망막색소상피세포
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1. 개요
망막색소상피세포는 안배의 세포가 분화하여 생성되는 세포로, 망막 뉴런과 맥락막 사이에 위치하며 망막의 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 육각형 모양의 단일층을 이루며 멜라닌 색소를 함유하고, 빛 흡수, 상피 수송, 이온 완충, 시각 주기 조절, 식세포 작용, 호르몬 분비, 면역 조절 등 다양한 기능을 수행한다. 망막색소상피세포의 기능 부전은 노인성 황반 변성, 망막 색소 변성, 당뇨병성 망막증 등 여러 안질환과 관련 있으며, 최근에는 배아줄기세포를 이용한 세포 치료제 개발 및 질병 모델링 연구에 활용되고 있다.
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| 망막색소상피세포 | |
|---|---|
| 개요 | |
 | |
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| 명칭 | |
| 라틴어 | stratum pigmentosum retinae, pars pigmentosa retinae |
| 구조 및 기능 | |
| 전구체 | 해당 정보 없음 |
| 시스템 | 해당 정보 없음 |
2. 발생 과정
망막색소상피세포는 안배가 함입된 후 두 개의 층으로 나뉘는데, 신경외피 부분의 세포들이 분화하면서 전구체가 발생한다(나머지 부분에서는 망막뉴런이 발생한다고 알려져 있다).[11]
망막색소상피는 육각형 모양의 세포들이 단일층을 이루고 있으며, 이 세포들에는 색소 과립이 고밀도로 모여 있다.[13] 망막색소상피는 망막뉴런(neural retina)과 맥락막(choroid) 사이에 위치하여 망막이 면역 격리 지역으로서 정상적인 기능을 수행할 수 있도록 한다.[14]
망막색소상피세포(RPE)는 신체 내에서 광수용, 물질 수송, 시각회로 조절, 식세포작용, 호르몬 분비 및 면역 조절 작용 등 여러 기능을 수행한다.[4]
이 두 층은 루멘(lumen)에 의해 서로 분리되며, 루멘은 Interphotoreceptor matrix(IPM)으로 채워진다.[11] 이후 IPM에 의하여 망막색소상피 전구체가 망막색소상피세포로 성숙된다.[12]
3. 해부학적 위치
바깥 표면에서 보면 이 세포들은 매끄럽고 육각형 모양이다. 단면을 보면 각 세포는 큰 타원형의 세포핵을 포함하는 바깥쪽 비색소 부분과, 막대세포 사이로 뻗어 있는 안쪽의 색소 부분을 가지고 있는데, 특히 눈이 빛에 노출될 때 그렇다.
4. 기능
RPE는 빛 흡수, 상피 수송, 공간 이온 완충, 시각 주기, 식세포 작용, 분비 및 면역 조절 기능을 수행한다. 공간 이온 완충은 망막하 공간의 빠른 변화를 RPE가 용량성으로 보상하는 기능이다.[5] 빛의 신호 전달에는 많은 세포가 관여하는데, 이온 변화가 보상되지 않으면 적절한 신호 전달이 불가능해진다. 정상적인 상피 수송은 이러한 변화를 빠르게 보상하기에 느리기 때문에, 전압 의존성 이온 채널 활성에 기반한 여러 메커니즘이 추가적으로 작용한다.[6]
4. 1. 광수용 (light absorption)
망막색소상피세포(RPE)는 산란광을 흡수하여 시각 시스템의 질을 향상시키고 광산화 작용에 의한 스트레스를 줄이는 데 중요한 역할을 한다.[15] 멜라닌소체는 산란광을 흡수하여 광산화 스트레스를 감소시킨다. 망막은 혈액 공급이 많아 산소 분압이 높은 환경인데, 빛과 산소의 조합은 산화 스트레스를 유발하며, RPE는 이에 대처하기 위한 여러 메커니즘을 가지고 있다.[4]
4. 2. 물질 수송 (Epithelial transport)
망막색소상피세포(RPE)는 혈액-망막 장벽의 외측을 구성하며, 세포 측면에 밀착연접을 가지고 있어 내부 망막을 전신적인 영향으로부터 격리한다.[17] 이는 눈의 면역 특권에 중요한데, 엄격하게 제어된 환경을 위해 물질을 고도로 선택적으로 수송하기 때문이다.[18][19][20] RPE는 광수용체에 영양분을 공급하고, 이온 항상성을 조절하며, 물과 대사 산물을 제거한다.[21][4]
4. 3. 시각회로 조절(visual cycle)
망막색소상피세포는 광변환(phototransduction)을 통해 외부 시각 회로의 작용을 일정하게 유지하는 역할을 한다. 광변환은 망막에 존재하는 광수용세포의 광색소(photopigment)가 일으키는 흥분 메커니즘이다.[22]
광색소분자는 11-시스 레티닌의 형태로 존재하다가, 빛을 흡수하면 all-트랜스 레티닌으로 변형된다. 이러한 구조적 변화는 일련의 단계를 거쳐 활동전위를 유발함으로써 외부의 광자극을 신체가 인지할 수 있는 전기 신호로 바꾸는 역할을 수행한다. 광수용세포의 활동전위 자극에는 광변환에 의해 생성된 all-트랜스 레티닌이 아닌, 11-시스 레티닌이 필요하다.
하지만, 광수용세포는 all-트랜스 레티닌을 11-시스 레티닌으로 재이성질화(reisomerization)하는 성질이 없다. 그 때문에, 망막색소상피세포는 광변환 후에 변화한 all-트랜스 레티닌을 LRAT[23], RPE65[24] 등의 효소를 통하여 11-시스 레티닌으로 변환되어, 다시금 광변환 과정을 가능하도록 한다.
시각 주기는 시각 기능을 유지하는 데 필수적인 역할을 수행하며, 어둠이나 밝음에서의 시각과 같은 다양한 시각적 요구에 맞춰 조정되어야 한다. 이를 위해 기능적 측면이 작용하는데, 레티날의 저장과 반응 속도의 적응이 있다. 기본적으로, 저조도에서의 시각은 시각 주기의 낮은 회전율을 필요로 하는 반면, 조명이 밝은 조건에서는 회전율이 훨씬 더 높다. 어둠에서 빛으로 갑작스럽게 전환될 때, 다량의 11-시스 레티날이 필요하다. 이는 시각 주기에서 직접 오는 것이 아니라, 시각 주기의 수송 및 반응 단계에 의해 서로 연결된 여러 레티날 결합 단백질의 망막 풀에서 온다.
4. 4. 식세포작용(phagocytosis)
광수용세포는 기능을 수행하면서 빛에 의해 손상된 내부 단백질과 지질 성분이 축적된다.[25] 망막색소상피(RPE)는 일부 면역세포처럼 식작용(phagocytosis) 능력을 가지는데, 이를 통해 광수용세포의 바깥 부분(Photoreceptor Outer Segment, POS)을 먹어치운다.[26] 이는 광수용세포의 자기 재생산(self-renewal)을 유발하여,[27] 건강한 시각 능력 유지에 관여한다. 광수용체 외부 분절(POS)은 지속적인 광산화 스트레스에 노출되어 끊임없이 파괴되는데, POS는 끝 부분을 떨어뜨림으로써 갱신되며 RPE는 이를 식세포화하고 소화한다.
4. 5. 호르몬 분비
망막색소상피세포(RPE)는 광수용세포 유지 및 면역 시스템 조절에 필요한 다양한 신호물질을 분비한다.[28] 여기에는 섬유아세포 성장 인자[29][30], 형질전환 성장 인자-β (TGF-β)[31], 인슐린 유사 성장 인자-1 (IGF-1)[32], 섬모 신경 영양 인자 (CNTF)[33], 색소 상피 유래 인자 (PEDF)[34], 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)[35] 등이 포함된다.
RPE는 광수용체와 맥락막 혈관 내피 세포, 면역계 세포 등 주변 조직과 상호작용하기 위해 다양한 인자와 신호 분자를 분비한다. RPE가 분비하는 물질로는 ATP, fas-ligand(fas-L), 섬유아세포 성장 인자 (FGF-1, FGF-2, FGF-5), 형질전환 성장 인자-β (TGF-β), 인슐린 유사 성장 인자-1 (IGF-1), 섬모 신경 영양 인자 (CNTF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 렌즈 상피 유래 성장 인자 (LEDGF), 인터루킨 계열 구성원, 기질 금속단백분해효소 억제제 (TIMP), 색소 상피 유래 인자 (PEDF) 등이 있다. 이러한 신호 분자들은 생리학적, 병리학적으로 중요한 역할을 수행한다.[4]
4. 6. 면역 조절 작용
망막색소상피(RPE)는 눈의 면역 특권에 중요한 역할을 한다. 면역 특권이란 망막 안쪽이 신체 내부 면역 반응에서 분리된, 면역 격리 지역을 의미한다. RPE는 두 가지 방식으로 면역 특권을 지원한다.[36],[37] 첫째, RPE는 밀착 연접으로 세포 간 결합을 하여, 눈의 내부 공간을 혈류로부터 분리하는 기계적이고 견고한 장벽을 만든다. 둘째, RPE는 면역계와 소통하여 건강한 눈에서 면역 반응을 억제하거나, 질병의 경우 면역계를 활성화한다.[38]
5. 관련 질병
백색증 환자의 눈에서 망막색소상피세포는 색소를 포함하지 않는다. 망막색소상피세포의 기능 부전은 나이 관련 황반 변성[7][8] 및 망막 색소 변성에서 발견되며, 당뇨병성 망막증과도 관련이 있다. 가드너 증후군은 가족성 선종성 폴립증(FAP), 골종 및 연조직 종양, 망막 색소 상피 비대 및 매복된 치아를 특징으로 한다.[9]
5. 1. 노인성 황반변성 (Age-related Macular Degeneration, AMD)
신체 노화에 의하여 황반의 기능이 지속적으로 저하되어 시력이 떨어지거나 실명할 수 있는 질병을 노인성황반변성(Age-related Macular Degeneration, AMD)이라고 한다.[39] 노년기 시력 상실의 주요 원인으로 손꼽히는데, 2010년 기준으로 전세계적으로 3천만 명 이상이 노인성황반변성을 앓고 있는 것으로 알려져 있다.[40] 관련 연구자들은 노인성 황반변성은 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 추정하고 있다.[41]현재 CFH, CFI, TIMP3 등의 유전자의 variants에 대한 연구가 진행 중이며,[42][43][44] 최근에는 Alu RNA[45][46]라는 인간 유전체에 존재하는 전이성 유전인자(transposable element)[47]가 inflammasome[48]를 활성화시켜서, 최종적으로 세포사멸에 관여하는 카스페이즈8(caspaase8)이 망막색소상피세포의 세포사멸을 유도하여 노인성황반변성을 유발한다는 연구도 보고되었다.[49] 망막색소상피세포의 기능 부전은 나이 관련 황반 변성[7][8] 및 망막 색소 변성에서 발견된다. 망막색소상피세포는 또한 당뇨병성 망막증과 관련이 있다.
5. 2. 망막색소상피변성증 (Retinitis Pigmentosa)
망막색소상피변성증(Retinitis Pigmentosa)은 망막에 분포하는 광수용세포의 기능 약화로 발생하는 망막변성질환이다. 유전적 원인으로 발생하며, 종류는 매우 다양하다.[50] 주로 광수용세포 이상으로 발생하지만, 망막색소상피세포의 기능 이상으로도 유발된다. 망막색소상피세포 기능 부전은 나이 관련 황반 변성[7][8] 및 망막 색소 변성에서 발견된다.5. 3. 기타 유전성 황반변성
도인 벌집모양 망막이상증(Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy)[51], 노스캐롤라이나 황반(North Carolina Macular)[52], 소르비 펀더스 이상증(Sorby's fundus dystrophy)[53] 등이 보고되어 있다.5. 4. 당뇨병성 망막증
백색증 환자의 눈에서 이 층의 세포는 색소를 포함하지 않는다. 망막색소상피세포는 당뇨병성 망막증과 관련이 있다.[9]5. 5. 가드너 증후군
가드너 증후군은 가족성 선종성 폴립증(FAP), 골종 및 연조직 종양, 망막 색소 상피 비대 및 매복된 치아를 특징으로 한다.[9]6. 망막색소상피세포의 활용
망막색소상피세포는 세포 치료제 개발, 질병 모델링 등 여러 분야에서 활용되고 있다.
6. 1. 세포 치료제 개발
미국의 로버트 란자(Robert Lanza) 연구팀은 2015년 세계 최초로 배아줄기세포로부터 분화한 망막색소상피세포를 이용하여, 노인성 황반 변성(Age-related Macular Degeneration, AMD) 환자와 스타가르트병(Stargardt's macular dystrophy) 환자에게 세포 치료를 시도하였다.[54] 연구팀은 인간배아줄기세포 라인의 일종인 hESC-MA09를 망막색소상피로 자연적 분화(spontaneous differentiation)하여 망막색소상피를 얻었다.- 자연적 분화(spontaneous differentiation): 인간 배아줄기세포나 유도만능줄기세포의 다능성, 즉 신체 내의 모든 세포로 분화할 수 있는 능력을 유지하기 위해서는 특정한 신호가 필요하다. 인간의 경우, FGF2 혹은 basic FGF가 다능성 유지에 중요한 역할을 한다.[55] 인간 배아줄기세포나 유도만능줄기세포를 분화시킬 때, 이러한 줄기세포의 미분화 상태를 유지하도록 하는 배양액에서 FGF2를 제거하여 분화하는 경우를 일컫는다.
그 후, 망막색소상피세포만 따로 분리하고 세포치료에 사용할 양(논문에서는 환자당 5만개~15만개의 망막색소상피세포를 치료에 사용)만큼 늘려 환자의 환부에 주입한 후 경과를 관찰하였다. 그 결과, 일부 환자에게서 유의미한 변화가 발생하였다. Fundus graph를 통해 18명의 환자 가운데 13명(약 72%)의 환자에게서 분화한 망막색소상피세포를 주입한 부분의 색소침착이 증가함을 확인하였다. visual acuity test에서 대조군(망막색소상피세포 미처리군)에 비하여, 실험군(망막색소상피세포 처리군)에서 중심시야(general vision)과 주변시야(peripheral vision)가 증가함을 확인하였다. 이를 통하여 배아줄기세포 유래의 망막색소상피세포가 노인성황반변성 및 스타가르트병에 유의미한 치료제가 될 수 있음을 증명한 최초의 사례가 되었다.
국내에서는 차의과대학교의 송원경 교수팀이 배아줄기세포 유래의 망막색소상피세포를 이용하여 노인성 황반변성 세포 치료를 시도하여, 4명 중 3명에게서 유의미한 치료 효과가 있음을 입증하였다.[56]
이 두 가지 사례는 배아줄기세포를 이용한 세포 치료가 효과적일 수 있음을 보여준다. 배아줄기세포는 기존의 성체줄기세포의 한계를 뛰어넘는, 매력적인 세포 치료제의 재료로 여겨져왔다.
하지만, 배아줄기세포 유래의 세포 치료제 개발에는 여러 문제점이 있었다. 그 중에서도 배아줄기세포의 다능성(pluripotency)과 뛰어난 자기재생산(self-renewal) 능력이 체내에서 기형종(Teratoma, 테라토마)를 형성할 수 있는 문제가 가장 컸다.[57]
- 기형종(Teratoma, 테라토마): 인체 내의 3배엽 중에서 한 가지 배엽 이상의 세포가 발견되는 암을 의미한다. 혹은, 3배엽(외배엽, 내배엽, 중배엽) 유래의 세포나 조직이 관찰되는 종양을 의미한다.[58]
6. 2. 질병 모델링
Shomi S. Bhattacharya 연구팀이 망막색소상피 변성증 환자의 질병을 연구한 사례가 scientifc reports에 보고되었다.[59]먼저, 정상군과 망막색소상피변성증 환자의 섬유아세포를 리프로그래밍하여 유도만능줄기세포를 만들었다. 그 후, 유도만능줄기세포를 망막색소상피세포로 분화하고 이 둘의 비교 실험을 진행하였다. 이 환자는 MERTK 유전자에 돌연변이가 발견되었는데, MERTK는 식작용에 관여하는 유전자이다.[60]
정상군의 망막색소상피세포는 식작용을 보인 반면에. 망막색소상피변성증 환자에서는 관찰되지 않았다. 이를 통하여 인 비트로(in vitro)에서 망막색소상피변성증의 질병 표현형이 나타남을 입증하였다.
7. 역사
18세기와 19세기에는 RPE를 어둡다는 관찰(많은 동물에서 검은색, 인간에서 갈색)을 근거로 '''색소 흑색층'''이라고 불렀고, 빛반사판이 있는 동물에서 빛반사판 부위의 RPE가 색소를 띠지 않는다는 관찰을 근거로 '''흑색 빛반사판'''이라고 불렀다.[3]
참조
[1]
서적
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[2]
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