면역글로불린 M

1. 개요

면역글로불린 M(IgM)은 1937년 처음 발견된 항체로, 분자량이 크다는 특징을 반영하여 명명되었다. IgM은 여러 개가 이황화 결합을 통해 공유적으로 연결된 구조를 가지며, 주로 오량체 형태로 존재한다. 각 단량체가 항원결합자리를 두 개씩 가지고 있어, 항원에 대한 결합력이 크고 보체계를 활성화하는 기능을 한다. IgM은 감염 초기에 나타나며 태반을 통과하지 못해 감염성 질환 진단에 활용된다. 또한, 수혈 시 혈액형 부적합으로 인한 적혈구 응집 반응을 일으키는 주요 원인이 되기도 한다.

2. 역사

1937년, 항체는 전형적인 토끼 γ-글로불린보다 크기가 훨씬 큰, 폐렴구균 다당류로 과도하게 면역된 말에서 관찰되었으며, 분자량은 990000달톤이었다. 더 큰 크기에 따라 이 새로운 항체는 원래 γ-마크로글로불린으로 불렸으며, 이후 IgM, 즉 "macro(거대)"의 "M"으로 명명되었다. 정상 면역글로불린의 V 도메인은 다양한 감염성 미생물로부터 보호하는 역할과 관련하여 매우 이질적이며, 이러한 이질성은 IgM의 상세한 구조 분석을 방해했다. 그 후 두 가지 균일한 IgM의 원천이 발견되었다. 첫째, 일부 다발성 골수종 환자에서 생성되는 고분자량 단백질은 종양에서 생성된 γ-마크로글로불린으로 인식되었으며, 종양은 클론이므로 종양이 생성하는 IgM은 균일하다. 1960년대에는 생쥐에서 면역글로불린 생성 종양(형질세포종)을 유도하는 방법이 개발되어 IgM을 포함한 다양한 동형의 균일한 면역글로불린의 원천을 제공했다. 더 최근에는 조직 배양에서 엔지니어링된 면역글로불린 유전자의 발현을 사용하여 특정 변경 사항이 있는 IgM을 생성하여 관심 있는 특징에 대한 분자적 요구 사항을 식별할 수 있다.

3. 구조

IgM은 경쇄(λ 또는 κ)와 중쇄(μ)로 구성된다. 경쇄는 가변 영역(VL)과 불변 영역(CL)으로, μ 중쇄는 가변 영역(VH)과 4개의 불변 영역(Cμ1, Cμ2, Cμ3, Cμ4), 그리고 꼬리 부분으로 구성된다. μ 중쇄는 약 576개의 아미노산으로 구성되며, 5개의 아스파라긴 잔기에 올리고당이 결합한다.

IgM은 주로 5량체(단량체 5개)로 존재하며, 각 단량체는 2개의 항원 결합 부위를 가진다. 따라서 5량체 IgM은 총 10개의 항원 결합 부위를 가지지만, 항원의 크기 때문에 모두 결합하기는 어렵다. J 사슬은 5량체 IgM에 존재하며 중합체 형성에 관여하지만, J 사슬 없이도 5량체 또는 6량체 IgM이 형성될 수 있다.

Cμ2, Cμ3, Cμ4tp 도메인은 Escherichia coli에서 생성되어 연구되었으며, X선 결정학, NMR 분광법 등으로 3차원 구조가 연구되었다. IgM의 불변 영역은 "버섯 모양"을 가지며, C2-C3 도메인은 버섯 머리, C4tp 도메인은 짧은 줄기처럼 돌출되어 있다.

3.1. J 사슬

J 사슬(J는 결합을 의미함)은 중합체 IgA 및 IgM의 공유 결합 성분으로 발견되었다. J 사슬은 약 137개의 아미노산으로 구성된 산성 단백질이다. J 사슬은 꼬리 조각의 시스테인을 포함하는 이황화 결합을 통해 두 개의 μ 사슬을 연결한다.

J 사슬은 오합체 IgM에는 존재하지만 육합체에는 존재하지 않는데, J 사슬 없이도 오합체 IgM이 생성될 수 있다. J 사슬이 있는 오합체 IgM보다 J 사슬이 없는 육합체 IgM이 보체 고정 효율이 높다. J 사슬이 있는 오합체 IgM의 비율이나, J 사슬이 있는 오합체에 J 사슬이 몇 개 존재하는지에 대해서는 알려지지 않았다.

3.2. 중합체 형성

IgM은 여러 개의 면역글로불린이 이황화 결합으로 연결되어 공유적으로 연결된 다량체이다. 대개는 5개의 단량체가 결합한 오량체이나, 6개가 결합한 육량체도 존재한다. 각 단량체가 항원결합자리 두 개를 가지고 있기 때문에, 오량체 IgM은 10개의 결합자리를 갖는다. 그러나 항원의 크기 때문에 결합자리가 가려져서 일반적으로 10개의 결합자리 모두가 항원과 결합할 수는 없다.

J 사슬은 오량체 IgM에는 존재하지만 육량체에는 존재하지 않는데, J 사슬 없이도 오량체 IgM이 생성될 수 있다. J 사슬이 있는 오량체 IgM보다 J 사슬이 없는 육량체 IgM이 보체 고정 효율이 높다. J 사슬이 있는 오량체 IgM의 비율이나, J 사슬이 있는 오량체에 J 사슬이 몇 개 존재하는지에 대해서는 알려지지 않았다.

μ 중쇄의 꼬리 부분은 중합체 형성에 필수적이다. Cμ2, Cμ3 도메인과 꼬리 부분의 시스테인은 이황화 결합을 통해 중합체 형성에 관여한다. J 사슬이 없는 경우, 6량체 IgM이 주로 형성된다.

4. 기능

IgM은 여러 항원에 동시에 결합할 수 있는 능력이 뛰어나다. 이를 높은 결합력(avidity^영어)이라고 한다.

IgM은 보체의 C1 복합체와 결합하여 고전적 경로를 활성화한다. 이 과정은 항원을 옵소닌화하고 세포 용해를 유도한다. IgM 자체는 비효율적인 옵소닌이지만, 보체 활성화를 통해 C3b가 항원에 부착되도록 하여 옵소닌화를 돕는다.

IgM은 폴리이뮤노글로불린 수용체(pIgR)와 결합하여 창자 내강이나 모유와 같은 점막 표면으로 이동한다. 이 결합에는 J 사슬이 필요하다.

IgM에 결합하는 Fc 수용체에는 Fcα/μ-R과 Fcμ-R (Toso/Faim3)이 있다. pIgR처럼 Fcα/μ-R은 중합체 IgM 및 IgA에 결합하며, 엔도사이토시스를 매개하고 점막 면역에 관여할 수 있다. Fcμ-R은 IgM에만 결합하며, IgM 결합 항원의 세포 흡수를 돕는다.

5. 발현

배선세포에서 중쇄의 μ 불변영역을 부호화하는 유전자 분절은 다른 불변영역 유전자들보다 앞에, 즉 5' 방향에 있다. 성숙 B 세포는 면역글로불린 중에 IgM을 가장 먼저 발현한다. 태아는 20주 경에 IgM을 첫 면역글로불린으로 발현한다.

생식 세포에서는 중쇄의 μ 영역 유전자가 가장 앞에 위치하고 있다. 이 때문에 IgM은 성숙한 B 세포에서 처음으로 발현되는 면역글로불린이다. 또한 IgM은 임신 20주차 정도의 태아가 처음으로 발현하는 면역글로불린이며, 계통 발생학적으로 가장 먼저 발달한 면역글로불린이기도 하다.

6. 임상적 중요성

IgM은 감염 초기에 나타나며, IgG와 달리 태반을 통과하지 못한다.

IgM은 감염성 질환을 진단하는 데 유용하다. 환자의 혈청에 IgM이 존재하면 최근에 감염된 적이 있다는 것을 의미한다. 신생아의 혈청에 있는 IgM은 선천성 풍진 등 자궁 내 감염을 의미한다.

장기이식 후에 장기를 제공한 사람에 대한 IgM 항체가 생산되었지만, 거부 반응에 관여하지 않고 이식된 장기를 보호하는 역할을 한다는 보고가 있다.

7. 자연 항체

정상적으로 혈청에 있는 IgM은 예방접종 없이도 특이적인 항원에 결합하는 경우가 있다. 이러한 이유로 IgM을 자연 항체라고도 한다. 이 현상은 IgM이 결합력이 높아서 약하게 교차 반응하는 항원에도 결합할 수 있기 때문에 일어나는 것으로 보고 있다. 예를 들어 적혈구의 AB 항원에 결합하는 IgM은 어릴 때 AB 항원과 유사한 세균 혹은 식물성 물질에 노출되면서 생성되었을 수 있다.

IgM 항체는 수혈을 받는 사람의 혈액형과 맞지 않는 혈액을 받았을 때 적혈구 응집 반응이 일어나는 주요 원인이다. 이는 ABO식 혈액형 부적합 수혈 시 급성 용혈성 수혈 부작용을 일으킨다.

8. 기타

IgM 내 뮤 사슬의 돌연변이는 상염색체 열성 무감마글로불린혈증을 유발한다.

IgM 또는 드물게 IgG의 존재는 슈니츨러 증후군 진단의 필수 기준 중 하나이다.