효소 저해제
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1. 개요
효소 저해제는 효소의 활성을 감소시키거나 억제하는 물질을 의미하며, 가역적 및 비가역적 저해제로 분류된다. 가역적 저해제는 효소에 비공유 결합으로 결합하며, 경쟁적, 비경쟁적, 무경쟁적, 혼합형의 4가지 유형으로 나뉜다. 비가역적 저해제는 효소와 공유 결합을 형성하여 효소의 활성을 영구적으로 억제한다. 효소 저해제는 의약품, 농업, 생화학 연구, 대사 조절, 천연 독소 등 다양한 분야에서 활용된다. 의약품으로는 아스피린, 실데나필 등이 있으며, 농업에서는 살충제, 제초제로 사용된다. 생화학 연구에서는 신약 개발, 대사 조절 연구 등에 활용되며, 천연 독소는 생물체의 방어 수단으로 사용된다.
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| 효소 저해제 | |
|---|---|
| 효소 저해제 정보 | |
| 유형 | 분자 |
| 기능 | 효소 활성 차단 |
| 상세 정보 | |
| 작용 방식 | 효소의 활성 부위에 결합하여 효소 활성 방해 |
| 관련 주제 | |
| 관련 주제 | 효소, 대사 경로, 약물 개발 |
2. 가역적 저해제
가역적 저해제(reversible inhibitor)는 수소 결합, 소수성 상호 작용, 이온 결합과 같은 비공유 결합을 통해 효소에 일시적으로 결합하여 효소의 활성을 억제하는 물질이다.[9] 저해제와 효소의 활성 부위 또는 다른 부위 사이에 형성된 여러 개의 약한 결합들이 모여 강력하고 특이적인 결합을 만들 수 있다. 이러한 결합은 영구적이지 않아서, 저해제가 효소로부터 분리되면 효소는 원래의 활성을 회복한다. 이는 희석이나 투석 등을 통해 저해제를 쉽게 제거할 수 있다는 것을 의미한다. 특별한 경우로, 효소와 공유 결합을 형성하지만 이 결합이 다시 끊어질 수 있어 저해가 가역적인 '''공유 가역적 저해제'''도 존재한다.[10]
가역적 저해제는 효소와 상호작용하는 방식에 따라 크게 네 가지 유형으로 분류된다. 이 분류는 1963년 W. 월리스 클리랜드가 제안한 것으로[11], 저해제가 효소 반응의 ''V''max와 ''K''m에 미치는 영향을 기준으로 한다.[12][13]
가역적 저해는 저해제가 효소(E) 또는 효소-기질 복합체(ES)에 얼마나 잘 결합하는지를 나타내는 해리 상수(dissociation constant) ''K''i와 ''K''i' 값을 사용하여 정량적으로 설명할 수 있다.[19] ''K''i는 저해제가 자유 효소(E)에 결합할 때의 해리 상수이고, ''K''i'는 저해제가 효소-기질 복합체(ES)에 결합할 때의 해리 상수이다.[1]
네 가지 주요 가역적 저해 유형은 다음과 같다.
- '''경쟁적 저해''': 저해제가 효소의 활성 부위에 기질과 경쟁적으로 결합한다. 자유 효소(E)에만 결합하며, ''V''max는 불변이나 ''K''m 값은 증가한다.
- '''반경쟁적 저해''': 저해제가 효소-기질 복합체(ES)에만 결합한다. ''V''max와 ''K''m 값을 모두 감소시킨다.
- '''무경쟁적 저해''': 저해제가 자유 효소(E)와 효소-기질 복합체(ES)에 동일한 친화도로 결합한다(''K''i = ''K''i'). ''V''max는 감소시키지만 ''K''m 값에는 영향을 주지 않는다.
- '''혼합 저해''': 저해제가 자유 효소(E)와 효소-기질 복합체(ES) 모두에 결합하지만 친화도는 다르다(''K''i ≠ ''K''i'). ''V''max를 감소시키고 ''K''m 값을 변화시킨다(증가 또는 감소).[20]
효소가 여러 종류의 기질을 가질 경우, 특정 저해제는 어떤 기질을 고려하는지에 따라 다른 유형의 저해를 보일 수 있다. 예를 들어, 활성 부위 내에 서로 다른 기질(A와 B)을 위한 결합 부위가 각각 존재할 때, 저해제는 기질 A에 대해서는 경쟁적으로 작용하지만 기질 B에 대해서는 무경쟁적으로 작용할 수 있다.[21]
각 가역적 저해 유형의 작용 방식과 효소 반응 속도에 미치는 영향에 대한 더 자세한 내용은 경쟁적 저해, 반경쟁적 저해, 무경쟁적 저해, 혼합 저해 하위 섹션 및 효소 반응 속도론, 미카엘리스-멘텐 방정식 항목에서 다룬다.
2. 1. 경쟁적 저해
경쟁적 저해(competitive inhibition)는 저해제가 효소의 활성 부위에 기질과 경쟁적으로 결합하는 방식이다.[135] 즉, 저해제와 기질은 동시에 효소에 결합할 수 없다.[14] 경쟁적 저해제는 종종 효소가 작용하는 본래의 기질과 구조적으로 매우 유사한 경우가 많다.[1]대표적인 예로 항암제로 사용되는 메토트렉세이트(methotrexate)가 있다. 메토트렉세이트는 디히드로엽산 환원효소(dihydrofolate reductase)의 경쟁적 저해제로 작용하는데, 이 효소의 기질인 엽산(folic acid)과 구조가 유사하여 효소의 활성 부위에 대신 결합한다.[1]
경쟁적 저해는 효소 반응 속도에 영향을 미친다. 미하엘리스-멘텐 속도론에서 반응의 최대 속도(''V''max)는 변하지 않는다. 이는 기질의 농도를 충분히 높이면 저해제의 효과를 극복하고 최대 반응 속도에 도달할 수 있기 때문이다.[1] 하지만 효소가 기질과 얼마나 잘 결합하는지를 나타내는 미하엘리스 상수(''K''m)의 겉보기 값은 증가한다. 즉, 저해제가 없을 때보다 더 높은 농도의 기질이 있어야 반응 속도가 최대 속도의 절반에 도달하게 된다.[1] 경쟁적 저해제는 효소 자체(E)에는 결합할 수 있지만, 효소-기질 복합체(ES)에는 결합할 수 없다.
이러한 특징은 Lineweaver-Burk 플롯과 같은 그래프를 통해 시각적으로 확인할 수 있다. 경쟁적 저해가 일어날 경우, 서로 다른 농도의 저해제에 대한 데이터 선들이 y축의 한 점에서 만나게 되는데, 이는 ''V''max가 변하지 않음을 의미한다.[1]
많은 약물들이 경쟁적 저해 원리를 이용한다. 예를 들어, HIV 치료에 사용되는 항레트로바이러스제의 한 종류인 프로테아제 저해제 중 리토나비어(ritonavir)는 펩티도미메틱(펩타이드 모방체)으로, 펩타이드 구조를 모방하여 HIV 프로테아제의 활성 부위에서 자연 기질과 경쟁한다.[41][42][43]
반면, 모든 경쟁적 저해제가 기질과 유사한 구조를 갖는 것은 아니다. 예를 들어 또 다른 HIV 프로테아제 저해제인 티프라나비어(tipranavir)는 펩타이드 기반이 아니며 단백질 기질과 구조적 유사성이 뚜렷하지 않다.[45]
약물 설계에서 표적 효소가 노출되는 기질의 농도를 고려하는 것이 중요하다. 예를 들어, 일부 단백질 키나아제 저해제는 이러한 효소의 기질 중 하나인 ATP와 유사한 화학 구조를 가지고 있다.[46] 그러나 단순한 경쟁적 저해제인 약물은 세포 내 높은 농도의 ATP와 경쟁해야 한다. 단백질 키나아제는 또한 키나아제가 기질 단백질과 상호 작용하는 결합 부위에서 경쟁하여 억제될 수 있으며, 대부분의 단백질은 세포 내에 ATP 농도보다 훨씬 낮은 농도로 존재한다. 결과적으로, 두 개의 단백질 키나아제 저해제가 모두 유사한 친화도로 활성 부위에 결합하지만, 그중 하나만 ATP와 경쟁해야 하는 경우, 단백질 결합 부위에서 경쟁적 저해제가 효소를 더 효과적으로 억제한다.[47]
2. 2. 반경쟁적 저해
반경쟁적 저해(uncompetitive inhibition) 또는 '''불경쟁적 저해'''는 저해제가 효소-기질 복합체(ES 복합체)에만 결합하는 방식의 효소 저해이다.[1] 저해제는 기질이 결합하는 활성 부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 효소의 활성을 방해한다.이러한 유형의 저해는 다음과 같은 특징을 가진다.
- ''' ''V''max (최대 반응 속도) 감소''': 저해제가 ES 복합체에 결합하면 촉매 활성이 있는 ES 복합체의 농도가 줄어들어 최대 반응 속도가 감소한다.
- ''' ''K''m (미카엘리스 상수) 감소''': 저해제가 ES 복합체에 결합하면 르 샤틀리에의 원리에 따라 평형이 ES 복합체 형성 쪽으로 이동한다. 이는 ES 복합체를 효과적으로 제거하는 효과를 가져와 효소와 기질 간의 결합 효율을 높인다. 결과적으로 효소의 기질에 대한 겉보기 친화도가 증가하여 ''K''m 값이 감소한다.[30]
반경쟁적 저해는 다른 저해 방식에 비해 상대적으로 드물게 나타난다.[1][15]
2. 3. 무경쟁적 저해
무경쟁적 저해 Non-competitive inhibitioneng는 저해제가 효소의 활성 부위가 아닌 다른 부위(알로스테릭 부위)에 결합하여 효소의 활성을 억제하는 방식이다. 저해제는 기질 존재 여부와 상관없이 효소에 결합할 수 있으며, 자유 효소(E)와 효소-기질 복합체(ES) 모두에 동일한 친화도로 결합하는 특징을 가진다 (''K''i = ''K''i').저해제가 결합하면 효소-저해제(EI) 복합체 또는 효소-기질-저해제(EIS) 복합체가 형성되는데, 이 복합체들은 효소 활성이 없어 생성물을 만들 수 없다.[13] 무경쟁적 저해는 경쟁적 저해와 달리, 기질의 농도를 높여도 저해 효과를 극복할 수 없다. 이는 저해제가 기질과 직접 경쟁하는 것이 아니라 효소의 촉매 능력 자체를 저해하기 때문이다.
결과적으로 무경쟁적 저해는 효소의 최대 반응 속도(''V''max)를 감소시킨다. 저해제가 효소의 구조나 기능에 영향을 미쳐 촉매 효율을 떨어뜨리기 때문이다. 하지만 저해제는 기질이 효소의 활성 부위에 결합하는 과정 자체에는 영향을 미치지 않으므로, 효소와 기질 간의 친화도를 나타내는 미카엘리스 상수(''K''m)는 변하지 않는다.[16]
효소 역학 연구에서 사용되는 Lineweaver–Burk 플롯에서 무경쟁적 저해는 ''V''max의 감소(y절편 증가)와 ''K''m의 불변(x절편 불변)으로 나타난다. 따라서 서로 다른 농도의 무경쟁적 저해제가 존재할 때 얻어지는 직선들은 ''x''축 위의 한 점에서 교차하게 된다.[1]
2. 4. 혼합 저해
혼합 저해는 저해제가 기질의 결합 여부와 관계없이 효소에 결합할 수 있는 경우를 말한다. 즉, 저해제는 자유 효소(E)와 효소-기질 복합체(ES) 모두에 결합할 수 있다. 하지만 이 두 형태에 대한 저해제의 친화력은 서로 다르다(''K''i ≠ ''K''i').[1] 따라서 혼합 저해는 경쟁적 저해와 비경쟁적 저해의 특징을 모두 나타낸다.[13] 혼합 저해가 일어나는 경우, 고전적인 미카엘리스-멘텐 식은 적용되지 않는다.혼합 저해에서는 효소-저해제-기질(EIS) 복합체가 형성될 수 있으며, 이 복합체는 어느 정도 효소 활성을 가질 수도 있다. 이는 효소-기질 복합체(ES)에만 저해제가 결합하는 반경쟁적 저해와 유사하지만, EIS 복합체의 활성 유무에서 차이가 있다.
기질 농도([S])를 증가시키면 경쟁적 저해 요소로 인해 저해 정도가 감소할 수 있지만, 비경쟁적 저해 요소 때문에 저해를 완전히 극복할 수는 없다.[1] 혼합형 저해제가 활성 부위에 직접 결합하는 것도 가능하지만, 일반적으로는 저해제가 효소의 활성 부위가 아닌 다른 부위(알로스테릭 부위)에 결합하여 알로스테릭 효과를 나타내는 경우가 많다. 이 알로스테릭 부위에 저해제가 결합하면 효소의 입체 구조(3차 구조)가 변하게 되고, 이는 활성 부위에 대한 기질의 친화력에 영향을 미치게 된다.[17]
결과적으로 혼합형 저해제는 기질 결합에 영향을 미쳐 미카엘리스 상수(''K''m) 값을 변화시키고(증가 또는 감소), ES 복합체에서의 촉매 작용을 방해하여 최대 반응 속도(''V''max)를 감소시킨다.[20]
혼합 저해를 포함한 가역적 저해는 저해제의 효소(E) 및 효소-기질 복합체(ES)에 대한 해리 상수(''K''i 및 ''K''i')와 이것이 효소의 운동 상수에 미치는 영향을 통해 정량적으로 설명할 수 있다.[19] ''K''i는 저해제가 자유 효소(E)에 결합하는 것에 대한 해리 상수이고, ''K''i'는 저해제가 효소-기질 복합체(ES)에 결합하는 것에 대한 해리 상수이다.[1] ''K''i' 값은 ES 복합체의 수명이 짧고 반응을 통해 생성물로 전환되기 때문에 직접 측정하기 어렵다. 따라서 일반적으로 다양한 기질 및 저해제 농도에서 효소 활성을 측정하고, 얻어진 데이터를 비선형 회귀 분석을 통해 아래와 같이 수정된 미카엘리스-멘텐 방정식에 적용하여 간접적으로 결정한다.[27][28]
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여기서 수정 인자 α와 α'는 저해제 농도([I])와 두 해리 상수(''K''i, ''K''i')에 의해 다음과 같이 정의된다.
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따라서 저해제가 존재할 때, 효소의 유효 ''K''m은 (α/α')''K''m이 되고 유효 ''V''max는 (1/α')''V''max가 된다.
혼합 저해를 포함한 다양한 유형의 가역적 효소 저해제가 효소 활성에 미치는 영향은 미카엘리스-멘텐 방정식의 그래프 표현인 Lineweaver–Burk 플롯, Eadie-Hofstee 다이어그램 또는 Hanes-Woolf 플롯 등을 사용하여 시각적으로 나타낼 수 있다.[1] Lineweaver-Burk 플롯에서 혼합 저해의 경우, 서로 다른 저해제 농도에서의 선들은 y축이나 x축이 아닌 다른 사분면의 한 점에서 교차하는 특징을 보인다 (오른쪽 그림 참조). 하지만 이러한 그래프 표현만으로는 ''K''i와 ''K''i' 값을 정확하게 추정하기 어려울 수 있으므로,[29] 보다 신뢰성 있는 비선형 회귀 방법을 사용하는 것이 권장된다.[1]
3. 비가역적 저해제
비가역적 저해제는 효소와 공유 결합을 형성하여 효소의 활성을 영구적으로 또는 매우 장시간 동안 억제하는 물질이다.[48] 이는 경쟁적, 반경쟁적, 무경쟁적 저해와 같이 쉽게 효소와 분리될 수 있는 가역적 저해제와는 구별된다. 비가역적 저해제는 일반적으로 특정 종류의 효소에 대해 높은 특이성을 가지며, 효소의 단백질 구조 전체를 파괴하는 것이 아니라 활성 부위의 특정 아미노산 잔기를 화학적으로 변형시켜 기능을 상실하게 만든다.[1] 이러한 특이적 작용은 극단적인 pH나 온도 변화로 인한 단백질의 전반적인 변성과는 다르다.[51][52]
비가역적 저해는 대개 두 단계로 진행된다. 먼저 저해제가 효소에 비공유 결합하여 가역적인 효소-저해제 복합체(EI 또는 ESI)를 형성한다. 그 후, 이 복합체 내에서 화학 반응이 일어나 효소와 저해제 사이에 안정한 공유 결합이 형성되면서 비가역적인 복합체(EI*)가 만들어진다.[10] 이 과정은 시간에 따라 진행되므로, 비가역적 저해제의 효과는 저해제 농도뿐만 아니라 효소와 저해제가 함께 있었던 시간에도 의존한다. 따라서 비가역적 저해제의 효능은 가역적 저해제처럼 단순히 IC50 값으로 나타내기 어렵고, 대신 비활성화 속도 상수와 관련된 값인 ''k''obs/[''I''] (관찰된 유사 1차 비활성화 속도를 저해제 농도로 나눈 값) 등을 사용하여 평가한다.[53]
비가역적 저해의 메커니즘과 동역학을 연구하기 위해 다양한 방법이 사용된다. 시간에 따른 효소 활성 변화를 측정하여 비활성화 속도를 결정하거나,[54] 질량 분석법을 이용하여 저해제가 결합한 후 효소의 질량 변화를 측정하여 공유 결합 형성과 반응 위치를 확인할 수 있다.[55][56] 펩타이드 질량 지문법은 효소를 프로테아제로 절단한 뒤 생성된 펩타이드 조각들의 질량을 분석하여 저해제가 결합한 특정 부위를 찾는 데 사용된다.[57]
모든 비가역적 저해제가 효소와 공유 결합을 형성하는 것은 아니다. 일부 저해제는 공유 결합 없이 매우 강한 비공유 결합력으로 효소에 결합하여 해리 속도가 극도로 느리기 때문에 사실상 비가역적인 효과를 나타낸다. 이러한 저해제를 느린 결합 저해제(slow-binding inhibitoreng)라고 부르기도 한다.[59] 이 경우, 초기에는 상대적으로 약한 결합(EI)을 형성했다가 효소의 입체 구조 변화 등을 통해 매우 안정한 복합체(EI*)로 전환되는 느린 과정을 거친다. 메토트렉세이트,[60] 알로푸리놀,[61] 아시클로비르[62] 등이 이러한 느린 결합 저해 특성을 가진 약물의 예이다.
3. 1. 비가역적 저해제의 종류
비가역적 저해제는 효소와 공유 결합을 형성하여 결합하며, 이러한 저해는 쉽게 되돌릴 수 없다.[48] 비가역적 저해제는 크게 두 가지 주요 유형으로 나눌 수 있다.첫째는 반응성이 높은 작용기를 포함하는 화합물이다. 이들은 종종 나이트로젠 머스타드, 알데히드, 할로알케인, 알켄, 마이클 수용체, 페닐 설폰산염, 또는 플루오로포스포네이트와 같은 반응성 작용기를 가지고 있다.[49] 이러한 친전자성 그룹은 효소의 활성 부위에 있는 특정 아미노산 잔기의 측쇄와 반응하여 공유 결합을 형성한다.[1] 주로 반응하는 아미노산 잔기는 히드록실 그룹이나 설프히드릴 그룹과 같은 친핵체를 가진 것들로, 세린, 시스테인, 트레오닌, 티로신 등이 있다.[50]
디이소프로필플루오로포스페이트(DFP)는 이러한 유형의 대표적인 예이다. DFP는 세린 프로테아제의 활성 부위에 있는 세린 잔기와 반응하여 공유 결합을 형성함으로써 효소를 비활성화시킨다.[64] 또한, DFP는 신경 세포 시냅스의 아세틸콜린 에스테라아제와도 반응하여 효소 기능을 마비시키므로, 적은 양으로도 치명적인 신경 독성 물질로 작용한다.[65]
둘째는 자살 억제(suicide inhibition) 또는 메커니즘 기반 저해제로 알려진 유형이다. 이 경우, 저해제 자체는 비교적 반응성이 낮지만, 효소의 활성 부위에서 효소의 촉매 작용에 의해 화학적으로 반응성이 매우 높은 형태로 전환된다. 이렇게 활성화된 저해제는 효소와 공유 결합을 형성하여 비가역적으로 저해한다.[66]
폴리아민 생합성 억제제인 에플로르니틴(α-디플루오로메틸오르니틴, DFMO)이 자살 억제의 대표적인 예이다. 에플로르니틴은 아미노산 오르니틴과 유사한 구조를 가지며, 아프리카 트리파노소마증(수면병) 치료에 사용된다. 오르니틴 탈카르복실화 효소는 오르니틴 대신 에플로르니틴의 탈카르복실화를 촉매한다. 이 과정에서 불소 원자가 제거되면서 매우 반응성이 높은 친전자성 중간체(이민)가 생성된다. 이 중간체는 효소 활성 부위의 시스테인 또는 라이신 잔기와 반응하여 효소를 비가역적으로 비활성화시킨다.[58]
비가역적 저해는 종종 비공유 결합 상태의 효소-저해제(EI) 복합체를 먼저 형성한 후 공유 결합으로 전환되는 과정을 거치므로[10], 하나의 효소에 저해제가 여러 방식으로 결합하는 경우도 있다. 예를 들어, 인간 원생동물 기생충인 ''크루즈 트리파노소마''의 트리파노티온 환원효소에 ''퀴나크린 머스타드''라는 저해제가 결합한 경우, 두 개의 저해제 분자 중 하나는 가역적으로 결합하고 다른 하나는 질소 머스타드 그룹을 통해 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성하여 비가역적으로 결합한다.[67]
4. 효소 저해제의 응용
효소 저해제는 효소의 기능을 조절하는 능력을 통해 다양한 분야에서 중요한 역할을 수행한다. 대표적인 예로 의약품 개발을 들 수 있는데, 널리 사용되는 아스피린은 염증 전달 물질을 만드는 사이클로옥시게네이스(COX) 효소를 억제하여 통증과 염증을 완화시킨다. 페니실린 역시 세균의 세포벽 합성에 필수적인 효소를 저해하는 항생제로 활용된다.
그러나 모든 효소 저해제가 유익한 것은 아니다. 청산가리와 같은 독극물은 세포호흡에 관여하는 시토크롬 c 산화효소에 비가역적으로 결합하여 효소 활성을 차단하고 생명 활동을 멈추게 한다.[138] 자연계에서도 효소 저해제는 중요한 역할을 한다. 세포 내 대사 과정에서 생성되는 물질이 관련 효소를 저해하여 항상성을 유지하는 음성 피드백 조절 기전이 있으며,[1][32] 일부 생물은 포식자나 경쟁자로부터 자신을 보호하거나 먹이를 제압하기 위한 독으로 효소 저해제를 사용하기도 한다.[71]
인공적으로 합성된 효소 저해제는 의약품 외에도 다양한 용도로 사용된다. 말라티온과 같은 살충제나 글리포세이트와 같은 제초제는 특정 효소를 표적으로 하여 해충이나 잡초를 제거하는 데 쓰이며,[73] 트리클로산과 같은 소독제도 효소 저해 원리를 이용한다. 또한, 아세틸콜린에스터레이스를 저해하는 물질은 화학전에서 신경 작용제로 사용되기도 한다.[74] 이처럼 효소 저해제는 생명 현상 조절부터 의학, 농업, 심지어 군사적 목적에 이르기까지 광범위하게 응용되고 있다.
4. 1. 의약품
효소 저해제는 질병 치료를 위한 의약품 개발에 널리 활용된다. 많은 효소 저해제는 인간의 효소를 표적으로 삼아 비정상적인 생리 상태를 바로잡는 것을 목표로 한다.[94] 대표적인 예로 널리 사용되는 약물인 아스피린은 사이클로옥시게네이스(COX) 효소를 비가역적으로 저해한다. 이 저해 작용은 염증 반응을 일으키는 프로스타글란딘의 생성을 억제하여 통증, 발열, 염증을 완화하는 효과를 나타낸다.[94]2017년 기준으로, 승인된 의약품의 약 29%가 효소 저해제에 해당하며,[95] 이 중 약 5분의 1은 키나아제 저해제이다.[95] 키나아제는 세포 신호 전달 과정에서 중요한 역할을 하는 효소로, 특히 수용체 티로신 키나아제는 세포 성장 조절에 필수적이다. 이 효소가 과도하게 활성화되면 암을 유발할 수 있기 때문에, 이마티닙과 같은 키나아제 저해제는 악성 종양 치료에 중요한 역할을 한다.[96] 야누스 키나아제(JAK) 역시 중요한 약물 표적 효소이다. 야누스 키나아제 저해제는 염증 반응을 매개하는 사이토카인의 생성을 차단하여 류마티스 관절염, 천식, 크론병 등 다양한 염증성 질환 치료에 사용된다.[97]
많은 효소 저해제는 표적 효소의 기질과 구조적으로 유사하게 설계된다. 메토트렉세이트는 엽산과 구조가 유사하여 디히드로폴산 환원 효소(DHFR)에 강력하게 결합하고 그 작용을 억제한다. DHFR은 DNA 합성에 필요한 티미딘 생성에 관여하는데, 메토트렉세이트는 이 과정을 차단하여 빠르게 성장하는 세포, 특히 암세포에 선택적인 독성을 나타낸다. 이 때문에 메토트렉세이트는 항암화학요법에 널리 사용된다.[1][98]
발기 부전 치료제로 잘 알려진 실데나필(비아그라) 역시 효소 저해제의 한 예이다.[99] 실데나필은 신호 전달 물질인 고리형 구아노신 일인산(cGMP)을 분해하는 cGMP 특이적 포스포다이에스터레이스 5형(PDE5) 효소를 강력하게 억제한다.[100] cGMP는 평활근을 이완시키고 음경 해면체로의 혈류를 증가시켜 발기를 유발하는데, 실데나필은 cGMP 분해를 억제하여 신호 전달 효과를 지속시킨다.
효소 저해제는 인간의 효소뿐만 아니라 병원체의 생존에 필수적인 효소를 표적으로 삼기도 한다. 예를 들어, 세균은 세포벽이라는 단단한 구조로 둘러싸여 있는데, 페니실린이나 반코마이신과 같은 항생제는 이 세포벽을 구성하는 펩티도글리칸 중합체의 합성과 교차 결합에 관여하는 효소를 억제한다.[101][102] 이로 인해 세균의 세포벽이 약해져 결국 파열되어 사멸하게 된다. 항생제 개발 시에는 인간에게는 없거나 구조적으로 매우 다른 병원체의 효소를 표적으로 삼아 선택적 독성을 확보하는 것이 중요하다.[103] 인간은 펩티도글리칸을 만들지 않으므로 페니실린과 같은 항생제는 세균에게만 선택적으로 작용한다.[104] 세균과 인간의 리보솜 구조 차이나[105] 지방산 합성 방식의 차이를 이용하는 것도 선택적 독성을 확보하는 전략이다.[106]
바이러스 감염 치료에도 효소 저해제가 활용된다. 항바이러스제는 바이러스의 증식에 필수적인 효소의 작용을 억제한다.[107] 예를 들어, HIV/AIDS[108]나 C형 간염[109] 치료에는 바이러스 단백질 합성에 관여하는 프로테아제 억제제가 사용되며, HIV/AIDS 치료에는 바이러스 유전물질 복제에 필요한 역전사 효소 억제제가 사용된다.[110] 인플루엔자 치료에는 바이러스 방출에 관여하는 뉴라미니다제 억제제가,[111] 인간 거대 세포 바이러스 감염 치료에는 바이러스 DNA 복제에 관여하는 터미네이스 억제제가 사용된다.[112]
의약품으로 사용되는 주요 효소 또는 단백질 저해제는 다음과 같다.
| 종류 | 예시 |
|---|---|
| β-락탐계 항생 물질 | 페니실린, 세팔로스포린 등 |
| 설파제 | 설파메톡사졸 등 |
| 뉴라미니다제 억제제 | 오셀타미비르(타미플루), 자나미비르(리렌자) 등 |
| 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAIDs) | 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 등 |
| 표적 치료제 | 이마티닙, 게피티닙 등 |
| 스타틴 | 아토르바스타틴, 로수바스타틴 등 (HMG-CoA 환원 효소 저해제) |
| 포스포디에스테라제 억제제 | 실데나필(비아그라), 타달라필(시알리스) 등 |
| ACE 억제제 | 캅토프릴, 에날라프릴 등 |
| 모노아민 산화 효소 억제제 (MAOIs) | 페넬진, 트라닐시프로민 등 |
| 콜린 에스테라제 억제제 | 도네페질, 리바스티그민 등 |
| 프로톤 펌프 억제제 (PPIs) | 오메프라졸, 란소프라졸 등 |
| 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) | 플루옥세틴(프로작), 설트랄린(졸로푸트) 등 (엄밀히는 수송체 저해제) |
| α-글루코시다제 억제제 | 아카보스, 보글리보스 등 |
| DPP-4 억제제 | 시타글립틴, 빌다글립틴 등 |
이 외에도 특정 수용체에 결합하여 그 작용을 방해하는 길항제 역시 넓은 의미에서 저해제의 범주에 포함될 수 있으며, 많은 길항제가 의약품으로 사용되고 있다.
4. 2. 농업
효소 저해제는 농업 분야에서 살충제와 제초제로 널리 활용된다.[113][73]많은 살충제는 특정 효소의 기능을 막는 방식으로 작용한다.[113] 대표적인 예로 아세틸콜린에스터레이스(AChE) 저해제가 있다. AChE는 곤충을 포함한 동물의 신경계에서 중요한 역할을 하는 효소로, 신경 전달 물질인 아세틸콜린을 분해하여 신경 신호 전달을 조절한다.[114] 농업에서는 다양한 종류의 AChE 저해제가 살충제로 사용된다.[115] 카바메이트 계열 살충제는 AChE의 기능을 일시적으로 막는 가역적 저해제에 속한다. 반면, 말라티온, 파라티온, 클로르피리포스와 같은 유기인 살충제는 AChE와 영구적으로 결합하여 효소 기능을 완전히 멈추게 하는 비가역적 저해제이다.[118]
제초제 역시 특정 효소를 저해하여 잡초의 생장을 억제한다. 예를 들어, 널리 사용되는 제초제인 글리포세이트는 식물이 특정 아미노산을 합성하는 데 필수적인 3-인산쉬키메이트 1-카르복시비닐전이효소를 저해한다.[119] 또한, 설포닐우레아 계열 제초제는 또 다른 필수 아미노산 합성에 관여하는 아세토락테이트 합성효소의 기능을 막는다.[120] 이 외에도 식물의 지질 및 카로티노이드 생합성, 광합성, 산화적 인산화 과정에 필요한 여러 다른 효소들도 제초제의 표적이 된다.[121]
4. 3. 대사 조절
효소 저해는 세포 내 대사 경로 조절의 일반적인 특징이다.[1] 경로를 통한 대사 흐름은 종종 해당 경로의 효소에 대한 억제제 및 촉진제 역할을 하는 대사 물질에 의해 조절된다. 당 분해 경로는 이러한 조절의 대표적인 예이다.[75] 이 이화 경로는 포도당을 소비하여 ATP, NADH, 피루브산을 생성한다. 당 분해 조절의 핵심 단계는 경로 초기 반응을 촉매하는 포스포프럭토키네이스-1(PFK1)이다. 세포 내 ATP 농도가 높아지면, ATP는 PFK1의 알로스테릭 부위에 결합하여 효소 반응 속도를 감소시킨다. 결과적으로 당 분해가 억제되고 ATP 생산이 줄어든다. 이러한 음성 피드백 제어는 세포 내 ATP 농도를 일정하게 유지하는 데 기여한다. 그러나 대사 경로는 억제만으로 조절되지 않으며, 효소 활성화 역시 중요하다. PFK1의 경우, 프럭토오스 2,6-이중인산과 ADP는 알로스테릭 활성제로 작용하는 예이다.[76]생리적인 효소 저해는 특정 단백질 억제제에 의해서도 일어날 수 있다. 이러한 메커니즘은 췌장에서 관찰되는데, 췌장은 지모겐으로 알려진 여러 소화 효소 전구체를 합성한다. 이들 중 다수는 트립신 프로테아제에 의해 활성화되므로, 췌장 내 트립신 활성을 억제하여 기관 자체의 소화를 막는 것이 중요하다. 트립신 활성을 조절하는 한 가지 방법은 췌장에서 특정하고 강력한 트립신 억제제 단백질을 생산하는 것이다. 이 억제제는 트립신에 단단히 결합하여 기관에 해를 끼칠 수 있는 트립신 활성을 방지한다.[77] 트립신 억제제는 단백질이지만, 트립신의 활성 부위에서 물 분자를 배제하고 전이 상태를 불안정하게 만들어 프로테아제에 의한 가수분해를 피한다.[78] 생리적 효소 억제제 단백질의 다른 예로는 세균의 리보뉴클레아제인 barnase의 barstar 억제제가 있다.[79]
4. 4. 천연 독
동물과 식물은 자신을 방어하거나 먹이를 사냥하기 위해 이차 대사 산물[80], 펩타이드, 단백질[81] 등 다양한 종류의 독성 물질을 만들어낸다. 이러한 천연 독소 중 상당수는 효소의 활동을 방해하는 효소 저해제로 작용한다.[71] 자연계에 존재하는 독소는 대부분 소분자 형태이며 그 종류가 매우 다양하여, 거의 모든 대사 과정에 대한 천연 저해제가 존재할 것으로 여겨진다.[82] 이러한 독소들은 특정 대사 경로의 효소뿐만 아니라 세포 내 수용체, 채널, 구조 단백질 등의 기능을 억제하기도 한다. 예를 들어, 주목나무에서 발견되는 파클리탁셀(taxol)은 튜불린 단백질에 강하게 결합하여 세포 골격의 중요 요소인 미세 소관 형성을 방해한다.[83]많은 천연 독소는 신경독으로 작용하여 신경계 기능을 마비시켜 죽음에 이르게 한다. 이는 포식자로부터 자신을 보호하거나 먹이를 사냥하고 포획하는 데 사용된다.[84] 이러한 천연 저해제 중 일부는 독성이 매우 강함에도 불구하고, 적은 양을 사용할 경우 치료 목적으로 활용될 가능성도 있다.[85] 대표적인 신경독으로는 가지과 식물(예: 감자, 토마토, 가지)에서 발견되는 글리코알칼로이드가 있다. 이는 아세틸콜린에스터레이스라는 효소를 억제하여 신경 전달 물질인 아세틸콜린이 비정상적으로 증가하게 만들고, 결국 근육 마비와 사망을 초래한다. 벨라돈나( ''Atropa belladonna'' )에서 추출하는 아트로핀 역시 아세틸콜린 수용체에 경쟁적으로 작용하여 신경독성을 나타낸다.[86]
천연 독소 중에는 소분자 외에 펩타이드나 단백질 형태도 존재한다. 독버섯의 일종에서 발견되는 알파-아마니틴은 강력한 펩타이드 독소로, RNA 중합효소 II 효소의 작용을 막아 DNA 전사 과정을 방해한다.[87] 녹조 등에서 생성되는 마이크로시스틴 역시 펩타이드 독소이며, 인산가수분해효소를 억제한다.[88] 이 독소는 조류 대발생 시 식수를 오염시킬 수 있으며, 발암 물질로 알려져 있고 고농도에서는 급성 간 출혈과 사망을 유발할 수 있다.[89]
단백질 형태의 천연 독소나 항영양소도 존재한다. 대표적인 예로 콩과 식물 씨앗에 들어있는 트립신 저해제는 소화 효소인 트립신의 작용을 방해하여 영양소 흡수를 저해한다.[90] 피마자 씨앗에 함유된 리신은 매우 강력한 단백질 독소로, 그 자체가 효소(글리코시다제)로 작용하여 리보솜을 비활성화시킨다.[91][92] 리신은 효소처럼 촉매 작용을 통해 비가역적으로 리보솜을 파괴하므로, 단 한 분자의 리신만으로도 세포를 죽일 수 있다.[93]
식물은 또한 피토케미컬이라는 다양한 화학 물질을 만드는데, 이 중 일부는 효소 저해제로 작용하여 포식자로부터 자신을 보호한다. 예를 들어, 박과 식물의 쿠쿠르비타신이나 가지과 식물의 솔라닌 등이 이에 해당한다. 이러한 물질들은 특히 식물의 씨앗을 보호하기 위한 방어 기전으로 작용하는 경우가 많다.[139][140] 흥미롭게도 이러한 피토케미컬 중 일부는 특정 조건에서 포식자에게 유익한 생리활성물질로 작용할 수도 있어, 먹이 사슬과 생태계 내에서 식물이 보여주는 진화 전략의 복잡성을 시사한다.
5. 기타 저해제
효소 외에 다른 일반적인 단백질의 기능을 방해하는 저해제도 존재한다. 이러한 물질들은 의약품 등 다양한 분야에서 활용된다.
예를 들어, 호르몬이나 신경 전달 물질과 같은 체내 생리 활성 물질(리간드)은 특정 단백질인 수용체에 결합하여 신호를 전달한다. 이때, 일부 저해제는 수용체에 대신 결합하여 원래 리간드가 결합하는 것을 막고 그 기능을 방해하는데, 이러한 종류의 저해제를 특별히 안타고니스트 또는 차단제라고 부른다.
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(PNAS-The butterfly plant arms-race escalated by gene and genome duplications Patrick P. Edger, Hanna M. Heidel-Fischer, Michaël Bekaert, Jadranka Rota, Gernot Glöckner, Adrian E. Platts, David G. Heckel, View ORCID ProfileJoshua P. Der, Eric K. Wafula, Michelle Tang, Johannes A. Hofberger, Ann Smithson, Jocelyn C. Hall, Matthieu Blanchette, Thomas E. Bureau, Stephen I. Wright, Claude W. dePamphilis, M. Eric Schranz, Michael S. Barker, Gavin C. Conant, Niklas Wahlberg, Heiko Vogel, View ORCID ProfileJ. Chris Pires, and Christopher W. Wheat PNAS July 7, 2015 112 (27) 8362-8366; first published June 22, 2015)
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2018-01
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