반경쟁적 저해

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1. 개요
2. 수학적 정의
- 2.1. 미카엘리스-멘텐 방정식
- 2.2. 라이너-버크 플롯
3. 생물학적 시스템에서의 의미와 활용
4. 메커니즘
참조

1. 개요

비경쟁적 저해는 효소 반응 속도를 조절하는 효소 저해의 한 유형이다. 비경쟁적 저해는 효소-기질 복합체에 저해제가 결합하여 효소의 활성을 감소시키며, 기질 농도가 높을 때 효과가 크다. 이 과정은 미카엘리스-멘텐 방정식과 라인위버-버크 도표를 통해 수학적으로 표현되며, 생물학적 시스템에서 다양한 의미와 활용을 가진다. 암 발생 기전, 세포막 활동, 소뇌 과립층 기능 조절 등에 관여하며, 다양한 질병 치료에 활용될 수 있다.

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반경쟁적 저해
정의
유형	효소 저해
세부 사항
결합 위치	효소-기질 복합체
효과	Vmax 감소, Km 감소
Vmax 변화	감소
Km 변화	감소
기질 농도에 따른 효과	높은 기질 농도에서 효과 증가
그래프 특징	라인위버-버크 플롯에서 기울기가 평행한 선

2. 수학적 정의

비경쟁적 저해는 미카엘리스-멘텐 방정식과 라이너-버크 플롯을 통해 수학적으로 설명될 수 있다. 르샤틀리에의 원리에 의해 효소의 기질에 대한 겉보기 친화도는 증가(''K''_m 감소)하고, 최대 효소 활성(V_max)은 감소한다. 불경쟁적 저해는 기질 농도가 높을 때 가장 잘 작용하며, 저해제는 반응의 기질과 유사할 필요는 없다.

2. 1. 미카엘리스-멘텐 방정식

저해제 농도

i

에서 비경쟁적 저해의 경우, 미카엘리스-멘텐 방정식은 다음과 같은 형태를 갖는다.^[1]

:

v=\frac{Va}{K_\mathrm{m} +a(1 + i/K_\mathrm{iu})}

여기서

v

는 기질 농도

a

와 저해제 농도

i

에서의 반응 속도이고,

V

는 제한 속도,

K_\mathrm{m}

은 미카엘리스 상수,

K_\mathrm{iu}

는 비경쟁적 저해 상수이다.

이는 '겉보기' 반응 속도 상수로 표현하면 다음과 같다.

:

v=\frac{V^\mathrm{app}a}{K_\mathrm{m}^\mathrm{app} +a}

여기서

V^\mathrm{app} = \frac{V}{1 + i/K_\mathrm{iu}}

and

K_\mathrm{m}^\mathrm{app} = \frac{K_\mathrm{m}}{1 + i/K_\mathrm{iu}}

V^\mathrm{app}

와

K_\mathrm{m}^\mathrm{app}

는 저해의 결과로 동일한 비율로 감소한다.

2. 2. 라이너-버크 플롯

라이너-버크 플롯에서 비경쟁적 저해는 원래의 효소-기질 플롯과 평행하지만 더 높은 종축 절편을 갖는 선을 생성한다.^[5]^[6] 이는 V와 K_''m'' 사이의 비율이 저해제 유무에 관계없이 동일하게 유지되기 때문이다.

초기 반응 속도를 ''v'', 미카엘리스-멘텐 상수를 ''K''_''m'', 최대 반응 속도를 ''V''_max, 기질 농도를 [''S'']라고 할 때, 라이너-버크 플롯은 다음과 같다.^[16]

:

\ \frac{1}{v}=\frac{K_m}{V_{max}[S]} + {1 \over V_\max}

불경쟁적 저해제에 대한 라이너-버크 플롯은 원래 효소-기질 도표와 평행하지만, 저해 항

\ \frac{[I]}{K_i}

의 존재로 인해 y 절편이 커진 직선이 된다.^[17]^[18]

:

\ \frac{1}{v}=\frac{K_m}{V_{max}[S]}+\frac{1+\frac{[I]}{K_i}}{V_{max}}

위 식에서 [''I'']는 저해제의 농도, ''K''_''i''는 저해제를 특징짓는 저해 상수이다.

3. 생물학적 시스템에서의 의미와 활용

비경쟁적 저해는 생물학적 시스템 내에서 다양한 방식으로 존재하며, 여러 중요한 신체 기능이 제대로 작동하는 데 필수적인 역할을 한다. 기질 농도가 높을 때 비경쟁적 저해제의 작용이 강화되는 특성은 생체 내에서 중요한 의미를 갖는다.^[7]

3. 1. 암 발생 기전과의 연관성

일부 인간 알칼리성 인산 분해 효소는 특정 유형의 암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 인산 분해 효소는 종종 비경쟁적 저해를 통해 작용한다. 또한 류신 및 페닐알라닌과 같은 아미노산에 의해 인간 알칼리성 인산 분해 효소를 암호화하는 많은 유전자가 비경쟁적으로 저해된다는 사실이 밝혀졌다.^[8] 알칼리성 인산 분해 효소의 활성을 조절하고 상기 활성이 암과 갖는 관련성에 대해 더 자세히 알아보기 위한 시도로, 관련된 아미노산 잔기에 대한 연구가 수행되었다.^[9]

또한, 비경쟁적 저해는 전환 관련 단백질 53과 함께 작용하여 암세포의 활성을 억제하고 특정 형태의 질병에서 종양 형성을 예방하는 데 도움이 되며, 이는 오탄당 인산 경로의 효소인 포도당-6-인산 탈수소 효소를 억제하기 때문이다. 이 효소가 담당하는 부차적인 역할 중 하나는 세포 생존을 위해 적절한 수준으로 유지되어야 하는 반응성 산소의 수준을 조절하는 데 도움을 주는 것이다. 효소의 기질인 포도당 6-인산의 농도가 높을수록 효소의 비경쟁적 저해는 훨씬 더 효과적이다.^[10] 암 기전 내에서의 기질 농도에 대한 이러한 극심한 민감성은 유사한 특성을 보이지만 기질의 존재 여부와 관계없이 일부 저해제가 자유 효소에 결합하기 때문에 기질 농도에 덜 민감한 혼합 저해보다는 비경쟁적 저해를 시사한다.^[7] 따라서, 높은 기질 농도에서 비경쟁적 저해제의 극심한 강도와 기질 양에 대한 전반적인 민감성은 비경쟁적 저해만이 이러한 유형의 프로세스를 가능하게 할 수 있음을 나타낸다.

3. 2. 세포 및 세포 소기관 막에서의 중요성

불경쟁적 저해는 생물학적 시스템 내 다양한 질병에서 나타나지만, 반드시 병리학과만 관련된 것은 아니다. 이는 일반적인 신체 기능에도 관여할 수 있다. 예를 들어, 불경쟁적 저해를 할 수 있는 활성 부위는 막에 존재하는 것으로 보인다. 세포막에서 지질을 제거하고 구조 변화를 통해 활성 부위에 더 쉽게 접근할 수 있게 하면 불경쟁적 저해의 효과와 유사한 요소가 나타나는 것으로 밝혀졌기 때문이다(즉,

V

와

K_\mathrm{m}

이 모두 감소). 특히 미토콘드리아 막 지질에서 지질을 제거하면 미토콘드리아의 α-나선 함량이 감소하고 ATPase의 변화가 불경쟁적 저해와 유사하게 나타난다.^[11]

이러한 불경쟁적 효소의 막 내 존재는 다른 여러 연구에서도 뒷받침되었다. 예를 들어, 막 활동 조절에 관여하는 단백질인 ADP 리보실화 인자에 대한 연구에서, 락톤 항바이러스제인 브레펠딘 A가 불경쟁적 저해를 통해 단백질의 중간체를 포획하는 것이 발견되었다. 이는 이러한 유형의 저해가 병리학적 세포뿐만 아니라 다양한 유형의 세포와 세포 소기관 내에서도 존재함을 명확히 보여주었다. 실제로, 브레펠딘 A는 골지체의 활동 및 세포막을 가로지르는 이동 조절 역할과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.^[12]

3. 3. 소뇌 과립층에서의 역할

억제된 ''N''-메틸-D-아스파르트산 글루탐산 수용체. 기질이 결합되고 활성 부위는 (빨간색) 억제제에 의해 차단됨.

비경쟁적 저해는 신체의 다른 다양한 부분에서도 역할을 할 수 있다. 예를 들어, ''N''-메틸-D-아스파르트산 글루탐산 수용체가 뇌에서 억제되는 메커니즘의 일부이다. 특히, 이러한 유형의 저해는 소뇌의 층을 구성하는 과립 세포에 영향을 미친다. 이 세포들은 언급된 수용체를 가지고 있으며, 에탄올을 섭취하면 일반적으로 활동이 증가한다. 이는 에탄올을 제거할 경우 금단 증상을 유발하는 경우가 많다. 다양한 비경쟁적 차단제는 수용체에서 길항제 역할을 하며 이 과정을 수정하는데, 메만틴이 그 예시 중 하나이다.^[13] 실제로, 유사한 경우(''N''-메틸-D-아스파르트산 글루탐산 수용체의 과발현 관련) 비경쟁적 저해는 고유한 특성으로 인해 과발현을 무효화하는 데 도움이 된다. 비경쟁적 억제제는 높은 농도의 기질을 매우 효과적으로 차단하기 때문에, 이러한 특성은 수용체 자체의 고유한 특성과 함께 대량의 효능제 때문에 과도하게 열린 경우 ''N''-메틸-D-아스파르트산 글루탐산 채널을 매우 효과적으로 차단하게 한다.^[14]

3. 4. 기타 예시

페놀 기반 HSD17B13 억제제에 대한 연구는 NAD⁺에 대한 반경쟁적 저해 방식을 나타낸다.^[15]

4. 메커니즘

효소-기질(E-S) 복합체의 유효 농도 감소는 르 샤틀리에의 원리에 의해 효소의 기질에 대한 겉보기 친화도를 증가시키고(''K''_m이 감소함), 최대 효소 활성(V_max)을 감소시킨다. 반경쟁적 저해는 기질 농도가 높을 때 가장 잘 작용한다. 반경쟁적 저해제는 반응의 기질과 유사할 필요는 없다.

참조

_[1] 서적 The Chemical Kinetics of Enzyme Action Clarendon Press, Oxford
_[2] 논문 Why is uncompetitive inhibition so rare? A possible explanation, with implications for the design of drugs and pesticides
_[3] 논문 The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products: II. Inhibition: Nomenclature and theory
_[4] 서적 Fundamentals of Enzyme Kinetics Wiley-Blackwell, Weinheim
_[5] 웹사이트 Enzyme Kinetics - Single Substrate, Uncompetitive Inhibition, Lineweaver-Burk Plot http://www.hort.purd[...] Purdue University 2013-08-31
_[6] 논문 A simple graphical method for determining the inhibition constants of mixed, uncompetitive and non-competitive inhibitors 1974-01
_[7] 논문 Lithium and the phosphoinositide cycle: an example of uncompetitive inhibition and its pharmacological consequences 1991-08
_[8] 논문 Alkaline phosphatase as a reporter of cancerous transformation 1992-07
_[9] 논문 Biology of human alkaline phosphatases with special reference to cancer 1995
_[10] 논문 Detection of a novel, primate-specific 'kill switch' tumor suppression mechanism that may fundamentally control cancer risk in humans: an unexpected twist in the basic biology of TP53 2018-11
_[11] 논문 Biophysical studies on agents affecting the state of membrane lipids: biochemical and pharmacological implications 1978-11
_[12] 논문 Arf, Sec7 and Brefeldin A: a model towards the therapeutic inhibition of guanine nucleotide-exchange factors 2005-12
_[13] 논문 Ethanol, sedative hypnotics, and glutamate receptor function in brain and cultured cells 1993-03
_[14] 논문 Emerging roles of S-nitrosylation in protein misfolding and neurodegenerative diseases 2008-01
_[15] 논문 Discovery of a Novel Potent and Selective HSD17B13 Inhibitor, BI-3231, a Well-Characterized Chemical Probe Available for Open Science https://pubs.acs.org[...] 2023-02-23
_[16] 논문 The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products. II. Inhibition: nomenclature and theory
_[17] 웹사이트 Enzyme Kinetics - Single Substrate, Uncompetitive Inhibition, Lineweaver-Burk Plot http://www.hort.purd[...] Purdue University 2013-08-31
_[18] 논문 A simple graphical method for determining the inhibition constants of mixed, uncompetitive and non-competitive inhibitors http://www.biochemj.[...]

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