코프 자리옮김

1. 개요

코프 자리옮김은 협동적인 시그마트로픽 자리옮김 반응의 한 유형으로, 열적으로 허용되며 헥사-1,5-다이엔과 같은 화합물의 전이 상태에서 두 개의 파이 결합이 끊어지고 새로운 파이 결합이 형성되는 반응이다. 이 반응은 유기 합성에 널리 사용되며, 사이클로뷰테인 고리를 사이클로옥타-1,5-다이엔 고리로 확장하는 예시가 있다. 코프 자리옮김의 변형 반응으로 옥시-코프 자리옮김과 아자-코프 자리옮김이 있으며, 옥시-코프 자리옮김은 하이드록시기가 3번 위치에 존재할 때 케토-엔올 호변이성을 통해 불포화 카르보닐 화합물을 생성하며, 알콕사이드를 사용하면 반응 속도를 높일 수 있다. 아자-코프 자리옮김은 질소 원자를 포함하는 반응이다.

2. 반응 메커니즘

코프 자리옮김 반응은 대표적인 협동적 시그마트로픽 자리옮김 반응으로, [[3,3]-시그마트로픽 자리옮김 반응]으로 분류된다. 이 반응은 우드워드-호프만 규칙에 따라 우드워드-호프만 기호 [_π2_s+_σ2_s+_π2_s] 경로를 통해 열적으로 허용된다.

반응은 특정한 전이 상태를 거쳐 진행되는데, 이 전이 상태는 때때로 이중 라디칼과 에너지 및 구조적으로 유사하다고 여겨지기도 하지만, 일반적으로 이중 라디칼은 실제 반응 중간체(안정한 상태)는 아니다. 전체 반응 메커니즘은 고리형 부가 반응과 유사하게 6원자 고리 형태의 전이 상태를 거치며, 모든 결합의 끊어짐과 생성이 동시에 일어나는 협동적 방식으로 진행된다.

현재 일반적으로 받아들여지는 설명에 따르면, 대부분의 코프 자리옮김 반응은 휠켈 방향족성을 띠는 전이 상태를 통해 허용된 협동적 경로를 따르며, 이중 라디칼 중간체는 형성되지 않는다. 그러나 협동적 반응이라도 결합의 형성 및 끊어짐이 완벽히 동시에 일어나지 않는 비동시적(asynchronous) 과정일 수 있으며, 특히 전자적으로 교란된 시스템에서는 전이 상태가 상당한 이중 라디칼 특성을 가질 수도 있다.

클라이젠 자리옮김과 달리, 특별한 구조적 변형 완화나 전자적 요인이 없는 코프 자리옮김 반응은 반응 전후의 에너지 차이가 거의 없어 열적으로 중성인 경우가 많다. 따라서 평형 상수 (K) 값이 1에 가까워 반응이 완전히 한쪽으로 치우치지 않고 부분적인 전환만 이루어지거나 평형 상태에 도달하는 경우가 많다. 예를 들어, 헥사-1,5-디엔의 코프 자리옮김은 생성물이 반응물과 동일한 축퇴 반응(degenerate reaction)이므로 평형 상수는 K = 1이다.

비대칭적인 다이엔을 사용하는 경우, 생성물의 입체화학을 예측하기 위해서는 우드워드-호프만 규칙과 함께 전이 상태의 구조적 선호도를 고려해야 한다.

2.1. 전이 상태

코프 자리옮김 반응은 협동적 시그마트로픽 자리옮김 반응으로, [[3,3]-시그마트로픽 자리옮김 반응]으로 분류된다. 이 반응은 우드워드-호프만 규칙에 따라 [_π2_s+_σ2_s+_π2_s] 경로를 통해 열적으로 허용되며, 특정 전이 상태를 거쳐 진행된다. 이 전이 상태는 때때로 이중 라디칼과 에너지 및 구조적으로 유사하다고 여겨지지만, 일반적으로 이중 라디칼은 실제 반응 중간체(안정한 상태)는 아니다.

전이 상태의 구조는 크게 두 가지 형태, 즉 의자형(chair-like)과 보트형(boat-like)으로 나눌 수 있다.
* 의자형 전이 상태: 열린 사슬 구조의 분자에서는 일반적으로 의자 형태의 전이 상태가 더 안정하여 선호된다. 이는 되링-로스(Doering-Roth) 실험 등을 통해 입증되었다. 헥사-1,5-디엔의 코프 자리옮김 반응에서 나타나는 대표적인 전이 상태 구조이다. 이 상태에서는 두 개의 π-결합이 끊어짐과 동시에 두 개의 새로운 π-결합이 형성되고, 하나의 σ-결합이 끊어짐과 동시에 새로운 σ-결합이 형성되는 과정이 동시에 일어난다.
* 보트형 전이 상태: 시스-1,2-다이비닐사이클로프로페인처럼 분자 구조상 형태적 제약이 있는 경우에는 보트 형태의 전이 상태를 통해 반응이 진행될 수 있다. 하지만 보트형 전이 상태는 일반적으로 의자형보다 불안정한데, 이는 보트 형태에서 분자 내 2번과 5번 탄소 원자가 공간적으로 가까워지면서 각 탄소의 최고 점유 분자 오비탈(HOMO) 사이에 반결합성 상호작용이 발생하여 에너지가 높아지기 때문이다. 여러 종류의 보트형 전이 상태가 가능한 경우, 입체적으로 부피가 큰 치환기가 준적도(pseudoequatorial) 위치에 있는 전이 상태를 거쳐 생성물이 주로 만들어진다.

현재 받아들여지는 반응 메커니즘은 대부분의 코프 자리옮김 반응이 휠켈 방향족성을 띠는 전이 상태를 통해 협동적으로 진행되며, 이중 라디칼 중간체는 형성되지 않는다는 것이다. 그러나 협동적 반응이라도 결합의 형성 및 끊어짐이 완벽히 동시에 일어나지 않는 비동시적(asynchronous) 과정일 수 있으며, 특히 전자적으로 불안정한 시스템에서는 전이 상태가 상당한 이중 라디칼 특성을 가질 수도 있다.

클라이젠 자리옮김과 달리, 특별한 구조적 변형이나 전자적 요인이 없는 코프 자리옮김 반응은 반응 전후의 에너지 차이가 거의 없어 열적으로 중성인 경우가 많다. 따라서 평형 상수 (K) 값이 크지 않아 반응이 완전히 진행되지 않고 평형 상태에 도달하는 경우가 많다. 예를 들어, 헥사-1,5-디엔의 코프 자리옮김은 생성물이 반응물과 동일한 축퇴 반응(degenerate reaction)이므로 평형 상수는 K = 1이다. 비대칭적인 다이엔의 경우, 생성물의 입체화학을 예측하기 위해서는 우드워드-호프만 규칙과 함께 의자형 전이 상태 선호도를 고려해야 한다.

3. 반응 예시

코프 자리옮김은 유기 합성에 널리 사용된다. 이 반응은 모든 구성 요소에서 suprafacial일 때 대칭이 허용되며, 분자는 보트 또는 의자 모양의 전이 상태를 거친다.

코프 자리옮김의 한 예시는 사이클로뷰테인 고리를 사이클로옥타-1,5-다이엔 고리로 확장하는 반응이다.

이 반응은 두 개의 시스 이중 결합을 생성하기 위해 보트 전이 상태를 거쳐야 하는데, 이는 고리 내에 트랜스 이중 결합이 생길 경우 너무 큰 변형이 발생하기 때문이다. 이 반응은 열적 조건에서 진행되며, 사이클로뷰테인 고리의 변형 에너지가 해소되는 것이 반응의 추진력으로 작용한다.

유기 촉매를 이용한 코프 자리옮김은 2016년에 처음 보고되었다. 이 방법에서는 알데하이드가 치환된 1,5-다이엔을 사용하여 히드라자이드 촉매를 통해 "이민 촉매"를 달성하며, 중간 정도의 에난티오선택성(최대 47% ee)을 얻을 수 있다.

일부 효소는 코프 자리옮김 반응을 촉매하기도 하지만, 자연계에서는 이러한 반응이 드물게 관찰된다.

4. 관련 반응

코프 자리옮김 반응은 분자 구조의 특정 위치에 다른 원자나 작용기가 치환될 경우 다양한 변형 반응으로 이어질 수 있다. 주요 관련 반응은 다음과 같다.

* 옥시-코프 자리옮김: 1,5-헥사다이엔 구조의 3번 위치에 수산기(-OH)가 치환된 경우 발생하는 반응이다.
* 아자-코프 자리옮김: 분자 내에 질소(N) 원자를 포함하는 경우 발생하는 유사 반응이다. 자세한 내용은 Aza-Cope 자리옮김반응 문서를 참고하라.

4.1. 옥시-코프 자리옮김 (Oxy-Cope Rearrangement)

1,5-헥사다이엔 구조의 3번 위치(C3)에 수산기(-OH)가 있는 경우, 반응 후 생성되는 중간체인 엔올이 케토-엔올 토토머화를 거쳐 δ,ε-불포화 카보닐 화합물(엔알 또는 엔온)을 형성하는 반응이다.

생성물이 케토-엔올 토토머화에 의해 평형 계에서 제거되기 때문에 반응은 비가역적으로 진행된다.

원래 옥시-코프 반응은 높은 온도를 필요로 했으나, 수산화 칼륨(KOH) 등으로 수산기를 알콕사이드로 만들면 반응 속도가 크게 빨라져 낮은 온도에서도 반응이 진행된다. 특히 해당 알콕사이드의 칼륨 염을 사용하면 반응 속도가 10¹⁰에서 10¹⁷배까지 증가하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 개선 덕분에 반응은 실온이나 심지어 0°C에서도 효율적으로 진행될 수 있게 되었다. 일반적으로 수소화 칼륨(KH)과 18-크라운-6을 사용하여 해리된 칼륨 알콕사이드를 생성한다. 이를 음이온성 옥시-코프 자리옮김(anionic oxy-Cope rearrangement)이라고도 한다.

출발 물질에서 비닐기가 적도(equatorial) 위치에 있는 입체 이성질체는 반응하지 않는데, 이는 이 반응이 협동적(concerted) 메커니즘으로 진행됨을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 반응의 전이 상태는 상당한 이라디칼(diradical) 특성을 가지는 것으로 여겨진다. 이러한 특성 때문에 음이온으로 가속화된 옥시-코프 반응은 궤도 중첩이 효율적이지 않은 시스템에서도 높은 효율로 진행될 수 있다. 페리플라논 B 합성의 핵심 단계가 그 예시이다.

참고로, 유사한 구조에서 중성 조건의 옥시-코프 반응이나 실록시-코프 자리옮김 반응은 200°C의 고온에서도 자리옮김 생성물 대신 탈리(elimination) 생성물만을 형성하며 실패하는 경우가 있다.

4.2. 아자-코프 자리옮김 (Aza-Cope Rearrangement)

아자-코프 자리옮김은 코프 자리옮김 반응의 변형 중 하나로, 분자 내에 질소(N) 원자를 포함하는 경우에 일어나는 유사 반응이다. 자세한 내용은 Aza-Cope 자리옮김반응 문서를 참고하라.

4.3. 기타 관련 반응

* Oxy-Cope 자리옮김반응
* Aza-Cope 자리옮김반응