밀착연접
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1. 개요
밀착연접은 여러 막관통 단백질들이 복잡하게 연결된 망상 구조로, 세포 간의 장벽 기능을 수행하는 세포 간 접합의 일종이다. 주요 구성 단백질로는 클라우딘, 옥클루딘, JAM 단백질 등이 있으며, 이들은 세포골격과 연결되어 세포의 극성을 유지하고 물질 수송을 조절하는 역할을 한다. 밀착연접은 상피 세포의 밀착 정도에 따라 밀착성 상피와 누출성 상피로 분류되며, 측세포 경로를 통해 약물 전달에도 관여한다. 또한, 염증성 장 질환, 암, 뇌혈관 질환 등 다양한 질병과 연관되어 연구되고 있으며, 세포 분화 및 신호 전달에도 중요한 역할을 한다.
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| 밀착연접 | |
|---|---|
| 구조 | |
| 명칭 | 밀착 연접 |
| 라틴어 명칭 | junctio occludens |
| 기능 | 세포 간 누출 방지 구조 |
 | |
| 관련 정보 | |
| 신호 경로 | 암 및 염증에서 중요한 역할 |
| 구성 단백질 | 밀착 연접 단백질 |
2. 구조
밀착연접은 여러 막관통 단백질들이 복잡하게 연결된 망상 구조를 이루고 있다. 각각의 가닥은 서로 독립적으로 작용하며, 가지를 친 봉합 가닥들의 네트워크로 구성되어 이온 통과를 막는 효율은 가닥의 수에 따라 기하급수적으로 증가한다.[2]
각 가닥은 세포막 양쪽에 박혀 있는 여러 막관통 단백질의 열로 형성되며, 세포 외 영역은 서로 직접 연결된다. 전자 현미경의 동결파쇄법을 이용한 연구는 세포막에서 밀착연접의 측면 범위를 밝히는 데 이상적이며, 밀착연접이 어떻게 형성되는지 보여주는 데 유용했다.[4] 이러한 방식으로 밀착연접은 인접 세포의 세포골격을 연결한다.
1963년 파커와 팰러디(Farquhar and Palade)는 쥐, 기니피그의 샘 및 관강 조직의 다양한 상피세포에서 형태가 다른 세 가지 종류의 세포 간 접착 분자를 보고했다.[23] 이것이 바로 밀착연접, 부착연접, 데스모좀이다. 이들은 인접한 상피세포의 세포막이 틈 없이 완전히 밀착된 형태학적 특징과 투과성 장벽으로서의 기능을 함께 제시했다. 1960년대 후반에는 동결파쇄법에 의해 밀착연접의 막 밀착 부분에서는 세포 내에서 입자가 끈 모양으로 나열된 스트랜드 구조가 네트워크를 형성하고 띠처럼 세포 주위를 둘러싸고 있다는 것이 밝혀졌다.[24]
이 구조는 보다 정확하게는 이세포 밀착연접(bicellular tight junction, bTJ)이라고 불린다. 세 개의 상피세포가 접촉하는 삼세포 접촉(tricellular contact, TC)에서는 밀착연접이 이세포 밀착연접과 다른 구조를 하고 있다고 여겨지고 있으며, 삼세포 밀착연접(tricellualr tight junction, tTJ)이라고 불린다.
2. 1. 주요 구성 단백질
밀착연접은 40가지 이상의 단백질로 구성되며, 막관통 단백질과 세포질 단백질로 나뉜다.[2] 주요 막관통 단백질로는 옥클루딘(Occludin), 클라우딘(Claudin), JAM 단백질, 앵귤린(Angulin) 등이 있다. 이들은 세포막 안쪽의 ZO-1과 같은 주변 막 단백질과 결합하여 액틴(actin) 세포골격에 고정된다.[3]
- 옥클루딘(Occludin): 최초로 확인된 막 단백질로, 세포 구조와 장벽 기능에 중요한 역할을 한다.[5][6]
- 클라우딘(Claudin): 밀착연접의 기본 골격을 이루며, 세포 간 공간을 봉합하는 능력에 중요하다.[10]
- JAM 단백질: 면역글로불린 슈퍼패밀리의 일부로, 세포 간 경로 기능을 조절하고 세포 극성을 유지한다.[12]
- 앵귤린(Angulin): 삼세포 밀착연접 형성에 관여하며, 세포 간 장벽 기능을 조절한다.[17]
- 조눌라 옥클루딘 1(ZO-1): 밀착연접 단백질을 F-액틴(f-actin) 세포골격에 직접 연결하는 스캐폴딩 단백질이다.[8][18]
2. 1. 1. 클라우딘 (Claudin)
클라우딘(Claudin)은 4개의 막관통 도메인과 2개의 세포외 루프를 가진 분자량 23kD의 작은 4회 막관통 단백질이며, W-GLW-C-C라는 클라우딘 모티프를 가지고 있다.[39] 사람과 쥐에서는 적어도 24종류의 아형을 가진 다유전자군을 구성한다. 클라우딘의 기본적인 특징은 다음과 같다.[39]- 인접한 세포 양쪽에서 세포 접착 부위에 집적하여, 타이트 접합(tight junction)의 세포막 밀착 구조와 막 내 스트랜드 구조를 형성한다.
- 다양한 조직에서 세포당 여러 아형이 상피세포에 공동 발현하는 경우가 많으며, 상피 유형에 따라 발현하는 아형의 조합이 다르다.
- 여러 클라우딘이 공동 발현하는 경우, 일반적으로 타이트 접합은 이들 클라우딘이 모자이크처럼 모여 형성된다.
- 타이트 접합을 형성하는 클라우딘 아형에는 기능적인 차이가 있다. 세포간 간극의 투과 장벽 형성에 전념하는 장벽형 클라우딘과 나트륨 이온 등의 무기 이온이나 물과 같은 작은 분자를 통과시키는 구멍을 형성하는 채널형 클라우딘이 존재한다.
클로딘(Claudin)은 세포 내에서 합성된 후, 직접 밀착연접으로 수송되는 것이 아니라, 일단 세포 표면으로 수송된 후 밀착연접으로 이동한다. 이후 클로딘끼리의 상호작용을 통해 밀착연접에 통합된다.[40] 배양세포에서 클로딘-5(Claudin-5)의 반감기는 90분으로 매우 짧다.[41] 클로딘-4(Claudin-4)의 반감기는 6시간, 클로딘-2(Claudin-2)의 반감기는 9시간이다.[42] 클로딘의 밀착연접 국재에 지질 수식인 팔미토일화(palmitoylation)가 중요하다는 의견도 있다.[43]
1998년 月田承一郎와 古瀬幹夫 등이 클로딘을 발견한 이후로 그 3차원 구조는 불명확했다. 1차 구조로부터 개략도만이 작성되었을 뿐이었다. 2014년 大阪大学, 名古屋大学, 東京大学의 공동 연구 그룹이 세계 최초로 클로딘의 3차원 구조를 보고했다.[44][45]
; 클로딘은 4회 막관통형의 새로운 접힘 구조를 취한다
마우스의 클로딘15는 너비 약 3nm 크기의 분자이며 4회 막관통형 단백질이다. 결정 구조로부터 마우스의 클로딘15는 왼쪽 감기의 4개 헬릭스 번들로 이루어진 막관통 영역(TM1-TM4)과 2개의 세포 외 루프 부분이 형성하는 β시트 구조 영역이 있다는 것이 명확해졌다.
; 세포 외 영역의 β시트 구조는 클로딘에 보존된 기본 구조이다
세포 외 β시트 영역은 5개의 β스트랜드(β1-β5)로 이루어져 있다. 세포 외 제1루프(ECS1)의 일부가 β1-β4, 세포 외 제2루프(ECS2)의 일부가 β5로서 포함되어 하나의 연속적인 역평행 β시트 구조를 형성하고 있다. 이전까지 세포 외 제1루프와 세포 외 제2루프는 각각 별개의 루프 구조를 가진다고 생각되었지만, 실제로는 루프 구조가 아니라 연속적인 하나의 구조 도메인으로서 합쳐져 있는 것이 밝혀졌다.
; 클로딘의 중합에는 ECH와 TM3-β5 사이의 보존된 소수성 상호 작용이 중요하다
마우스의 클로딘15 분자는 지질 큐빅 상 결정 중에서 단량체가 가로로 일렬로 나란히 배열된 상태로 패킹되어 있다. 인접한 분자 사이의 가로 방향 상호 작용에는 지질막 계면에 존재하는 세포 외의 특정 영역이 관여하고 있었다.
; 클로딘 단량체는 세포 외로 손바닥을 향한 듯한 구조를 하고 있다
구조 해석 결과, 마우스의 클로딘15 단량체는 세포 외 제1루프(ECS1)와 세포 외 제2루프(ECS2)에 의해 형성되는 5개의 β스트랜드에 의해 세포 외로 손바닥을 향한 듯한 구조를 취하고 있다.
; 세포 외 표면 영역이 TJ 스트랜드 중의 이온 투과 경로를 만든다
마우스의 클로딘15는 양이온 선택적인 채널형 TJ를 형성한다. 다른 클로딘 서브타입에서도 이 세포 외 표면 전하가 각각의 이온 선택성에 따른 정전 포텐셜을 가지고 있다는 것이 호몰로지 모델로부터 나타났다.
넉아웃 마우스를 이용한 클로딘 패밀리 분석[47] 결과, 장벽형 클로딘과 채널형 클로딘이 알려져 있다.
2. 1. 2. 오클루딘 (Occludin)
오클루딘(Occludin)은 1993년 후루세 미키오(古瀬幹夫), 츠키타 쇼이치로(月田承一郎) 등이 발견한 밀착연접(타이트 정션) 막 단백질이다.[34] 츠키타 쇼이치로(月田承一郎) 연구실에서는 부착연접(アドヘレンスジャンクション) 연구 과정에서 ZO-1 등 밀착연접에 포함되는 단백질이 농축되어 있는 것을 발견하고, 이를 이용하여 오클루딘을 동정하고 클로닝했다.[35][36] 그러나 이후 연구에서 오클루딘 유전자가 결손된 상피세포도 발달된 밀착연접을 형성할 수 있다는 것이 밝혀져, 오클루딘이 밀착연접 형성에 필수적이지 않다는 것이 나타났다.[37]최초로 발견된 밀착연접 구성 막관통 단백질이지만,[60] 녹아웃 마우스에서도 밀착연접이 형성되기 때문에 밀착연접에서의 정확한 역할은 불분명한 점이 많다.[61][62] 클라우딘(Claudin) 계열과 상호작용하여 클로딘 계열 단독으로 형성하는 밀착연접 가닥보다 복잡한 밀착연접 가닥을 형성한다는 연구 결과도 있다.[63]
옥클루딘(Occludin) 녹아웃 마우스는 밀착연접을 구성할 수 있으며 생존 가능하다. 하지만 성장 지연, 위벽 벽세포 소실, 치밀골 박화, 뇌내 석회화, 고환 위축, 타액선 선조 도관 세포질 과립 소실, 코르티 기관(Corti 기관) 유모 세포의 아포토시스 등이 관찰된다.[61] 뇌내 혈관 내피 세포 주변의 칼슘 침착은 금속 이온 투과 항진이 혈액-뇌 장벽에서 일어나고 있음을 시사한다.[61] 코르티 기관의 유모 세포 아포토시스는 클로딘 14 결손 등에 의한 DFNB29 등과 유사하며,[64] 트리셀린(Tricellulin)이 삼세포 밀착연접(tricellular tight junction)에 도입된 결과이다.
분자량은 65kD이며 짧은 N말단 세포질 부분, 두 개의 세포외 루프 및 긴 C말단 세포질 부분을 가진 4회 막관통형 단백질이다.[60][65][66][67][68][69] 옥클루딘과 트리셀린, 마벨D3(MarvelD3)은 상동성이 있으며 MARVEL 계열(또는 TAMP 계열)이라고 불린다.[70][71] C말단 세포질 부분에는 ZO-1과 액틴과 상호작용하는 데 필요한 OCEL 도메인이 있다.[72]
옥클루딘은 bTJ(bicellular tight junction)의 누출 경로에서 거대분자의 투과와 카베올린(Caveolin)엔도사이토시스에 관여하고 있다.[73] 배양 세포에서 옥클루딘을 노크다운하면 약 6.25nm 정도의 분자의 투과성이 현저하게 항진된다.[73] TNF(종양괴사인자)는 상피 세포의 투과성을 변화시키는 작용을 옥클루딘을 통해 매개하는 것으로 생각된다.[75][76][77][78][29] 옥클루딘을 노크다운하면 TNF를 투여해도 거대분자의 투과성이 항진되지 않는다.[79] 옥클루딘과 트리셀린의 이중 녹아웃 세포 분석으로부터, 옥클루딘과 트리셀린이 클로딘이 만드는 가닥의 분기점을 안정화시켜 망상 구조의 복잡성을 유지하는 역할을 한다는 것이 시사되고 있다.[83]
대장균[84], 뎅기 바이러스[85], 노로바이러스[86], 로타바이러스[87], 녹농균[88]은 감염 시 옥클루딘의 발현을 억제하여 병원체의 침입을 용이하게 한다. 옥클루딘은 많은 병원 미생물의 표적이 되고 있다. 클로딘 1과 함께 C형 간염 바이러스의 수용체이다. 배양 세포에서 옥클루딘을 노크다운하면 삼세포 밀착연접 내의 트리셀린이 증가한다.[89]
2. 1. 3. JAM (Junctional Adhesion Molecule)
JAM (Junctional Adhesion Molecule, 밀착연접 부착 분자) 단백질은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 단백질로, 밀착연접의 형성과 유지에 관여한다. 세포 극성을 유지하고, 백혈구 이동과 같은 면역 반응에도 중요한 역할을 한다.2. 1. 4. 앵귤린 (Angulin)
앵귤린(Angulin)은 삼세포 밀착연접(tTJ)을 구성하는 단백질군이다.[111] 앵귤린은 리폴리시스 자극 지단백 수용체(Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor, LSR/Angulin-1), ILDR1 (Angulin-2), ILDR2 (Angulin-3)로 구성되며, 이들은 약 30%의 아미노산 동일성을 공유한다.[111] 앵귤린은 모두 단일 막 관통형 단백질로 세포 외 Ig 도메인, 막 관통 도메인, 세포 내 도메인으로 구성되어 있으며 여러 스플라이싱 아이소폼이 존재한다.[108][109][110]앵귤린은 트리셀린을 삼세포 접촉(TC)으로 모으는 역할을 한다.[103] 앵귤린의 세포질 영역과 트리셀린의 C 말단 세포질 영역이 상호 작용하여 삼세포 접촉에 앵귤린과 트리셀린이 함께 위치하게 된다.[103]
많은 상피 세포에서 앵귤린이 발현되지만, 일부 부위에서는 트리셀린이 삼세포 접촉에 존재함에도 앵귤린이 발현되지 않는 상피도 존재한다.[111] 예를 들어, 결장에서는 깊은 부분(음와 하부)에서 앵귤린-1이 발현하지만, 표면 부분(음와 상부)에서는 발현하지 않지만, 트리셀린은 전체적으로 삼세포 접촉에 존재한다.[111]
앵귤린-1 (LSR)의 경우, 배양 세포에서 앵귤린-1을 녹다운하면 TER이 감소하고, 4kD, 10kD, 40kD 형광 표지된 덱스트란의 투과성이 증가한다.[103] 또한, 앵귤린-1을 녹다운한 배양 세포에서는 삼세포 접촉의 옥클루딘 염색이 불연속적이며, 오클루딘의 축적이 일어난다고 생각된다.[103]
앵귤린-2 (ILDR1)는 결장 표면 부분(음와 상부), 방광, 타액선, 후각 상피, 신장을 포함한 광범위한 상피 조직, 내이 코르티 기관에서 확인된다.[108] 앵귤린-2의 변이는 DFNB42라는 진행성 난청의 원인이 된다.[112]
앵귤린-3 (ILDR2)는 망막 색소 상피 세포나 혈액-뇌 장벽의 신경주위막 및 맥락총 등의 신경 조직을 덮는 상피 세포에서 발현한다.[109][110]
혈관 내피 세포의 경우, 뇌 실질과 망막의 혈관 내피에서 앵귤린-1과 트리셀린이 특이적으로 삼세포 접촉에 존재한다.[113] 뇌경색과 다발성 경화증과 같은 질환에서는 혈액-뇌 장벽의 기능이 저하되는데, 이러한 질환 모델 마우스의 염증 부위나 혈관 폐쇄측에서 앵귤린-1의 발현이 감소하는 것이 확인되었다.[114]
최근 연구에서는 앵귤린-1의 Ser288이 인산화되면 삼세포 접촉에 국한되고, 인산화되지 않으면 지질 대사에 관여한다는 가설이 제기되었다.[116] 또한, 앵귤린-1의 세포질 도메인의 지질 수식인 팔미토일화와 세포 외 도메인의 작용이 앵귤린-1의 삼세포 접착 부위로의 국소화에 중요하다는 보고도 있다.[117]
2. 2. 세포골격과의 연결
밀착연접은 세포 내에서 ZO-1과 같은 주변 막 단백질과 결합하여, 액틴(actin) 세포골격 구성요소에 가닥을 고정한다.[3] 이런 방식으로 밀착연접은 인접 세포의 세포골격을 연결한다. ZO-1은 밀착연접의 스캐폴딩 단백질 역할을 하며, 밀착연접 단백질을 F-액틴(f-actin) 세포골격에 직접 연결한다. 또한 클라우딘(Claudin), 옥클루딘(Occludin), JAM을 세포막의 아피칼 영역에 고정하는 것 외에도, ZO-1은 이동과 증식과 같은 중요한 세포 과정에도 관여하는 것으로 나타났다. 이는 이 단백질이 치유 과정에서 중요한 생리적 역할을 한다는 것을 시사한다.[8][18]3. 기능
밀착연접은 다양한 생리적 기능을 수행한다. 주요 기능으로는 장벽 기능, 세포 극성 유지, 신호 전달 등이 있다.
3. 1. 장벽 기능
밀착연접은 내피세포와 상피세포에 장벽 기능을 제공하며, 이는 보호 장벽과 물질 수송 및 삼투압 균형 유지와 같은 기능적 장벽으로 나눌 수 있다.[19]밀착연접은 인접 세포의 세포 사이 공간을 통한 분자와 이온의 통과를 방지한다. 따라서 물질은 조직을 통과하기 위해 실제로 세포에 (확산 또는 능동 수송을 통해) 들어가야 한다. 밀착연접 장벽 시스템에 의해 제한된 세포 내 경로는 특정 조직(예: 혈액-뇌 장벽)을 통과할 수 있는 물질을 정밀하게 조절할 수 있게 한다. 현재로서는 이러한 조절이 능동적인지 수동적인지, 그리고 이러한 경로가 어떻게 형성되는지 아직 명확하지 않다. 신장 근위 세뇨관의 밀착연접을 통한 세포 간 수송에 대한 한 연구에서는 밀착연접 복합체의 드문 불연속성에 의해 형성된 큰 슬릿 틈과 수많은 작은 원형 기공으로 구성된 이중 경로 모델이 제안되었다.[20]
3. 2. 세포 극성 유지
밀착연접은 세포의 첨단과 측면/기저 표면 사이에서 막 단백질의 측면 확산을 방지하여 각 표면의 특수 기능(예: 첨단 표면의 수용체 매개 세포내이입과 측면 기저면의 세포외유출)을 유지할 수 있게 한다.[19] 이를 통해 극성을 띤 세포 간 수송과 첨단 및 측면 기저 막의 특수 기능이 가능해진다.3. 3. 신호 전달
밀착연접은 세포 간 수송을 막는 역할로 알려져 왔지만, 신호 전달 분자로서도 중요한 기능을 한다. 오클루딘(Occludin)은 세포 분화를 조절하는 신호 전달 경로와 상호작용하며, 밀착연접이 손상된 세포의 핵으로 이동하여 전사 인자와 상호작용해 세포자멸사를 유도한다.[7][8] ZO-1은 세포 이동과 증식을 조절하며, 세포 밀착연접이 형성되면 증식 전사 인자를 억제한다.[8] 클라우딘(Claudin)과 Angulin은 ZO-1처럼 세포 이동과 증식에 영향을 주는 여러 전사 인자와 상호작용한다. 이러한 밀착연접 단백질의 기능은 밀착연접을 암 연구의 주요 대상으로 만든다.[21]
4. 밀착연접의 분류
밀착연접은 투과성에 따라 "밀착형(tight)"과 "누출형(leaky)"으로 분류할 수 있다.[22] 1963년 Farquhar와 Palade는 쥐와 기니피그의 샘 및 관강 조직의 다양한 상피세포에서 형태가 다른 세 가지 종류의 세포 간 접착 분자를 보고했다.[23] 이는 밀착연접, 부착연접, 데스모좀이다. 이들은 투과형 전자현미경 관찰을 통해 인접한 상피세포의 세포막이 틈 없이 완전히 밀착된 형태학적 특징과 투과성 장벽으로서의 기능을 제시했다.
1960년대 후반에는 동결파쇄 복제법이라는 다른 전자현미경 방법을 통해 밀착연접의 막 밀착 부분에서 세포 내 입자가 끈 모양으로 나열된 스트랜드 구조가 네트워크를 형성하고 띠처럼 세포 주위를 둘러싸고 있다는 것이 밝혀졌다.[24] 이 구조는 이세포 밀착연접(bicellular tight junction, bTJ)이라고 불린다. 세 개의 상피세포가 접촉하는 삼세포 접촉(tricellular contact, TC)에서는 밀착연접이 이세포 밀착연접과 다른 구조를 하고 있다고 여겨지며, 삼세포 밀착연접(tricellualr tight junction, tTJ)이라고 불린다.
1960년대부터 1970년대에 걸쳐 여러 저자들에 의해 동결파쇄 복제법에 의한 전자현미경 관찰이 보고되었다.[24][25][26][27][28] Staehelin 등의 보고에 따르면, 이세포 밀착연접의 띠는 삼세포 접촉에 가까워짐에 따라 기저부 쪽으로 구부러지고, 서로 거의 붙은 채로 기저부 쪽으로 길게 뻗는다. 그리고 이 중심의 띠를 향해 여러 개의 띠가 합류한다. 삼세포 접촉의 중심부에는 central sealing elements라고 불리는 3쌍의 TJ 스트랜드가 있으며, 이들에 의해 중심관(central tube)이 구성된다. 중심관의 직경은 약 12nm라고 알려져 있으며, 고분자의 세포사이 경로를 제어한다고 생각된다.[29][30][31]
넉아웃 마우스를 이용한 클로딘 패밀리 분석[47] 결과, 장벽형 클로딘과 채널형 클로딘이 알려져 있다. 장벽형 클로딘은 클로딘 1, 클로딘 4, 클로딘 5, 클로딘 7, 클로딘 11, 클로딘 14, 클로딘 18, 클로딘 19이다. 채널형 클로딘은 발현됨으로써 상피세포 사이에 채널을 형성하여 투과성을 부여하거나, 타이트 접합 스트랜드의 역동성으로 투과성을 부여한다. 채널형 클로딘으로는 클로딘 2, 클로딘 10a, 클로딘 10b, 클로딘 15, 클로딘 16이 알려져 있다. 또한 채널형 클로딘 이외의 세포간 경로로 누출 경로가 알려져 있는데, 비교적 큰 분자량을 가진 수용성 분자가 아주 소량씩 타이트 접합을 통과하여 누출되는 경로를 말한다.[48]
4. 1. 밀착형 상피 (Tight Epithelia)
상피는 밀착연접이 물과 용질의 이동을 얼마나 막느냐에 따라 "밀착성" 또는 "누출성"으로 분류된다.[22]- 밀착형 상피는 세포 사이의 대부분의 이동을 막는 밀착연접을 가지고 있다. 밀착형 상피의 예로는 신장의 네프론에 있는 원위곡세뇨관, 집합관 및 간 조직을 관통하는 담즙관이 있다. 다른 예로는 혈액-뇌 장벽과 혈액-뇌척수액 장벽이 있다.
4. 2. 누출형 상피 (Leaky Epithelia)
누출성 상피는 밀착연접이 없거나 덜 복잡한 밀착연접을 가지고 있다.[22] 예를 들어, 신장 근위세뇨관의 밀착연접은 매우 누출성이 강한 상피인데, 2~3개의 접합 가닥만 가지고 있으며 이 가닥들은 드물게 큰 틈이 벌어져 있다.[22]5. 측세포 경로 (Paracellular Pathway)
상피 세포 또는 내피 세포 사이의 틈을 통해 물질이 수송되는 경로를 측세포 경로라고 한다.[120] 측세포 경로에는 전하 선택성 투과 경로와 크기 선택성 투과 경로(누출 경로)가 있다.[121]
바이셀룰러 타이트 정션(bicellular tight junction)에서 전하 선택성 투과 경로는 채널형 클로딘(Pore forming claudins)에 의해 형성된다.[121] 투과 가능한 크기와 전하는 구성하는 클로딘에 따라 다르지만, 0.4nm 미만의 소분자가 순간적으로 통과할 수 있다(클로딘 2는 0.65 nm, 클로딘 15는 0.8 nm). 전하 선택성 투과 경로의 장벽 기능은 TER로 평가된다. 클로딘의 트랜스 상호 작용으로 채널이 형성되지만, 어떤 구조 변화로 채널이 개폐되는지는 아직 밝혀지지 않았다.
바이셀룰러 타이트 정션의 누출 경로는 30~60nm까지 투과 가능하며,[122] dynamic strand model이 유력한 가설 중 하나이다.[122] 이 모델에서는 누출 경로가 타이트 정션 구성 단백질과 지질의 상호 작용으로 형성된다고 본다(타이트 정션 자체를 protein-lipid hybrid model로 생각한다). 타이트 정션 구성 단백질의 결합이나 막상 이동의 결과, 고분자가 측세포 경로를 통과한다. 옥클루딘과 트리셀린이 고분자의 크기를 규정하며, 고분자는 일정 시간에 걸쳐 통과하므로 추적자를 사용하여 투과율을 평가한다.
옥클루딘 넉다운은 6.25nm 정도의 고분자 투과성을 높여 옥클루딘이 장벽 기능을 담당함을 보여준다. TNF는 고분자 투과성을 높이고,[29] 타이트 정션 스트랜드 손상은 누출 경로를 활성화시킨다.[124]
타이트 정션에는 바이셀룰러 타이트 정션 외에 트리셀룰러 타이트 정션도 알려져 있다. 두 타이트 정션 모두 전하 선택성 투과 경로와 누출 경로를 가지지만, 구성 단백질 차이로 역할이 다를 것으로 예상된다. 트리셀룰러 타이트 정션은 직경 12nm의 중심관을 가지며, 형태학적으로 고분자 투과가 쉬울 것으로 예상되었다. 트리셀룰러 타이트 정션에서는 두 경로 모두 중심관을 통과하는 것으로 추정된다. 트리셀린 과잉 발현은 고분자 투과성을 낮추지만 TER에는 영향을 주지 않는데, 이는 트리셀린이 누출 경로 크기를 제한하기 때문으로 해석된다.[100] 트리셀룰러 타이트 정션은 측세포 전도율의 1%에만 관여하므로 전하 선택성 투과 경로 투과율 변화가 TER에 영향을 주지 않는 것으로 분석되었다.
5. 1. 전하 선택성 투과 경로 (Charge-selective Pathway)
채널형 클라우딘은 세포간 간극의 투과 장벽 형성에 전념하는 장벽형 클라우딘과 나트륨 이온과 같은 무기 이온이나 물과 같은 작은 분자를 통과시키는 구멍을 형성하는 기능을 한다.[39]5. 2. 누출 경로 (Leak Pathway)
밀착연접(타이트 정션)의 누출 경로는 비교적 큰 분자량의 수용성 분자가 아주 소량씩 타이트 정션을 통과하여 누출되는 경로이다.[48] 정상 상태에서 누출 경로의 미세한 누출은 타이트 정션 스트랜드 구조가 막 내 단백질 폴리머로서 절단과 재결합을 반복하는 역동적인 거동으로 설명될 수 있다. 누출 경로는 타이트 정션 구성 단백질과 지질의 상호 작용으로 형성되며, 옥클루딘과 트리셀린이 투과 가능한 분자의 크기를 조절하는 것으로 알려져 있다.[122]이세포 밀착연접(bTJ)에서는 누출 경로를 통해 30~60nm 크기의 분자까지 투과 가능하다고 알려져 있다.[122] 옥클루딘은 bTJ의 누출 경로에서 거대분자의 투과와 카베올린(Caveolin) 엔도사이토시스에 관여한다.[73] 배양 세포에서 옥클루딘을 녹다운하면 약 6.25nm 정도 분자의 투과성이 크게 증가하며,[73] 3.6nm, 70kD 분자의 투과성을 증가시켰다는 보고도 있다.[74] TNF(종양괴사인자)는 상피 세포의 투과성을 변화시키는데, 이는 옥클루딘을 매개하는 것으로 생각된다.[29][75][76][77][78]
삼세포 밀착연접(tTJ)에도 소분자 경로와 대분자 경로가 존재하며, 중심관을 통해 물질이 투과될 수 있다. 트리셀린은 대분자 투과에 관여하며, 과잉 발현 시 투과성이 감소한다.[100]
약물을 장관 상피나 혈뇌장벽을 통과시키기 위해서는 세포간 경로 (측세포 경로)를 이용할 수 있다.[119] 측세포 경로에는 전하 선택성 투과 경로와 크기 선택성 투과 경로(누출 경로)가 있다.[120] 누출 경로는 옥클루딘이 크기를 규정하고 역미셀 형태로 고분자를 통과시킨다.[123] 옥클루딘을 녹다운하면 6.25nm 정도의 고분자 투과성이 증가하므로 옥클루딘이 장벽 기능을 담당한다.[73]
6. 질병과의 연관성
밀착연접의 기능 이상은 다양한 질병과 관련이 있다.
7. 한국의 밀착연접 연구
한국에서는 밀착연접 연구가 활발히 진행되고 있으며, 특히 다음과 같은 분야에서 주목할 만한 성과가 있다.
8. 역사
1963년, 파커와 팔라데는 쥐와 기니피그의 샘 및 관강 조직 상피세포에서 형태가 다른 세 가지 종류의 세포 간 접착 분자를 보고했다.[23] 이들이 바로 밀착연접, 부착연접, 데스모좀이다.
1970년대에는 밀착연접 구성 분자를 동정하기 위한 연구가 진행되었으며, 단클론항체 스크리닝을 통해 동정되었다. 1986년 스티븐슨(Stevenson) 등에 의해 ZO-1이 처음으로 동정되었다.[33] ZO-1은 밀착연접의 세포질 쪽을 뒷받침하는 단백질로, 밀착연접에 많이 모여있기 때문에 세포간 접착 형성의 좋은 마커로도 알려져 있다.
1993년, 일본의 후루세 미키오(古瀬幹夫), 츠키타 쇼이치로(月田承一郎) 등은 밀착연접의 막 단백질인 옥클루딘(オクルディン)을 발견했다.[34]
1998년, 츠키타 쇼이치로(月田承一郎)와 후루세 미키오(古瀬幹夫)는 클로딘(クローディン) 패밀리 중 처음으로 클로딘 1(クローディン1)과 클로딘 2(クローディン2)를 발견하였다.[38]
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