면역글로불린 종류 변환
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1. 개요
면역글로불린 종류 변환은 성숙 B 세포가 활성화된 후 B 세포 수용체를 통해 일어나는 현상으로, B 세포가 생성하는 항체의 종류를 변경하는 과정이다. 활성화된 B 세포는 T 도우미 세포의 신호에 따라 IgM, IgD에서 IgG, IgA, IgE 항체로 전환하며, 이는 항체 중쇄의 불변 부위 변화를 통해 이루어진다. 이 과정은 클래스 스위치 재조합(CSR)이라는 메커니즘에 의해 발생하며, 사이토카인(cytokines)이 관여한다. 면역글로불린 종류 변환 과정의 이상은 X 연관 고IgM 증후군, AID 결손증과 같은 질환을 유발할 수 있다.
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| 면역글로불린 종류 변환 | |
|---|---|
| 면역학 개요 | |
| 유형 | 면역글로불린 |
| 하위 유형 | IgA IgD IgE IgG IgM |
| 상세 정보 | |
| 과정 | 체세포 과돌연변이(Somatic hypermutation) |
| 관련 유전자 | AID |
| 관련 질병 | 고IgM 증후군 |
| 식별자 | |
| MeSH | D055428 |
2. 메커니즘
클래스 전환은 성숙 B세포가 활성화된 이후에 발생한다. 미성숙 B세포에서 만들어진 항체는 V(D)J 재조합 과정을 거치는데, 항체의 가변부(variable domains)는 모두 동일하지만 중쇄(heavy chains)의 불변부(constant domains)는 다르다.
나이브(Naïve) 성숙 B 세포는 IgM과 IgD를 생성하는데, 이는 면역글로불린 자리(locus)의 첫 두 중쇄(heavy chain) 부분이다. 항원에 의해 활성화된 B 세포는 증식하며, CD40이나 사이토카인 수용체를 통해 특정 신호 분자를 만나면 항체 종류 변환을 통해 IgG, IgA 또는 IgE 항체를 생성한다. 종류 변환 중에는 항체 중쇄의 불변부위만 변하고 가변부위는 변하지 않기 때문에, 항원에 대한 특이성은 유지된다.
중쇄(heavy chain) 엑손(exons)의 순서는 다음과 같다.[23]
종류 전환은 종류 전환 재조합(class switch recombination(CSR))이라는 메커니즘을 통해 일어난다. 활성화된 B세포가 만드는 항체의 종류가 종류변환(isotype or class switching)이라는 과정을 통해 변하는 것이다. CSR 중에 항체 중쇄 부위는 염색체에서 제거되고, 삭제된 부분을 둘러싸는 유전자 조각이 재결합하여 다른 아이소타입(isotype)의 항체를 만든다.
이중가닥 손상은 DNA의 보존된 뉴클레오티드 모티프(nucleotide motifs) 부위인 스위치(S) 지역에서 만들어진다. 이는 항체 중쇄의 불변부를 인코딩하는 유전자 상류에 있으며, δ-체인을 제외한 모든 중쇄 불변부 주위에서 일어난다. DNA는 AID(Activation-Induced(Cytidine) Deaminase), 우라실 DNA glycosylase, AP(apyrimidic/apurinic)-endonuclease 등 효소들의 활성에 의해 두 선택된 S 지역에 금이 가고 손상된다. S지역에 끼어든 DNA는 염색체에서 제거되어 μ 또는 δ 중쇄 불변부 엑손(exon)을 제거하고, γ, α 또는 ε 불변부 유전자 조각으로 대체된다. DNA 끝 부위는 NHEJ(non-homologous end joining) 과정을 통해 재결합하여 가변부 엑손을 원하는 항체 중쇄의 하류 불변부 도메인 엑손과 연결한다.
동일하지 않은(non-homologous) 말단 접합이 없을 때, 자유로운 DNA 끝은 미세동일부(microhomology) 쪽으로 결합하는 다른 방법으로 재결합할 수도 있다. μ 와 δ 유전자를 제외하고, B세포는 한가지 종류의 항체만을 발현한다. 종류 전환 재조합은 대부분 삭제 과정이지만, 염색체를 재배열하는 것은 발생할 수 있으며(Ig 종류에 따라 10에서 20%), 이는 면역글로불린 중쇄 부위 양쪽에서 섞이는 염색체간 전위로써 발생할 수 있다.
3. 종류 변환에 관여하는 사이토카인
T 세포 사이토카인은 쥐와 인간에서 종류변환을 조절하며, IgM 생성을 억제할 수 있다고 알려져 있다.[1]
3. 1. 쥐의 종류 변환
T 세포 사이토카인(cytokines)은 종류변환을 조절함이 쥐에서 확인됐다.[1] 이러한 사이토카인(cytokines)은 IgM 생성을 억제할 수도 있다.[1]3. 2. 인간의 종류 변환
T 세포 사이토카인(cytokines)은 쥐([1])와 인간([2])에서 종류변환을 조절함이 확인되었다. 이러한 사이토카인(cytokines)은 IgM 생성을 억제할 수도 있다.4. 종류 변환 관련 유전자 조절 서열
종류 전환 재조합(Class switch recombination, CSR)은 활성화된 B 세포가 생산하는 항체의 종류를 변화시키는 생물학적 메커니즘이다. 이 과정에서 항체 중쇄(heavy chain) 유전자의 불변부(constant region)는 바뀌지만, 가변부(variable region)는 그대로 유지되어 항원에 대한 특이성은 변하지 않는다.
CSR은 DNA의 보존된 뉴클레오타이드 반복 서열인 스위치(S) 지역에서 이중 가닥 절단(double-strand break)을 통해 일어난다. 이 S 지역은 항체 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자의 상류에 위치한다(δ-사슬 제외). DNA 절단은 활성화 유도 시티딘 탈아미노효소(AID), 우라실 DNA 글리코실레이스, AP 엔도뉴클레이스와 같은 효소들의 작용으로 발생한다.
절단된 DNA 사이의 S 지역은 제거되고, 중쇄 불변부 엑손(exon) μ 또는 δ는 γ, α, 또는 ε 불변부 유전자 조각으로 대체된다. 이후 DNA 말단은 비상동 말단 접합(NHEJ) 과정을 통해 다시 연결되어, 가변부 엑손이 원하는 중쇄 불변부 도메인 엑손과 결합하게 된다.
종류 변환 과정은 S 지역의 전사 및 면역글로불린 중쇄 부위 전사물의 스플라이싱을 필요로 한다. 크로마틴 리모델링, 전사, AID 접근성, 그리고 손상된 S 지역의 결합은 3' 조절 지역(3'RR)이라는 슈퍼인핸서에 의해 조절된다. 3'RR은 때때로 AID의 표적이 되어 DNA 파괴와 Sµ와의 결합을 유도하며, 이는 면역글로불린 중쇄 부위 자살 재조합(LSR)을 일으킬 수 있다.[23]
다음은 쥐와 사람에서의 종류 변환을 나타내는 표이다.
5. 관련 질환
CD40 리간드(CD154) 결손을 보이는 X 연관 고IgM 증후군에서는 면역글로불린 종류 변환(클래스 스위칭)이 일어나지 않아 IgM과 IgD 이외의 면역글로불린(IgG, IgE, IgA)을 생성할 수 없어 면역 부전에 빠진다. 또한, 고빈도 체세포 돌연변이를 수행하는 활성화 유도 시티딘 탈아미나제(AID)는 클래스 스위칭에도 관여하므로 이를 결손하는 AID 결손증에서도 클래스 스위칭이 제대로 이루어지지 않아 고IgM 혈증을 보인다.
참조
[1]
논문
The variability of the serological response to SARS-corona virus-2: Potential resolution of ambiguity through determination of avidity (functional affinity)
[2]
간행물
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http://biology.plosj[...]
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Evolution of isotype switching
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Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation
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Class switching and Myc translocation: how does DNA break?
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