나트륨이뇨펩타이드
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1. 개요
나트륨이뇨펩타이드(NP)는 혈압 조절, 체액 및 전해질 균형 유지, 심혈관 기능 조절 등 다양한 생리적 효과를 나타내는 호르몬의 일종이다. 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP), B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP), C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP) 세 종류가 있으며, 각기 다른 유전자에서 유래한다. ANP와 BNP는 심부전 진단에 활용되며, CNP는 혈관 긴장도 조절에 기여한다. 최근에는 특정 수용체에 작용하여 부작용을 줄인 "디자이너" NP 개발 연구가 진행 중이며, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)을 억제하여 혈압을 조절하는 데 기여한다.
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2. 역사
나트륨이뇨 펩타이드의 존재는 50년 이상 전에 세포 생물학적 관찰을 통해 예측되었다. 심방 세포에 발달된 골지체와 구형 과립이 있다는 것과, 개의 심방이 팽창하면 소변량이 증가한다는 사실이 밝혀졌다.[3] 드 볼드(De Bold)와 동료들은 이러한 연구를 바탕으로 신장 나트륨과 수분 분비를 자극하는 최초의 나트륨이뇨 펩타이드를 발견했다. 이후 나트륨 배설, 이뇨, 또는 평활근 이완 활성을 가진 심방 펩타이드가 정제 및 서열 분석되었다.[3]
1980년대에는 나트륨이뇨 펩타이드 연구가 활발해졌는데, 특히 드 볼드 등의 1981년 연구에서 쥐에게 심방 조직 추출물을 투여했을 때 혈압과 소변량이 감소하는 것을 발견했다.[2] 이 작용을 일으키는 분자를 찾기 위해 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)로 알려진 다양한 구조가 발견되었다. 캉가와(Kangawa)와 마츠오(Matsuo)는 사람 심방 조직에서 분리한 단백질을 사용하여 α-hANP의 아미노산 서열을 결정했다.[2] 1988년과 1990년에는 각각 돼지 뇌에서 BNP와 CNP를 분리하고 식별했다.[2]
처음 발견된 호르몬은 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)이다. B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 이전에는 뇌 나트륨이뇨 펩타이드로 알려졌지만, 현재는 심부전 환자의 심실과 더 관련이 깊다.[3] C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP)는 돼지 뇌에서 분리되었으며 평활근을 이완시킬 수 있었다. 세 호르몬은 유사한 구조를 가지지만, 서로 다른 유전자에서 유래한다.[3] 이러한 발견은 이 분자들의 유전적 구성과 조절 메커니즘을 밝히기 위한 더 많은 연구를 이끌었다.
2. 1. 발견
나트륨이뇨 펩타이드의 존재는 50년 이상 전에 핵심적인 세포 생물학적 관찰을 통해 예측되었다. 심방 세포는 고도로 발달된 골지 네트워크와 구형 과립을 함유하는 것으로 밝혀졌으며, 심방의 풍선 팽창은 개에서 소변량 증가와 상관관계가 있었다.[3] 드 볼드(De Bold)와 동료들은 이러한 연구를 연결하여 신장 나트륨 및 수분 분비를 자극하여 작용하는 최초의 나트륨이뇨 펩타이드를 발견했다. 얼마 지나지 않아 나트륨 배설, 이뇨, 또는 평활근 이완 활성을 가진 심방 펩타이드가 정제 및 서열 분석되었다.[3]1980년대에는 나트륨이뇨 펩타이드 연구가 증가했는데, 특히 드 볼드 등의 1981년 연구에서 쥐에게 쥐 심방 조직 추출물을 투여했을 때 혈압이 빠르게 감소하고 소변량이 증가하는 것을 발견했다.[2] 이러한 작용을 일으키는 분자를 찾아내기 위해, 결국 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)로 알려지게 될 다양한 구조가 발견되었다. 캉가와(Kangawa)와 마츠오(Matsuo)는 사람 심방 조직에서 분리한 단백질을 사용하여 α-hANP의 완전한 아미노산 서열을 결정했다.[2] 그들은 1988년과 1990년에 각각 돼지 뇌에서 BNP와 CNP를 분리하고 식별할 수 있었다.[2]
이 호르몬 중 첫 번째는 가장 흔히 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)로 불리며, 두 번째 호르몬인 B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 이전에 뇌 나트륨이뇨 펩타이드로 알려졌지만, 현재는 심부전 환자의 심실과 더 자주 연관된다.[3] 세 번째 호르몬인 C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP)는 돼지 뇌에서 분리되었으며 평활근을 이완시킬 수 있었다. 세 호르몬은 유사한 구조적 구성을 공유하지만, 서로 다른 유전자에서 유래한다.[3] 이러한 예비적인 발견은 이 분자들의 유전적 구성과 조절 메커니즘을 확립하기 위한 더 많은 연구를 낳았다.
3. 종류
나트륨이뇨펩타이드는 심혈관계를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 펩타이드 호르몬이다. 현재까지 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP), B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP), C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP)의 세 가지 주요 유형이 확인되었다.
- 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP): 주로 심방에서 생성되며, 혈압과 체액량을 감소시키는 역할을 한다.
- B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP): 처음에는 돼지의 뇌에서 발견되었지만, 주로 심장에서 생성된다. ANP와 유사한 기능을 수행한다.
- C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP): 주로 뇌에서 발견되지만, 연골세포와 혈관 내피 세포에서도 발견될 수 있다. 혈관 확장 작용을 통해 혈압을 낮추는 역할을 한다.
3. 1. 심방 나트륨이뇨 펩타이드 (ANP)
인간의 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)를 생성하는 유전자는 NPPA라고 하며, 염색체 1의 1p36.21 위치에 존재한다. 이 유전자는 약 2킬로베이스 길이이며, 엑손 3개와 인트론 2개로 구성되어 있다. 이 유전자에서 생성된 mRNA는 아미노산 151개로 이루어진 preproANP라는 단백질을 생성한다.[3] 처음 25개의 부분이 제거되어 심방 과립에 저장되는 126개의 아미노산으로 구성된 proANP 단백질이 생성된다. 신체가 ANP를 필요로 할 때, 코린(Corin) (효소)이 proANP를 분해하여 활성 형태의 ANP를 생성하는데, 이 형태는 28개의 아미노산으로 이루어져 있다.[3]3. 2. B형 나트륨이뇨 펩타이드 (BNP)
B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP)는 처음 돼지의 뇌 조직에서 발견되었지만, 이후 심장에서 더 많이 발견되었다.[3] BNP를 암호화하는 인간 유전자는 NPPB (GeneID 4879)라고 불리며, 염색체 1의 1p36.2에 위치한다. 생쥐의 경우 NPPB는 염색체 4에 위치한다.[3] NPPB는 3개의 엑손과 2개의 인트론을 가지며, preproBNP는 134개의 아미노산으로 구성된다. 여기에는 26개의 아미노산 신호 서열과 108개의 아미노산을 포함하는 proBNP가 포함된다. ANP와 달리, BNP의 서열은 종에 따라 유사하지 않다.[3]3. 3. C형 나트륨이뇨 펩타이드 (CNP)
CNP는 처음에 돼지 뇌 추출물에서 발견되었다. CNP는 주로 뇌에서 발견되지만, 연골세포와 혈관 내피 세포에서도 발견될 수 있다. ANP와 BNP 유전자와는 달리, 사람의 CNP 유전자(NPPC)는 2번 염색체에 위치하며, 단 두 개의 엑손과 하나의 인트론으로 구성된다.[3] CNP 유전자는 생쥐에서도 2번 염색체에 위치한다. NPPC에 의해 생성되는 126개 아미노산 길이의 단백질은 23개 아미노산으로 구성된 신호 서열과 103개 아미노산으로 구성된 proCNP 세그먼트를 가지고 있다.[3]4. 기전 및 생리적 효과
나트륨이뇨 펩타이드는 신장에서 나트륨 배설을 촉진하고 혈관을 확장시켜 혈압을 낮추는 작용을 한다. 또한, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS), 교감 신경계(SNS), 바소프레신 등 혈압을 높이는 호르몬 시스템을 억제하여 체액 균형을 조절한다.[2]
4. 1. 작용 기전
나트륨이뇨 펩타이드와 수용체는 혈압 조절 및 뼈 성장 촉진과 같이 신체에 다양한 영향을 미친다. 각 펩타이드는 고유한 효과를 가지며 특정 수용체와 상호 작용한다. 과학자들은 특정 나트륨이뇨 펩타이드 또는 수용체가 제거된 쥐를 연구하여 이러한 효과를 관찰했다.[3]나트륨이뇨 펩타이드는 혈압, 체액 및 전해질 균형, 심혈관 기능 조절을 포함하는 광범위한 생리학적 효과를 가지고 있다.[2] 또한 혈관 리모델링, 염증, 세포 자멸사 조절에도 관여한다. 나트륨이뇨 펩타이드의 주요 임상 적용 분야 중 하나는 심부전의 진단 및 관리이다. 심부전 환자에게는 ANP 및 BNP 수치가 상승하는 것이 일반적이며, 이는 이 질환의 진단 및 예후를 위한 생체 지표로 사용될 수 있다.[2]
C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP)는 주로 NPR-B와 상호 작용하여 세포 내 cGMP 농도를 증가시킨다. 이 과정은 조직 리모델링, 폐 고혈압 및 섬유증 감소, 장골 성장 자극과 같은 여러 생리학적 효과로 이어질 수 있다.[2] CNP는 혈관 내피 세포에 고도로 농축되어 있으며 혈관 확장 작용을 통해 혈관 긴장도를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, CNP는 혈관 평활근에 대한 항 증식 효과와 인간 관상 동맥 평활근 세포의 이동에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.[2]
4. 2. 생리적 효과
나트륨이뇨 펩타이드와 수용체는 혈압 조절 및 뼈 성장 촉진과 같이 신체에 다양한 영향을 미친다. 각 펩타이드는 고유한 효과를 가지며 특정 수용체와 상호 작용한다. 과학자들은 특정 나트륨이뇨 펩타이드 또는 수용체가 제거된 쥐를 연구하여 이러한 효과를 관찰했다.[3]나트륨이뇨 펩타이드는 혈압, 체액 및 전해질 균형, 심혈관 기능 조절을 포함하는 광범위한 생리학적 효과를 가지고 있다.[2] 또한 혈관 리모델링, 염증, 세포 자멸사 조절에도 관여한다. 나트륨이뇨 펩타이드의 주요 임상 적용 분야 중 하나는 심부전의 진단 및 관리이다. 심부전 환자는 ANP 및 BNP 수치가 상승하는 것이 일반적이며, 이는 이 질환의 진단 및 예후를 위한 생체 지표로 사용될 수 있다.[2]
C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP)는 주로 NPR-B와 상호 작용하여 세포 내 cGMP 농도를 증가시킨다. 이 과정은 조직 리모델링, 폐 고혈압 및 섬유증 감소, 장골 성장 자극과 같은 여러 생리학적 효과로 이어질 수 있다.[2] CNP는 혈관 내피 세포에 고도로 농축되어 있으며 혈관 확장 작용을 통해 혈관 긴장도를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 또한, CNP는 혈관 평활근에 대한 항 증식 효과와 인간 관상 동맥 평활근 세포의 이동에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.[2]
쥐를 대상으로 한 연구는 나트륨이뇨펩타이드(ANP)가 고혈압 예방에 미치는 중요한 역할을 이해하는 데 도움이 되었다. ANP 결핍 쥐를 연구한 결과, 염분을 과다 섭취했을 때 고혈압 징후를 보였다.[2] 유사하게, ANP의 수용체인 NPR-A가 쥐에서 제거되었을 때에도 고혈압과 이뇨제에 대한 반응 감소를 보였다. 이는 ANP가 혈압과 체액 균형을 조절하는 데 필수적임을 시사한다.[2] 흥미롭게도, NPR-A가 혈관을 덮고 있는 내피 세포에서 특이적으로 제거되었을 때 쥐는 증가된 혈장 용적을 보였는데, 이는 ANP가 이러한 세포에서 혈관의 투과성을 증가시켜 체액 균형을 조절할 수 있음을 시사한다. 이러한 발견은 ANP와 그 수용체 NPR-A가 쥐의 혈압과 체액 균형을 조절하는 데 필수적임을 나타낸다.[2]
나트륨이뇨펩타이드(NP) 생물학의 최근 발전으로 "디자이너" NP 개발이 이루어졌다. 이 펩타이드는 작은 자연 분자에 비해 더 큰 표면적을 가지고 있어 특정 수용체를 활성화하는 데 더 적합하며, 부작용을 최소화한다.[1] 펩타이드의 효소적 분해를 억제하면 내인성 펩타이드를 증가시킬 수 있지만, 최적의 수용체 자극을 달성하기에는 충분하지 않을 수 있다. 따라서 특정 특성을 가진 디자이너 펩타이드는 기존 치료법을 개선하기 위한 새로운 전략이 될 수 있다.[1] 세 개의 디자이너 NP가 생명공학적으로 설계되었고, 세포 기반 분석 및 심부전 동물 모델에서 시험되었으며, 제약 독성 연구를 거쳐 임상 연구에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.[1]
나트륨이뇨펩타이드는 혈압을 조절하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활동을 차단할 수 있다. 연구에 따르면 ANP는 레닌 분비와 알도스테론 생산을 억제할 수 있다. 또한, 나트륨이뇨펩타이드는 신체의 "투쟁 도피" 반응을 제어하는 교감 신경계(SNS)를 억제한다.[2] 나트륨이뇨펩타이드와 체액 균형을 조절하는 호르몬인 바소프레신 간의 관계는 ANP가 바소프레신 신호를 억제할 수 있음을 보여주는 연구를 통해 밝혀졌다. 연구자들은 이 관계에 대한 더 나은 이해를 위해 노력하고 있다. 동물 연구는 바소프레신 수용체 길항제를 BNP와 함께 사용하여 심장 기능과 혈류를 개선할 가능성을 보여준다.[2]
B형 나트륨이뇨펩타이드(BNP)와 그 전구 호르몬 NT-proBNP는 심부전 진단에 특히 유용하며, 혈중 농도가 질병의 심각도에 따라 증가하기 때문이다.[3] BNP 및 NT-proBNP의 신속한 검사는 또한 심장 및 폐 관련 원인으로 인한 호흡 곤란을 구별하는 데 도움이 될 수 있다. 시간이 지남에 따라 NT-proBNP 수치를 모니터링하면 향후 심부전 또는 심혈관 질환 발병 위험에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있다.[3]
호흡 곤란이 심장 또는 폐 문제로 인한 것인지 판단하기 어려울 수 있다. 그러나 X-레이 및 혈액 검사와 같은 검사로 이를 명확히 할 수 있는 경우가 많다.[3] BNP 및 NT-proBNP의 신속한 검사는 문제가 심장에 있는지 폐에 있는지를 알 수 있지만, 특정 폐 문제도 NP 수치를 높일 수 있다. 이 때문에 BNP 수치가 심부전 외의 경우에도 높을 수 있다.[3]
5. 임상적 응용
나트륨이뇨펩타이드(ANP)가 고혈압 예방에 중요한 역할을 한다는 사실은 쥐를 대상으로 한 연구를 통해 밝혀졌다. ANP가 결핍된 쥐는 염분을 과다 섭취했을 때 고혈압 징후를 보였고,[2] ANP의 수용체인 NPR-A가 제거된 쥐 또한 고혈압과 이뇨제에 대한 반응 감소를 나타냈다.[2] 이는 ANP가 혈압과 체액 균형 조절에 필수적임을 시사한다. 특히, 혈관 내피 세포에서 NPR-A가 제거된 쥐는 혈장 용적이 증가했는데, 이는 ANP가 이 세포들에서 혈관 투과성을 증가시켜 체액 균형을 조절할 수 있음을 보여준다.[2]
5. 1. 심부전 진단 및 예후 예측
B형 나트륨이뇨펩타이드(BNP)와 그 전구체인 NT-proBNP는 심부전 진단에 특히 유용하며, 혈중 농도는 질병의 심각도에 따라 증가한다.[3] BNP 및 NT-proBNP 검사는 심장 및 폐 관련 원인으로 인한 호흡 곤란을 구별하는 데도 도움이 된다.[3] NT-proBNP 수치를 시간에 따라 관찰하면 향후 심부전 또는 심혈관 질환 발병 위험에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있다.[3]호흡 곤란이 심장 문제인지 폐 문제인지 판단하기 어려울 때가 있지만, X-레이 및 혈액 검사 등으로 명확히 할 수 있는 경우가 많다.[3] BNP 및 NT-proBNP 검사로 심장 또는 폐 문제를 확인할 수 있으나, 특정 폐 문제도 나트륨이뇨펩타이드(NP) 수치를 높일 수 있어 BNP 수치가 심부전 외의 경우에도 높게 나타날 수 있다.[3]
5. 2. 기타 질환
나트륨이뇨펩타이드(NP) 생물학의 발달은 "디자이너" NP 개발로 이어졌다. 이 펩타이드는 작은 자연 분자보다 표면적이 넓어 특정 수용체 활성화에 유리하고 부작용을 줄인다.[1] 펩타이드 효소 분해 억제는 내인성 펩타이드 증가를 유도하지만, 최적의 수용체 자극에는 충분하지 않을 수 있다. 따라서 특정 성질을 가진 디자이너 펩타이드는 기존 치료법 개선을 위한 새로운 전략이 될 수 있다.[1] 3개의 디자이너 NP가 생명공학적으로 설계되어 세포 기반 분석, 심부전 동물 모델, 제약 독성 연구를 거쳐 미국 식품의약국(FDA)의 임상 연구 승인을 받았다.[1]나트륨이뇨펩타이드는 혈압 조절 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활동을 차단하며, 레닌 분비와 알도스테론 생산을 억제한다. 또한, 신체의 "투쟁 도피" 반응을 제어하는 교감 신경계(SNS)를 억제한다.[2] 나트륨이뇨펩타이드와 체액 균형 조절 호르몬인 바소프레신의 관계는 ANP가 바소프레신 신호를 억제할 수 있음을 보여주는 연구를 통해 밝혀졌다. 동물 연구는 바소프레신 수용체 길항제와 BNP를 함께 사용하여 심장 기능과 혈류를 개선할 가능성을 제시한다.[2]
B형 나트륨이뇨펩타이드(BNP)와 전구 호르몬 NT-proBNP는 심부전 진단에 유용하며, 혈중 농도는 질병 심각도에 따라 증가한다.[3] BNP 및 NT-proBNP 신속 검사는 심장 및 폐 관련 호흡 곤란 원인 구별에 도움을 준다. NT-proBNP 수치 모니터링은 향후 심부전 또는 심혈관 질환 발병 위험에 대한 정보를 제공한다.[3]
호흡 곤란의 원인이 심장 또는 폐 문제인지 판단하기 어려울 수 있지만, X-레이 및 혈액 검사 등으로 명확히 할 수 있다.[3] BNP 및 NT-proBNP 신속 검사로 심장 또는 폐 문제 여부를 알 수 있지만, 특정 폐 문제도 NP 수치를 높일 수 있어 BNP 수치가 심부전 외의 경우에도 높을 수 있다.[3]
5. 3. 치료제 개발
나트륨이뇨펩타이드(ANP)가 고혈압 예방에 중요한 역할을 한다는 사실은 쥐를 대상으로 한 연구를 통해 밝혀졌다. ANP가 결핍된 쥐는 염분을 과다 섭취했을 때 고혈압 징후를 보였다.[2] ANP의 수용체인 NPR-A가 제거된 쥐 또한 고혈압과 이뇨제에 대한 반응 감소를 나타냈다. 이는 ANP가 혈압과 체액 균형 조절에 필수적임을 시사한다.[2] 특히, 혈관 내피 세포에서 NPR-A가 제거된 쥐는 혈장 용적이 증가했는데, 이는 ANP가 이 세포들에서 혈관 투과성을 증가시켜 체액 균형을 조절할 수 있음을 보여준다.[2]최근 나트륨이뇨펩타이드(NP) 생물학의 발전은 "디자이너" NP 개발로 이어졌다. 이 펩타이드들은 작은 자연 분자보다 더 큰 표면적을 가져 특정 수용체를 활성화하는 데 더 적합하며, 부작용을 최소화한다.[1] 펩타이드의 효소적 분해를 억제하면 내인성 펩타이드가 증가하지만, 최적의 수용체 자극을 달성하기에는 충분하지 않을 수 있다. 따라서 특정 특성을 가진 디자이너 펩타이드는 기존 치료법을 개선하는 새로운 전략이 될 수 있다.[1] 세 가지 디자이너 NP가 생명공학적으로 설계되어 세포 기반 분석 및 심부전 동물 모델에서 시험되었고, 제약 독성 연구를 거쳐 미국 식품의약국(FDA)의 임상 연구 승인을 받았다.[1]
나트륨이뇨펩타이드는 혈압 조절에 관여하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활동을 차단할 수 있다. ANP는 레닌 분비와 알도스테론 생산을 억제하며, "투쟁 도피" 반응을 제어하는 교감 신경계(SNS)를 억제한다.[2] 또한, ANP는 체액 균형 조절 호르몬인 바소프레신 신호를 억제할 수 있다는 연구 결과가 있다. 동물 연구에서는 바소프레신 수용체 길항제를 BNP와 함께 사용하면 심장 기능과 혈류를 개선할 가능성이 제시되었다.[2]
참조
[1]
논문
Natriuretic peptide pathways in heart failure: further therapeutic possibilities
https://academic.oup[...]
2022-08-25
[2]
논문
The natriuretic peptide system in heart failure: Diagnostic and therapeutic implications
2021-11-01
[3]
서적
Natriuretic Peptides: Their Structures, Receptors, Physiologic Functions and Therapeutic Applications
https://doi.org/10.1[...]
Springer
2023-04-18
[4]
논문
Natriuretic peptides: Diagnostic and therapeutic use
2011-10-15
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