺がん臨床試験１１人死亡で中止　２種の免疫治療薬を併用 https://www.tokyo-np[...] 東京新聞 2023-05-02
_[90] 웹사이트 がん臨床試験死亡率7.4％で中止 何が原因？【専門医解説】医事問題シリーズ https://www.youtube.[...] がん防災チャンネル - 消化器内科・腫瘍内科医師押川勝太郎 2023-05-02
_[91] 논문 Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan 2017-08-18
_[92] 웹사이트 オプジーボ 製品基本情報 オプジーボ点滴静注20mg、オプジーボ点滴静注100mg、オプジーボ点滴静注240mg https://www.ononavi1[...] 2019-03-08
_[93] 논문 PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. http://www.nejm.org/[...]
_[94] 문서 薬価引き下げも検討されている。
_[95] 웹사이트 小野薬品　ノーベル賞受賞の本庶氏の批判に対してゼロ回答 https://mainichi.jp/[...] 毎日新聞 2019-06-20
_[96] 웹사이트 オプジーボの小野薬品を提訴へ　本庶氏、特許使用料求め https://www.asahi.co[...] 朝日新聞 2020-06-05
_[97] 웹사이트 ノーベル賞本庶氏との特許闘争で小野薬品が「対価は売上高の1％」と主張する根拠 https://diamond.jp/a[...] ダイヤモンド社 2020-09-14
_[98] 웹사이트 オプジーボ点滴静注（ニボルマブ（遺伝子組換え））薬価収載「2014年9月2日」 http://pharmacista.j[...] ファーマシスタ（シナジーファルマ株式会社） 2016-09-07
_[99] 뉴스 コストを語らずにきた代償 “絶望”的状況を迎え，われわれはどう振る舞うべきか 國頭英夫氏（日本赤十字社医療センター化学療法科部長）に聞く http://www.igaku-sho[...] 医学書院 2017-01-18
_[100] 뉴스 高額ながん治療薬「オプジーボ」の値下げを厚労省が提案 https://www.sankei.c[...] 産経新聞社 2016-09-07
_[101] 뉴스 オプジーボ値下げへ議論本格化 製薬業界は反発も https://www.sankei.c[...] 産経新聞社 2016-09-07
_[102] 간행물 中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（第117回）議事次第 https://www.mhlw.go.[...] 厚生労働省 2016-09-07
_[103] 뉴스 英国の5倍の高額薬価どうする？ 話題の抗がん剤オプジーボ･･･日本製なのに https://www.j-cast.c[...] 2017-01-18
_[104] 뉴스 高額薬剤が一気に半額？！その背景は http://www3.nhk.or.j[...] 日本放送協会 2017-01-18
_[105] 웹사이트 昨年の国内の医薬品市場は１０兆５千億円 前年比１％減 https://www.asahi.co[...] 朝日新聞デジタル 2018-03-02
_[106] 뉴스 高額な抗がん剤オプジーボ 価格引き下げへ https://web.archive.[...] 日本放送協会 2018-03-05
_[107] 웹사이트 中医協総会　オプジーボの薬価1.0％引き下げ了承　費用対効果評価で　８月１日適用 https://www.mixonlin[...] ミクスonline 2019-05-16
_[108] 뉴스 “면역항암제는 우리가 흔히 봐왔던 약제와 완전히 다르다” 청년의사 2016-04-04
_[109] 뉴스 "표적항암제 등장 후 15년만에 암치료 패러다임 면역항암제로 전환" 라포르시안 2016-04-18
_[110] 뉴스 면역항암제 '옵디보', 비소세포 폐암환자에 새 치료옵션 제공 파이낸셜뉴스 2016-04-15
_[111] 뉴스 옵디보, 키트루다 제치고 폐암 적응증 최초 획득 메디칼타임즈 2016-04-04
_[112] 뉴스 제약산업 '블루오션' 항암제 개발에 나서는 제약사들 파이낸셜뉴스 2016-02-23
_[113] 뉴스 면역세포 즉시 출동, 교란공작 막고 암세포 소탕 중앙SUNDAY 2016-02-28