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비소세포폐암

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목차

1. 개요

비소세포폐암은 폐암의 가장 흔한 유형으로, 편평상피세포암, 대세포암, 선암 등이 있다. 흡연이 주요 원인이며, 라돈, 석면 등의 환경적 요인과 유전적 요인도 영향을 미친다. 증상으로는 만성 기침, 객혈, 흉통 등이 나타나며, 병기에 따라 수술, 화학 요법, 방사선 치료, 표적 치료, 면역 요법 등 다양한 치료법이 사용된다. 5년 생존율은 병기에 따라 차이가 크며, 조기 진단 및 적절한 치료가 중요하다.

2. 유형

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비소세포폐암의 가장 흔한 유형은 편평상피세포암, 대세포암, 선암이다.[5][70] 이 외에도 다형성암, 카르시노이드 종양, 침샘 암종, 분류되지 않은 암종 등 드물게 발생하는 유형들이 있다.[5][70] 비소세포폐암의 모든 유형은 비정상적인 조직학적 변이를 보이거나 여러 세포 유형이 혼합된 형태로 나타날 수 있다.[6][71]

2. 1. 폐 선암

폐 선암은 현재 "비흡연자"(평생 비흡연자)에게 가장 흔한 폐암 유형이다.[10][75] 선암은 폐암의 약 40%를 차지한다.[11][76] 과거에는 선암이 소세포폐암이나 편평세포폐암보다 폐의 말초 부위에서 더 자주 발견되었으며, 소세포폐암과 편평세포폐암은 중심부에 위치하는 경향이 더 컸다.[11][12][76][77] 그러나 최근 연구에 따르면 선암과 편평세포암 모두에서 중심부와 말초 부위에 발생하는 비율이 비슷해지고 있는 것으로 나타났다.

2. 2. 폐의 편평상피세포암

편평상피세포암의 사진, 종양이 왼쪽에 있으며 기관지(폐)를 막고 있다. 종양 너머 기관지에는 염증이 있고 점액이 들어 있다.


폐의 편평상피세포암(SCC)은 여성보다 남성에게 더 자주 발생한다. 이는 다른 유형의 폐암보다 흡연 이력과 매우 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 간호사 건강 연구에 따르면, 흡연 기간이 1년에서 20년 사이인 사람과 20년에서 30년 사이인 사람 모두 평생 비흡연자와 비교했을 때 편평상피세포암의 상대 위험도가 약 5.5배 높게 나타났다.[13] 이 상대 위험도는 흡연 기간이 30년에서 40년으로 늘어나면 약 16배, 40년 이상이면 약 22배까지 증가하는 것으로 조사되었다.[13]

2. 3. 대세포폐암

대세포 폐암(Large-cell lung carcinoma, LCLC)은 폐의 변형된 상피세포에서 발생하는 미분화된 악성 신생물의 다양한 그룹이다. 과거에는 전체 비소세포폐암 중 약 10%를 차지했으나, 최근 진단 기술의 발달로 인해 전형적인 대세포 폐암의 진단율은 감소하는 추세이다. 대신 분화가 잘 되지 않은 편평상피세포암이나 선암으로 진단되는 경우가 늘고 있다.[79][14]

대세포 폐암은 종양 세포에서 소세포암, 편평상피세포암, 선암 등 다른 특정 유형의 폐암으로 분류할 만한 뚜렷한 현미경적 특징이 없을 때 내려지는 진단이다. 즉, 다른 암 유형의 가능성을 배제한 후에 진단되기 때문에 사실상 '배제 진단'에 해당한다. 대세포 폐암은 주로 세포 크기가 더 크고, 세포질 대 핵의 비율이 높으며, 소세포암에서 특징적으로 나타나는 "salt-and-pepper" 모양의 염색질이 부족하다는 점에서 소세포암과 구분된다.[79][14]

2. 4. 기타 유형



비소세포폐암의 가장 흔한 유형은 편평세포암, 대세포암, 선암이지만, 이보다 덜 흔하게 발생하는 여러 다른 유형도 존재한다. 이러한 기타 유형의 예로는 다형성암, 카르시노이드 종양, 침샘암종, 그리고 분류가 어려운 암종 등이 있다.[5] 비소세포폐암의 모든 유형은 특이한 조직학적 변이를 보이거나 여러 세포 유형이 혼합된 형태로 나타날 수 있다.[6]

때때로 "기타 특정되지 않음"(NOS, Not Otherwise Specified)이라는 용어가 사용되는데, 이는 주로 병리학자가 세포검사나 생검 표본에서 소량의 악성 세포 또는 조직만을 검사하여 더 구체적인 진단을 내리기 어려울 때 사용된다.[6]

비교적 드물게 악성 폐 종양이 소세포폐암과 비소세포폐암의 특징을 모두 포함하는 경우가 있다. 이러한 종양은 소세포폐암과 비소세포폐암 혼합형(c-SCLC)으로 분류되며,[8] 일반적으로는 "순수" 소세포폐암(SCLC)과 동일한 방식으로 치료된다.[9]

3. 증상

비소세포폐암의 여러 증상은 다른 질병의 징후와 유사할 수 있지만, 증상이 만성적으로 나타나거나 여러 증상이 동시에 나타나는 경우 질병의 신호일 수 있다. 일부 증상은 암이 비교적 덜 진행된 상태임을 나타내는 반면, 다른 증상들은 암이 다른 부위로 퍼졌다는 신호일 수 있다.[80][15]

덜 진행된 암의 증상으로는 만성적인 기침, 객혈(피가 섞인 가래), 쉰 목소리, 호흡 곤란, 천명(쌕쌕거림), 흉통, 설명되지 않는 체중 감소, 식욕 부진 등이 보고되었다.[80][15] 또한 질병 초기에는 쇠약감, 심한 피로, 삼킴 곤란, 얼굴이나 목의 부종, 기관지염이나 폐렴과 같은 폐 감염이 반복되거나 지속될 수 있다.[70][80][81][5][15][16]

암이 더 진행된 경우에는 뼈 통증, 신경계 변화(두통, 쇠약, 현기증, 균형 감각 이상, 발작), 황달, 피부 가까이에서 만져지는 덩어리 등이 나타날 수 있다.[80][81][15][16] 또한 판코스트 증후군으로 인해 팔다리가 마비되거나, 고칼슘혈증으로 인해 메스꺼움, 구토, 변비 등이 발생할 수 있다.[80][81][15][16] 그 외에도 호흡 곤란, 상대정맥 증후군, 삼킴 곤란, 점액 과다 생성, 심한 쇠약과 피로, 쉰 목소리 등이 암의 추가적인 진행을 나타내는 증상일 수 있다.[81][16]

4. 원인

폐암, 특히 비소세포폐암의 발생에는 다양한 원인이 복합적으로 작용한다. 가장 중요한 위험 요인은 단연 흡연으로,[82][17] 담배 연기 속 수많은 유해 성분이 DNA 손상을 유발한다.[83][18] 흡연 외에도 자연 방사성 물질인 라돈 가스 노출, 간접흡연, 석면이나 특정 화학물질(크롬, 니켈, 베릴륨, 그을음, 타르 등)에 대한 직업적 노출, 대기 오염 등이 주요 위험 요인으로 알려져 있다.[84][82][5][17] 또한, 폐암 가족력과 같은 유전적 소인 역시 발병 가능성에 영향을 미치며,[85][1] 특정 염색체 이상이 폐암 위험 증가와 관련이 있다는 연구 결과도 존재한다.[86][87][1]

이러한 다양한 위험 요인들은 공통적으로 세포의 DNA에 손상을 일으키며, 이는 암 발생의 근본적인 원인으로 작용한다.[88][19] 인체는 대부분의 DNA 손상을 스스로 복구하지만,[83][18] 지속적인 유해 요인 노출이나 DNA 복구 시스템 자체의 결함[91][22] 등으로 인해 손상이 축적되면 돌연변이나 후성유전적 변화가 발생하여 정상 세포가 암세포로 전환될 수 있다.[89][90][20][21]

4. 1. 흡연

흡연은 폐암의 가장 중요한 위험 요인이다.[82][17] 담배 연기에는 6,000가지가 넘는 성분이 포함되어 있으며, 이 중 상당수가 DNA 손상을 유발한다.[83][18] 일반적으로 DNA 손상은 암의 주요 근본 원인으로 여겨진다.[88][19] 우리 몸은 대부분의 DNA 손상을 복구할 수 있지만,[83][18] 담배 연기로 인해 복구되지 않고 남은 DNA 손상이 비소세포폐암 발생의 주요 원인으로 작용할 가능성이 크다. 복구되지 않은 손상 부위를 지나 DNA가 복제될 때, 부정확한 손상 우회 합성 과정에서 돌연변이가 발생할 수 있다. 또한, DNA 이중 가닥 절단이나 다른 DNA 손상을 복구하는 과정에서 복구 부위가 불완전하게 제거되면 후성유전적 유전자 침묵으로 이어질 수 있다.[89][90][20][21]

특히 폐 편평세포암(SCC)은 다른 유형의 폐암보다 흡연과의 관련성이 매우 높으며, 여성보다 남성에게서 더 흔하게 발생한다. 간호사 건강 연구(Nurses' Health Study)에 따르면, 평생 담배를 피우지 않은 사람과 비교했을 때, 과거 흡연 기간이 1년에서 20년인 사람과 20년에서 30년인 사람 모두 편평세포암 발생의 상대위험도(Relative Risk)가 약 5.5배 높았다.[13] 이 상대 위험도는 흡연 기간이 30년에서 40년으로 늘어나면 약 16배, 40년 이상이면 약 22배까지 증가하는 것으로 나타났다.[13] 이는 흡연 기간이 길수록 폐암, 특히 편평세포암의 위험이 급격히 높아짐을 보여준다.

4. 2. 기타 원인

흡연 외에도 비소세포폐암을 유발하는 다른 원인들이 있다.[84][82][5][17] 주요 원인으로는 자연 발생 방사성 가스인 라돈 노출, 간접흡연, 건축 자재 등으로 사용되었던 석면 노출 등이 있다.[84][82][5][17] 또한 크롬, 니켈, 베릴륨과 같은 중금속이나 그을음, 타르와 같은 물질에 노출되는 것도 위험 요인이다.[84][82][5][17] 대기 오염 역시 폐암 발병 가능성을 높인다.[84][82][5][17]

유전적 요인도 중요한 역할을 하는데, 폐암 가족력이 있는 경우 발병 위험이 증가할 수 있다.[85][1] 연구를 통해 폐암 발병 위험 증가와 관련된 특정 염색체 영역이 밝혀지기도 했다.[86][87][1]

일반적으로 DNA 손상은 암 발생의 주요 근본 원인으로 여겨진다.[88][19] 대부분의 DNA 손상은 복구될 수 있지만,[83][18] 담배 연기 등으로 인해 복구되지 않고 남은 DNA 손상이 비소세포폐암의 원인이 될 가능성이 높다. 복구되지 않은 손상 부위를 지나 DNA가 복제될 때 부정확한 손상 우회 합성으로 인해 돌연변이가 발생할 수 있다. 또한, DNA 이중 가닥 절단이나 다른 DNA 손상을 복구하는 과정에서 복구 부위가 불완전하게 제거될 경우, 후성유전적 유전자 침묵으로 이어질 수도 있다.[89][90][20][21]

4. 3. DNA 복구 결핍

DNA 복구 결핍은 많은 형태의 암의 근원이 된다.[91][22] DNA 복구가 결핍되면 복구되지 않은 DNA 손상의 빈도가 증가하고, 이는 돌연변이를 유발하는 부정확한 손상 우회 합성(translesion synthesis)으로 이어지는 경향이 있다. 또한, 손상이 증가하면 불완전한 복구가 증가하여 후성유전학적 변화를 초래할 수 있다.

DNA 복구 유전자의 돌연변이가 암에서 발생하기도 하지만, DNA 복구 유전자 발현을 감소시키거나 침묵시키는 후성유전학적 변화로 인한 DNA 복구 결핍은 암에서 훨씬 더 자주 발생한다.

DNA 복구 유전자의 후성유전적 유전자 침묵은 비소세포폐암에서 자주 발생한다. 비교적 정확한 DNA 복구 경로에서 정상적으로 기능하는 최소 9개의 DNA 복구 유전자들 중 많은 경우, 비소세포폐암에서 프로모터 과메틸화에 의해 억제된다. 반면, 부정확한 DNA 복구 경로에서 기능하는 하나의 DNA 복구 유전자인 ''FEN1''은 비소세포폐암에서 프로모터 영역의 저메틸화(프로모터 메틸화 결핍)로 인해 과발현된다.

유전자과메틸화(또는 저메틸화) 빈도DNA 복구 경로참고문헌
NEIL142%염기 절단 복구[23]
WRN38%상동 재조합 복구, 비상동 말단 결합, 염기 절단 복구[24]
MGMT13% - 64%직접 역전[23][25][26]
ATM47%상동 재조합 복구[27]
MLH148% - 73%오류 수정 복구[27][28]
MSH242% - 63%오류 수정 복구[27][28]
BRCA242%상동 재조합 복구[29]
BRCA130%상동 재조합 복구[29]
XRCC5 (Ku80)20%비상동 말단 결합[29]
FEN1100% 저메틸화 (발현 증가)미세 상동성 매개 말단 결합[30]



정확한 DNA 복구의 빈번한 결함과 부정확한 복구의 증가는 폐암 세포에서 게놈당 10만 개 이상의 돌연변이가 발생하는 높은 수준의 돌연변이의 원인일 수 있다(전 게놈 시퀀싱 참조).

5. 병기 결정

병기 결정은 암의 진행 정도를 파악하여 치료 방법을 정하는 공식적인 절차이다.

미국암합동위원회(AJCC)와 국제암연구단체(UICC)는 비소세포폐암, 소세포폐암, 기관지폐 카르시노이드 종양에 대해 통일된 TNM 병기 분류 시스템 사용을 권장한다.[92][31] TNM 병기 분류는 원발 종양의 크기와 주변 조직 침범 정도(T, Tumor), 주변 림프절 전이 여부 및 정도(N, Node), 다른 장기로의 원격 전이 여부(M, Metastasis)를 기준으로 암을 분류한다. 종양 크기가 커지고 침범 범위가 넓어질수록 병기는 더 진행된 것으로 본다.

비소세포폐암 병기의 여러 요소는 치료 전략 결정에 영향을 미친다.[93][32] 일반적으로 폐 종양 자체는 방사선 영상 검사로 전체 크기를 평가하고, 병리학적 현미경 검사를 통해 특정 유전자 표지자를 확인하거나 기관지 또는 흉막강과 같은 흉강 내 중요 구조물 침범 여부를 확인한다. 다음으로, 종격동이라 불리는 흉강 내 인접 림프절의 전이 여부를 평가한다. 마지막으로, 주로 뇌 영상 검사나 뼈 스캔을 통해 원격 전이 여부를 확인한다.[94][33]

5. 1. 5년 생존율

비소세포폐암의 병기가 진행될수록 5년 생존율은 크게 감소한다.[95][34]

병기별 5년 생존율
병기5년 생존율
1기47%
2기30%
3기10%
4기1%


6. 치료

비소세포폐암의 치료는 암의 병기, 환자의 전반적인 건강 상태, 나이, 화학 요법에 대한 반응 및 치료의 부작용 가능성 등 여러 요인을 고려하여 결정되며, 종종 한 가지 이상의 치료법이 함께 사용된다. 전체 병기 평가 후, 환자는 일반적으로 다음 세 가지 범주 중 하나로 분류될 수 있다.

1. 초기 비전이성 질환: 암이 폐에 국한된 초기 단계 (I기, II기 및 일부 III기 종양).

2. 국소 진행성 질환: 암이 폐 주변의 흉강 내 구조물이나 림프절로 퍼졌으나, 아직 다른 장기로 전이되지 않은 상태 (예: 큰 종양, 중요한 흉부 구조 침범, 종격동 림프절 양성).

3. 원격 전이성 질환: 암이 흉강 외부의 다른 장기로 전이된 상태.

비소세포폐암은 일반적으로 화학 요법[35]이나 방사선 치료에 대한 반응이 제한적이므로, 조기에 발견된 환자에게는 종양을 외과적으로 제거하는 수술(폐 절제술)[36]이 기본적인 치료법으로 고려된다.

수술이 불가능한 작은 종양의 경우, 고선량의 정밀 방사선 치료가 대안이 될 수 있다. 사이버나이프나 정위적 방사선 치료와 같은 새로운 기술은 주변 정상 조직의 손상을 최소화하면서 암세포에 집중적으로 방사선을 조사하여 치료 효과를 높인다. 특정 고위험군 환자는 수술이나 방사선 치료 후 재발 방지를 위해 보조적으로 화학 요법을 받기도 하며, 이때 시스플라틴과 같은 백금 기반 약물이 주로 사용된다.

수술이 어려운 환자 중 일부는 경피적 절제술이나 화학색전술[37]과 같은 다른 치료법을 고려할 수 있다. 폐암에 흔히 사용되는 절제술로는 고주파 절제술(RFA), 냉동절제술, 마이크로웨이브 절제술 등이 있다.[38] 이러한 시술은 종양이 폐 가장자리에 위치하고, 동반 질환이나 폐 기능 저하로 수술이 어려운 환자에게 대안이 될 수 있다.[39][40] 때로는 절제술과 방사선 치료를 병행하여 치료 효과를 높이기도 한다.[41]

최근에는 면역 요법이 비소세포폐암 치료에 중요한 역할을 하고 있다. 특히 수술 전후 보조 요법이나 신보조 요법으로 면역 요법을 사용한 여러 임상 시험(Impower010, PEARLS, NADIM[42], NADIM II[43][44], CheckMate-816 등)에서 좋은 결과를 보여 미국 식품의약국(FDA)의 새로운 승인을 받기도 했다.

진행성 비소세포폐암의 치료는 증상 완화를 위한 완화 치료에 중점을 두면서도 다양한 항암 치료를 병행한다.[45][46] 여기에는 전통적인 화학 요법 약물과 함께, 종양 세포의 특정 유전자 변이를 표적으로 하는 새로운 표적 치료제가 포함된다.[46] 치료법 선택 시에는 약물의 부작용과 환자의 전반적인 건강 상태를 신중히 고려해야 한다.[46][47] 예를 들어, 카보플라틴은 시스플라틴과 비슷한 효과를 내지만 부작용 양상이 달라 환자 상태에 따라 선택적으로 사용될 수 있다.[46] PD-L1 억제제와 같은 면역 요법 약물은 기존 화학 요법보다 효과가 우수하고 부작용이 적으며 생존 기간 연장에 기여할 수 있다.[48]

치료 방침 결정을 위해 EGFR나 ALK와 같은 특정 유전자 마커의 돌연변이 여부를 검사하는 것이 일반적이다.[49] 이 외에도 BRAF, HER2, KRAS 등 다른 유전자 변이도 치료 결정에 영향을 줄 수 있다. EGFR 경로를 표적으로 하는 세툭시맙과 같은 약물을 화학 요법과 병용하면 표준 화학 요법 단독 치료보다 생존율 개선에 더 효과적일 수 있다.[50]

열적 절제술은 종양 관련 증상 완화나 국소 재발 관리를 위한 완화 치료 목적으로도 사용될 수 있으나, 심한 폐 섬유증이나 폐기종이 있고 기대 수명이 짧은 환자에게는 적합하지 않을 수 있다.[38]

6. 1. 초기/비전이성 비소세포폐암

암의 병기, 환자의 전반적인 건강 상태, 나이, 화학 요법에 대한 반응 및 치료의 부작용 가능성 등 여러 요인을 고려하여 하나 이상의 치료법이 사용되는 경우가 많다. 전체 병기 결정 후, 비소세포폐암 환자는 일반적으로 초기 비전이성 질환(I기, II기 및 일부 III기 종양), 흉강 내에 국한된 국소 진행성 질환, 또는 흉강 외부로 원격 전이가 발생한 질환의 세 가지 범주 중 하나로 분류된다.

비소세포폐암은 일반적으로 화학 요법 및 방사선 치료에 잘 반응하지 않으므로,[96][35] 조기에 진단된 환자의 경우 종양 제거를 위한 수술(폐 절제술)이 선택되는 치료법이다.[97][36]

만약 종양이 작지만 수술이 불가능한 경우에는 고강도의 표적 방사선 치료를 고려할 수 있다. 사이버나이프나 정위적 방사선 치료와 같은 새로운 방사선 치료 방법을 통해 폐암을 더 정확하게 치료할 수 있으며, 이는 주변의 건강한 조직에 미치는 방사선 영향을 줄이는 것을 의미한다. 위험도가 높다고 판단되는 특정 환자는 초기 수술 또는 방사선 치료 후 보조(추가) 화학 요법을 받을 수도 있다. 여러 가지 화학 요법 약제를 선택할 수 있으며, 대부분은 시스플라틴과 같은 백금 기반 약물을 포함한다.

다른 치료법으로는 경피적 절제술과 화학색전술이 있다.[98][37] 폐암에 가장 널리 사용되는 절제술에는 고주파 절제술(RFA), 냉동절제술, 마이크로웨이브 절제술 등이 있다.[99][38] 절제술은 종양이 폐의 바깥쪽 가장자리 근처에 있는 환자에게 선택 사항이 될 수 있다. 그러나 기관, 주 기관지, 식도 및 중심 혈관으로부터 1cm 이내에 있는 결절은 합병증 위험이 높고 불완전 절제 가능성이 빈번하여 고주파 절제술(RFA) 대상에서 제외된다. 또한 5cm를 초과하는 병변은 제외해야 하며, 3cm에서 5cm 사이의 병변은 재발 위험이 높아 신중하게 고려해야 한다.[100][39] 최소 침습 시술은 동반 질환이나 제한된 폐 기능으로 인해 수술이 어려운 환자에게 더 안전한 대안이 될 수 있다. 고령자의 초기 비소세포폐암 치료에서 열 절제술과 아구역 절제술(폐엽하 절제술)을 비교한 연구에서는 환자의 전체 생존율에 차이가 없는 것으로 나타났다.[101][40] 고주파 절제술(RFA)에 이어 방사선 치료를 병행하면, 두 가지 세포 파괴 메커니즘의 시너지 효과로 인해 생존율 향상에 이점이 있을 수 있다.[102][41]

면역 요법의 도입으로 절제 가능한 비소세포폐암 환자의 치료 환경이 극적으로 변화했다. 보조(adjuvant) 및 신보조(neoadjuvant) 환경에서 면역 요법을 치료 알고리즘에 도입함으로써 Impower010, PEARLS, JHU/MSK, LCMC3, NEOSTAR, Columbia/MGH, NADIM,[42] NADIM II,[43][44] 및 CheckMate-816 등 여러 2상 및 3상 시험에서 임상 결과가 개선되었고, 이는 해당 적응증에 대한 새로운 미국 식품의약국(FDA) 승인으로 이어졌다.

6. 2. 진행성/전이성 비소세포폐암

진행성 비소세포폐암 환자는 일반적으로 흉강에 국한된 국소 진행성 질환(예: 큰 종양, 중요한 흉부 구조 침범, 종격동 림프절 양성) 또는 흉강 외부로 원격 전이가 발생한 경우로 분류될 수 있다. 이 단계의 환자 치료는 주로 통증과 고통을 완화하는 완화 치료에 중점을 두지만, 다양한 항암 치료 옵션이 존재한다.[103][104][45][46] 치료법 선택은 암의 병기, 환자의 전반적인 건강 상태, 나이, 항암화학요법에 대한 예상 반응, 그리고 치료로 인한 부작용 가능성 등 여러 요인을 종합적으로 고려하여 결정된다.

  • 항암 화학 요법: 빠르게 분열하는 모든 세포를 무차별적으로 공격하는 시스플라틴과 같은 전통적인 화학 요법 약물과, 종양 내 특정 유전적 변이를 표적으로 삼는 새로운 맞춤형 약물이 모두 사용된다.[104][46] 적절한 화학 요법을 선택할 때는 약물의 부작용(독성 프로필)과 환자가 겪고 있는 다른 질환(동반 질환)을 신중하게 고려해야 한다.[104][46][47]
  • 카보플라틴은 시스플라틴과 생존율에 미치는 영향은 비슷하지만 부작용 양상이 다르다.[104][46] 카보플라틴은 혈소판 감소증의 위험이 더 높을 수 있고, 시스플라틴은 메스꺼움이나 구토를 더 심하게 유발할 수 있다.[104][46]

  • 면역 치료: PD-L1 억제제는 기존 백금 기반 화학요법보다 효과가 우수하며, 부작용이 적고 생존 기간 연장에 더 긍정적인 영향을 줄 수 있다.[105][48]

  • 표적 치료: 암세포의 특정 유전자 변이를 표적으로 하는 치료법이다.
  • 치료 방침 결정에 도움을 주기 위해 EGFR와 ALK 유전자의 돌연변이 여부를 일상적으로 검사한다.[106][49]
  • 이 외에도 BRAF, HER2, KRAS 등 여러 유전자에서 발생하는 돌연변이가 향후 치료 결정에 영향을 미칠 수 있다.[106][49]
  • EGFR 신호 전달 경로를 표적으로 하는 항체인 세툭시맙을 포함한 병용 화학요법은 표준 화학요법 단독 치료보다 환자의 전반적인 생존율을 개선하는 데 더 효과적인 것으로 나타났다.[107][50]

  • 기타 완화 치료:
  • 열 절제술(예: 고주파 열절제술, 냉동 절제술, 마이크로파 절제술)은 종양으로 인한 증상을 완화하거나 치료 부위 내 암 재발을 관리하기 위한 완화 치료 목적으로 사용될 수 있다.[99][38]
  • 하지만 기대 수명이 1년 미만으로 예상되는 중증 폐섬유증이나 중증 폐기종 환자는 이 치료법에 적합하지 않을 수 있다.[99][38]

6. 3. 유전자 변이에 따른 치료

비소세포폐암 치료는 환자의 특성, 특히 종양 세포의 유전자 변이 유무에 따라 맞춤형으로 진행되는 경우가 많다.

대표적인 유전자 변이로는 EGFR 돌연변이와 ALK 또는 ROS1 유전자 재배열 등이 있다. 이러한 특정 변이가 확인된 환자에게는 해당 유전자의 활동을 억제하는 표적 치료제가 효과를 보일 수 있다.[49][51][52][55] 예를 들어, EGFR 돌연변이가 있는 환자에게는 티로신 키나제 억제제 계열의 약물이 사용되며,[52] ALK 또는 ROS1 변이가 있는 환자에게는 ALK 억제제가 좋은 치료 반응을 이끌어낼 수 있다.[55][36]

최근에는 면역항암제가 비소세포폐암 치료의 중요한 축으로 자리 잡았다. 암세포 표면의 PD-L1 발현 정도를 평가하여, 펨브롤리주맙이나 니볼루맙과 같이 면역 관문(PD-1/PD-L1)을 억제하는 약물을 사용하면 면역 체계가 암세포를 보다 효과적으로 공격하게 되어 생존율 향상을 기대할 수 있다.[57][61][62] 면역항암제는 단독으로 사용되거나 화학요법과 병용되기도 한다.[57]

이 외에도 특정 유전자 변이가 없는 환자에게는 혈관내피성장인자(VEGF)를 표적으로 하는 베바시주맙과 같은 약물이 화학요법과 함께 사용되어 치료 효과를 높이기도 한다.[56]

따라서 폐암 진단 시 정확한 병기 설정과 더불어 종양 조직의 유전자 변이 여부를 확인하는 것이 환자에게 가장 적합한 치료 전략을 결정하는 데 매우 중요하다.[53]

6. 3. 1. EGFR 돌연변이

비소세포폐암 환자의 약 10~35%는 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 유전자의 약물 민감성 돌연변이를 가지고 있다.[106][49] 이러한 돌연변이의 분포는 인종에 따라 차이를 보이는데, 한 연구에 따르면 백인의 경우 약 10%, 아시아인의 경우 약 50%가 이러한 종양 표지자를 가지고 있는 것으로 추정된다.[108][51] 다양한 종류의 EGFR 돌연변이가 발견되었으며, 특정 이상은 단백질의 과활성 형태를 유발한다. 이러한 돌연변이가 있는 사람은 조직학적으로 선암을 가질 가능성이 더 높고, 비흡연자이거나 흡연량이 적은 경우가 많다. 이들은 티로신 키나제 억제제로 알려진 특정 약물, 즉 엘로티닙(erlotinib), 게프티닙(gefitinib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib)과 같이 EGFR 단백질을 차단하는 약물에 민감하게 반응하는 것으로 나타났다.[109][52] 폐암에서 돌연변이를 신뢰성 있게 확인하려면 진단 기술의 민감도가 다양하다는 점을 신중하게 고려해야 한다.[110][53]

라제르티닙(Lazertinib)은 2024년 8월 미국에서 의료용으로 승인되었다.[54]

6. 3. 2. ALK 유전자 재배열

비소세포폐암 환자의 최대 7%는 EML4-ALK 전위 또는 ROS1 유전자의 돌연변이를 가지고 있으며, 이러한 환자들은 ALK 억제제 치료를 통해 도움을 받을 수 있다.[55][111] 2011년 8월 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 크리조티닙은 여러 키나아제, 특히 ALK, ROS1, MET를 억제하는 약물이다.[36][97] 임상 연구 결과, 크리조티닙은 ALK 양성 질환을 가진 환자에게 약 60%의 반응률을 보였다.[36][97] 여러 연구에 따르면 ALK 돌연변이와 EGFR 활성화 돌연변이는 일반적으로 동시에 나타나지 않는 상호 배타적인 경향을 보인다. 따라서 크리조티닙 치료에 실패한 환자에게 에를로티닙과 같은 EGFR 표적 치료제로 전환하는 것은 권장되지 않는다.[36][97]

6. 3. 3. 기타 치료 방법

PD-L1 양성 비소세포폐암을 보여주는 현미경 사진, PD-L1 면역조직화학염색


EGFR 또는 ALK 돌연변이가 없는 진행성 비소세포폐암 환자는 혈관내피성장인자(VEGF)를 표적으로 하는 단클론 항체 약물인 베바시주맙을 투여받을 수 있다. 이는 동부협동종양학그룹의 연구 결과에 근거한 것으로, 특정 재발성 또는 진행성 비소세포폐암(병기 IIIB 또는 IV) 환자에게 카보플라틴 및 파클리탁셀 화학요법과 함께 베바시주맙을 추가하면 전체 생존율과 무진행 생존율이 모두 향상될 수 있음을 보여주었다.[112][56]

최근에는 면역항암제가 비소세포폐암 치료에 중요한 역할을 하고 있다. 암세포 표면에 발현되는 PD-L1(프로그램된 사멸 리간드 1)은 면역 세포인 T세포 표면의 PD-1(프로그램된 사멸 수용체 1)과 결합하여 면역 체계가 암세포를 공격하는 것을 억제한다. 면역항암제는 이러한 결합을 차단하여 면역 체계가 암세포를 효과적으로 제거하도록 돕는다. 주요 면역항암제는 다음과 같다.

  • 항 PD-L1 단클론 항체: 아테졸리주맙
  • 항 PD-1 단클론 항체: 니볼루맙, 펨브롤리주맙
  • 항 CTLA-4 단클론 항체: 이필리무맙 (T세포 표면의 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)를 표적)


이러한 면역항암제들은 비소세포폐암의 1차 치료제로 사용 가능성을 확인하기 위해 여러 3상 임상시험을 거쳤다. 펨브롤리주맙은 KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 연구에서, 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법은 CHECKMATE-227, CHECKMATE 9LA 연구에서, 아테졸리주맙은 IMpower110, IMpower130, IMpower150 연구에서 그 효과가 평가되었다.[57]

2015년, 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 또는 전이성 편평세포암에 대한 항 PD-1 약물인 니볼루맙을 승인했다.[58] 같은 해, 전이성 편평세포암에 대한 항 EGFR 약물 네시투무맙도 승인되었다.[59] 2015년 10월에는 PD-L1을 발현하는 전이성 비소세포폐암 환자 중 다른 화학요법 치료에 실패한 경우 사용할 수 있도록 펨브롤리주맙이 승인되었다.[60]

2016년 10월, 펨브롤리주맙은 특정 조건을 만족하는 비소세포폐암 환자에게 1차 치료제로 사용될 수 있는 최초의 면역항암제가 되었다. 해당 조건은 암세포에서 PD-L1이 과발현되고 EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 없는 경우이다. 만약 환자가 이미 화학요법을 받았다면 펨브롤리주맙을 2차 치료제로 사용할 수 있다. 그러나 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 있는 경우에는 해당 돌연변이를 표적으로 하는 약물을 먼저 사용해야 한다. 펨브롤리주맙 사용 여부를 결정하기 위해서는 검증되고 승인된 동반진단 검사를 통해 PD-L1 발현 수준을 평가해야 한다.

면역항암제의 도입은 비소세포폐암 환자의 예후를 크게 개선시켰다.[57] 특히, 종양 세포의 절반 이상에서 PD-L1이 발현된 환자들이 펨브롤리주맙 치료를 받았을 때, 전체 생존 기간의 중앙값이 30개월까지 증가하는 결과를 보였다.[113][114][61][62]

모보세르티닙(제품명: 엑스키비티)은 EGFR 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자를 위한 치료제로, 2021년 9월 미국에서 의료용으로 승인되었다. 주로 백금 기반 화학요법 치료 중 또는 이후에 질병이 진행된 환자에게 사용되었다.[115][116][63][64] 그러나 2023년 10월, 제조사인 다케다는 3상 임상 시험에서 모보세르티닙이 표준 화학요법 대비 무진행 생존율(PFS)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보이지 못함에 따라 미국 시장에서 자발적으로 사용을 중단하고 신약 허가 신청을 철회했다.[65]

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