면역글로불린 M
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1. 개요
면역글로불린 M(IgM)은 1937년 처음 발견된 항체로, 분자량이 크다는 특징을 반영하여 명명되었다. IgM은 여러 개가 이황화 결합을 통해 공유적으로 연결된 구조를 가지며, 주로 오량체 형태로 존재한다. 각 단량체가 항원결합자리를 두 개씩 가지고 있어, 항원에 대한 결합력이 크고 보체계를 활성화하는 기능을 한다. IgM은 감염 초기에 나타나며 태반을 통과하지 못해 감염성 질환 진단에 활용된다. 또한, 수혈 시 혈액형 부적합으로 인한 적혈구 응집 반응을 일으키는 주요 원인이 되기도 한다.
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| 면역글로불린 M | |
|---|---|
| 일반 정보 | |
| 종류 | 항체 |
| 아형 | 면역글로불린 M |
| 형태 | 오합체 |
| 구조 | |
| 소단위체 수 | 1 |
| 소단위체 1 | 면역글로불린 중쇄 뮤 |
| 유전자좌 1 | IGH@ |
| 소단위체 2 | 면역글로불린 경쇄 카파 |
| 유전자좌 2 | IGK@ |
| 소단위체 3 | 면역글로불린 경쇄 람다 |
| 유전자좌 3 | IGL@ |
| 기능 | |
| 보조 인자 | |
2. 역사
1937년, 항체는 전형적인 토끼 γ-글로불린보다 크기가 훨씬 큰, 폐렴구균 다당류로 과도하게 면역된 말에서 관찰되었으며, 분자량은 990000달톤이었다.[6] 더 큰 크기에 따라 이 새로운 항체는 원래 γ-마크로글로불린으로 불렸으며, 이후 IgM, 즉 "macro(거대)"의 "M"으로 명명되었다. 정상 면역글로불린의 V 도메인은 다양한 감염성 미생물로부터 보호하는 역할과 관련하여 매우 이질적이며, 이러한 이질성은 IgM의 상세한 구조 분석을 방해했다. 그 후 두 가지 균일한 IgM의 원천이 발견되었다. 첫째, 일부 다발성 골수종 환자에서 생성되는 고분자량 단백질은 종양에서 생성된 γ-마크로글로불린으로 인식되었으며, 종양은 클론이므로 종양이 생성하는 IgM은 균일하다.[7] 1960년대에는 생쥐에서 면역글로불린 생성 종양(형질세포종)을 유도하는 방법이 개발되어 IgM을 포함한 다양한 동형의 균일한 면역글로불린의 원천을 제공했다.[8] 더 최근에는 조직 배양에서 엔지니어링된 면역글로불린 유전자의 발현을 사용하여 특정 변경 사항이 있는 IgM을 생성하여 관심 있는 특징에 대한 분자적 요구 사항을 식별할 수 있다.
3. 구조
IgM은 경쇄(λ 또는 κ)와 중쇄(μ)로 구성된다. 경쇄는 가변 영역(VL)과 불변 영역(CL)으로, μ 중쇄는 가변 영역(VH)과 4개의 불변 영역(Cμ1, Cμ2, Cμ3, Cμ4), 그리고 꼬리 부분으로 구성된다. μ 중쇄는 약 576개의 아미노산으로 구성되며, 5개의 아스파라긴 잔기에 올리고당이 결합한다.[9]
IgM은 주로 5량체(단량체 5개)로 존재하며, 각 단량체는 2개의 항원 결합 부위를 가진다. 따라서 5량체 IgM은 총 10개의 항원 결합 부위를 가지지만, 항원의 크기 때문에 모두 결합하기는 어렵다. J 사슬은 5량체 IgM에 존재하며 중합체 형성에 관여하지만, J 사슬 없이도 5량체 또는 6량체 IgM이 형성될 수 있다.[61][62]
Cμ2, Cμ3, Cμ4tp 도메인은 ''Escherichia coli''에서 생성되어 연구되었으며, X선 결정학, NMR 분광법 등으로 3차원 구조가 연구되었다. IgM의 불변 영역은 "버섯 모양"을 가지며, C2-C3 도메인은 버섯 머리, C4tp 도메인은 짧은 줄기처럼 돌출되어 있다.[38]
3. 1. J 사슬
J 사슬(J는 결합을 의미함)은 중합체 IgA 및 IgM의 공유 결합 성분으로 발견되었다.[13][14] J 사슬은 약 137개의 아미노산으로 구성된 산성 단백질이다. J 사슬은 꼬리 조각의 시스테인을 포함하는 이황화 결합을 통해 두 개의 μ 사슬을 연결한다.[15]
J 사슬은 오합체 IgM에는 존재하지만 육합체에는 존재하지 않는데, J 사슬 없이도 오합체 IgM이 생성될 수 있다. J 사슬이 있는 오합체 IgM보다 J 사슬이 없는 육합체 IgM이 보체 고정 효율이 높다.[61][62] J 사슬이 있는 오합체 IgM의 비율이나, J 사슬이 있는 오합체에 J 사슬이 몇 개 존재하는지에 대해서는 알려지지 않았다.[62]
3. 2. 중합체 형성
IgM은 여러 개의 면역글로불린이 이황화 결합으로 연결되어 공유적으로 연결된 다량체이다. 대개는 5개의 단량체가 결합한 오량체이나, 6개가 결합한 육량체도 존재한다.[60] 각 단량체가 항원결합자리 두 개를 가지고 있기 때문에, 오량체 IgM은 10개의 결합자리를 갖는다. 그러나 항원의 크기 때문에 결합자리가 가려져서 일반적으로 10개의 결합자리 모두가 항원과 결합할 수는 없다.
J 사슬은 오량체 IgM에는 존재하지만 육량체에는 존재하지 않는데, J 사슬 없이도 오량체 IgM이 생성될 수 있다. J 사슬이 있는 오량체 IgM보다 J 사슬이 없는 육량체 IgM이 보체 고정 효율이 높다.[61][62] J 사슬이 있는 오량체 IgM의 비율이나, J 사슬이 있는 오량체에 J 사슬이 몇 개 존재하는지에 대해서는 알려지지 않았다.[62]
μ 중쇄의 꼬리 부분은 중합체 형성에 필수적이다.[29] Cμ2, Cμ3 도메인과 꼬리 부분의 시스테인은 이황화 결합을 통해 중합체 형성에 관여한다. J 사슬이 없는 경우, 6량체 IgM이 주로 형성된다.[26][27]
4. 기능
IgM은 여러 항원에 동시에 결합할 수 있는 능력이 뛰어나다. 이를 높은 결합력(avidity영어)이라고 한다.[64]
IgM은 보체의 C1 복합체와 결합하여 고전적 경로를 활성화한다. 이 과정은 항원을 옵소닌화하고 세포 용해를 유도한다. IgM 자체는 비효율적인 옵소닌이지만, 보체 활성화를 통해 C3b가 항원에 부착되도록 하여 옵소닌화를 돕는다.[64]
IgM은 폴리이뮤노글로불린 수용체(pIgR)와 결합하여 창자 내강이나 모유와 같은 점막 표면으로 이동한다. 이 결합에는 J 사슬이 필요하다.[39]
IgM에 결합하는 Fc 수용체에는 Fcα/μ-R과 Fcμ-R (Toso/Faim3)이 있다. pIgR처럼 Fcα/μ-R은 중합체 IgM 및 IgA에 결합하며, 엔도사이토시스를 매개하고 점막 면역에 관여할 수 있다. Fcμ-R은 IgM에만 결합하며, IgM 결합 항원의 세포 흡수를 돕는다.[40]
5. 발현
배선세포에서 중쇄의 μ 불변영역을 부호화하는 유전자 분절은 다른 불변영역 유전자들보다 앞에, 즉 5' 방향에 있다.[65] 성숙 B 세포는 면역글로불린 중에 IgM을 가장 먼저 발현한다. 태아는 20주 경에 IgM을 첫 면역글로불린으로 발현한다.[66]
생식 세포에서는 중쇄의 μ 영역 유전자가 가장 앞에 위치하고 있다. 이 때문에 IgM은 성숙한 B 세포에서 처음으로 발현되는 면역글로불린이다. 또한 IgM은 임신 20주차 정도의 태아가 처음으로 발현하는 면역글로불린이며, 계통 발생학적으로 가장 먼저 발달한 면역글로불린이기도 하다.[55]
6. 임상적 중요성
IgM은 감염 초기에 나타나며, IgG와 달리 태반을 통과하지 못한다.[48]
IgM은 감염성 질환을 진단하는 데 유용하다. 환자의 혈청에 IgM이 존재하면 최근에 감염된 적이 있다는 것을 의미한다. 신생아의 혈청에 있는 IgM은 선천성 풍진 등 자궁 내 감염을 의미한다.
장기이식 후에 장기를 제공한 사람에 대한 IgM 항체가 생산되었지만, 거부 반응에 관여하지 않고 이식된 장기를 보호하는 역할을 한다는 보고가 있다.[67][49]
7. 자연 항체
정상적으로 혈청에 있는 IgM은 예방접종 없이도 특이적인 항원에 결합하는 경우가 있다.[68] 이러한 이유로 IgM을 '''자연 항체'''라고도 한다. 이 현상은 IgM이 결합력이 높아서 약하게 교차 반응하는 항원에도 결합할 수 있기 때문에 일어나는 것으로 보고 있다. 예를 들어 적혈구의 AB 항원에 결합하는 IgM은 어릴 때 AB 항원과 유사한 세균 혹은 식물성 물질에 노출되면서 생성되었을 수 있다.[50]
IgM 항체는 수혈을 받는 사람의 혈액형과 맞지 않는 혈액을 받았을 때 적혈구 응집 반응이 일어나는 주요 원인이다.[69] 이는 ABO식 혈액형 부적합 수혈 시 급성 용혈성 수혈 부작용을 일으킨다.
8. 기타
IgM 내 뮤 사슬의 돌연변이는 상염색체 열성 무감마글로불린혈증을 유발한다.[51]
IgM 또는 드물게 IgG의 존재는 슈니츨러 증후군 진단의 필수 기준 중 하나이다.[52][53]
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