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유기 합성

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목차

1. 개요

유기 합성은 간단한 화합물로부터 복잡한 유기 화합물을 만들어내는 화학 분야이다. 합성 계획, 역합성 분석, 보호기, 입체 구조 등의 개념을 통해 새로운 화합물을 설계하고, 전합성, 자동화 합성, 반응 조건 최적화, 분리 및 정제 기술 등을 활용하여 목표 화합물을 합성한다. 유기 합성은 의약품, 농약, 향료 등의 생산에 기여하며, 특성 분석을 통해 합성된 화합물의 구조를 확인한다.

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  • 화학 합성 - 보호기
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    비대칭 합성은 한 종류의 거울상이성질체를 선택적으로 생성하는 화학 반응이며, 에난티오선택적 촉매, 카이랄 보조제 등을 활용하여 특정 거울상이성질체의 형성을 유도하고, 약물 설계에서 중요한 역할을 한다.
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유기 합성
화학
분야화학
하위 분야유기화학
관련 분야합성 화학
생화학
재료 과학
약학
개요
정의유기 분자를 인위적으로 만드는 과정
특징복잡한 구조의 유기 화합물 합성
새로운 화학 반응 개발
의약품, 신소재 등 다양한 분야 응용
목표천연 유기 화합물의 모방
신규 유기 화합물 합성
기존 유기 화합물의 효율적인 합성 경로 개발
역사
초기 단계19세기 초, 유기 화합물이 생명체에서만 만들어진다는 생기론적 믿음이 깨짐
뵐러의 요소 합성
콜베의 아세트산 합성
현대 유기 합성20세기, 유기 합성 방법론의 급격한 발전
그리그나르 반응, 디엘스-알더 반응 등의 새로운 반응 개발
의약품, 고분자, 농약 등 다양한 분야의 발전
기본 전략
반응 선택원하는 생성물을 얻기 위한 최적의 반응 선택
반응 조건 (온도, 압력, 촉매 등) 최적화
반응 경로 설계복잡한 분자를 만들기 위한 단계적인 경로 설계
역합성 분석 (target 물질에서 출발 물질로 거꾸로 추론)
보호기 사용특정 작용기를 보호하여 원하지 않는 반응 방지
반응 후 보호기 제거
주요 반응
탄소-탄소 결합 형성 반응그리그나르 반응
비티히 반응
디엘스-알더 반응
스즈키 반응
헤크 반응
네기시 반응
작용기 변환 반응환원 반응
산화 반응
에스터화 반응
아미드화 반응
응용 분야
의약품새로운 의약품 개발
기존 의약품 합성 공정 개선
재료 과학고분자 및 기능성 재료 합성
반도체, 디스플레이 재료 합성
농업농약, 비료 합성
화학 산업정밀화학 제품 생산
촉매 및 시약 개발
관련 개념
총합성복잡한 천연물 분자 전체를 합성하는 것
부분합성천연물 분자 구조를 변형시켜 새로운 유도체를 만드는 것
조합 화학다양한 분자를 대량으로 합성하여 신약 후보 물질을 발굴하는 기술
기타
관련 저널유기 합성
참고 문헌호주 화학 저널

2. 역사

유기합성화학은 19세기 중반부터 본격적으로 발전하기 시작했다. 20세기 초에는 로버트 번스 우드워드와 같은 선구적인 화학자들이 복잡한 천연물의 전합성 연구를 주도하며 눈부신 발전을 이루었다. 이러한 연구는 새로운 화학 반응의 발견과 의약품 등 유용한 물질을 인공적으로 생산하는 길을 열었다.

한국에서는 1960년대 이후 본격적인 경제 발전과 함께 유기합성화학 연구가 활발해졌다. 특히 의약품, 농약, 정밀화학 제품 개발 분야에서 중요한 역할을 수행하며 국가 산업 발전에 기여해왔다.

2. 1. 초기 역사

복잡한 천연 유래 화합물 등을 목표로, 유기화학적 방법만을 조합하여 합성하는 것을 전합성이라고 한다. 유기합성화학에서 중요한 과제이며, 로버트 번스 우드워드를 비롯한 저명한 유기화학자들에 의해 많은 화합물의 전합성 연구가 진행되었다. 이 과정에서 다양한 새로운 화학 반응이 발견 및 개발되었고, 사회에 의약품 등을 인공적으로 공급하는 수단을 제공해왔다.

전합성 연구는 다음과 같은 중요한 의의를 가진다.

  • 분광학적으로 결정된 화합물의 구조가 실제로 정확한지 확인한다.
  • 천연에서는 미량밖에 얻을 수 없는 화합물을 인공적으로 다량 공급한다.
  • 전합성 과정에서 새로운 화학 반응을 발견한다.


현재는 매우 복잡한 화합물이라도 여러 반응을 조합하여 합성이 가능하게 되었다.

한편, 매우 복잡한 화합물을 목표로 하는 경우, 반응 단계가 수십 단계에 달하고 전체 수율이 매우 낮은 경우도 드물지 않다. 이러한 전합성 연구에는 막대한 연구비와 시간이 소요되지만, 다른 연구 그룹에 의해 재현되거나 산업적인 합성법으로 채택될 가능성이 매우 낮아, 연구자의 자기 만족이라는 비판도 자주 제기된다.[35] 오늘날에는 전합성은 단순히 달성하는 것만으로 평가되지 않고, 중간 과정의 단계 수와 수율, 아이디어가 중요시되며, 뛰어난 전합성은 "아름답다", "우아하다"는 표현으로 칭송받는다.

다음은 저명한 초기 전합성 연구의 몇 가지 예시이다.

연도화합물주요 연구자
1933년비타민 C타데우시 라이히슈타인
1944년퀴닌우드워드, 윌리엄 폰 에거스 도어링
1951년콜레스테롤우드워드
1955년옥시토신빈센트 뒤 비뇨
1957년페니실린 V존 시한
1960년클로로필우드워드
1968년프로스타글란딘류엘리아스 코리
1972년비타민 B12우드워드
1994년테트로도톡신키시 요시토



퀴닌의 구조


콜레스테롤의 구조


옥시토신의 구조


페니실린 V의 구조


클로로필의 구조


비타민 B12의 구조


테트로도톡신의 구조

2. 2. 발전 과정

복잡한 천연 유래의 화합물 등을 목표로, 유기화학적 방법만을 조합하여 합성하는 것을 전합성이라고 한다. 이는 유기합성화학에서 중요한 과제 중 하나로, 로버트 번스 우드워드와 같은 저명한 유기화학자들이 많은 화합물의 전합성 연구를 이끌었다. 이러한 연구 과정에서 다양한 새로운 화학 반응이 발견 및 개발되었으며, 사회에 의약품 등을 인공적으로 공급하는 중요한 수단을 제공해왔다.

전합성 연구는 다음과 같은 중요한 의의를 가진다.

  • 분광학적으로 결정된 화합물의 구조가 실제로 정확한지 확인하는 수단이 된다.
  • 천연에서는 극미량만 얻을 수 있는 희귀 화합물을 인공적으로 대량 공급할 수 있게 한다.
  • 전합성 과정을 통해 새로운 화학 반응을 발견하고 개발하는 계기가 된다.


현재는 기술의 발달로 매우 복잡한 구조의 화합물이라도 여러 반응을 조합하여 합성하는 것이 가능해졌다.

그러나 매우 복잡한 화합물을 목표로 하는 전합성은 반응 단계가 수십 단계에 달하고 전체 수율이 매우 낮아지는 경우가 많다. 이러한 연구에는 막대한 연구비와 시간이 소요될 뿐만 아니라, 다른 연구 그룹에 의해 재현되거나 산업적인 합성법으로 이어지기 어려운 경우가 있어 연구자 개인의 만족에 그친다는 비판도 제기된다.[35] 따라서 오늘날의 전합성은 단순히 목표 화합물을 합성하는 것 자체만으로 평가받기보다는, 합성 경로의 단계 수와 수율, 그리고 창의적인 아이디어가 중요하게 여겨진다. 뛰어난 전합성은 종종 "아름답다" 또는 "우아하다"고 표현되기도 한다.

다음은 저명한 전합성 연구의 몇 가지 예시이다.

연도화합물주요 연구자
1933년비타민 C타데우시 라이히슈타인
1944년퀴닌로버트 번스 우드워드, 윌리엄 폰 에거스 도어링 (William von Eggers Doering)
1951년콜레스테롤로버트 번스 우드워드
1955년옥시토신빈센트 뒤 비뇨 (Vincent du Vigneaud)
1957년페니실린 V존 시한 (John C. Sheehan)
1960년클로로필로버트 번스 우드워드
1968년프로스타글란딘류엘리아스 코리
1972년비타민 B12로버트 번스 우드워드
1994년테트로도톡신岸義人|키시 요시토일본어



3. 합성 계획

무기화학과 달리 유기화학에서는 단순한 유기화합물로부터 작용기 변환이나 탄소-탄소 결합(C-C 결합) 생성 등의 방법을 조합하여 보다 복잡한 화합물을 합성한다. 즉, 사용하는 화학 반응의 특성이나 적용 순서 등 여러 화학 반응의 조합으로 이루어지는 '''합성 계획'''(또는 '''합성 전략''')에 기초하여 목적하는 화합물이 합성되며, 합성 계획의 성공 여부가 목표 화합물 획득을 좌우한다.

유기합성화학에서는 새로운 화학 반응이나 개념에 기반한 합성 계획을 연구하여, 이전에는 합성이 어려웠던 새로운 화합물의 합성을 가능하게 하거나, 단순히 합성 수율을 높이는 것을 넘어 경제적, 환경적으로 더 효율적인 합성 계획을 고안하는 것을 목표로 한다. 따라서 유기합성화학은 목표 화합물을 합성하는 방법론과 관련 개념을 연구하며, 그 결과로 일반적이거나 쉽게 구할 수 있는 단순한 화합물에서 시작하여 복잡한 화합물에 이르는 체계적인 화학 반응 과정을 합성 계획으로 설계한다.

합성 계획에서는 화합물의 특정 부위에 주목하여 작용기 변환이나 치환기 도입을 목표로 하지만, 실제 반응에서는 화합물 전체가 반응 조건에 노출되므로 의도하지 않은 부위에 영향을 미칠 가능성이 있다. 또한, 합성 단계의 순서에 따라 중간 생성물의 구조가 달라지기 때문에, 목표 반응이 원하는 대로 진행되도록 각 단계를 신중히 검토해야 한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 역합성 분석, 보호기 사용, 분자의 입체 구조 고려와 같은 전략과 방법론이 중요하다.

3. 1. 역합성 분석

많은 합성 절차는 1990년 노벨 화학상을 수상한 엘리아스 제임스 코리(Elias James Corey)가 개발한 합성 설계의 한 유형인 역합성 분석 체계에서 개발된다.[27] 이 방법에서는 목표 생성물로부터 거꾸로 합성을 계획하며, 이때 표준 화학 규칙을 준수한다.[1] 각 단계는 목표 구조를 달성 가능한 구성 요소로 분해하는 과정이며, 이는 "으로부터 만들어진다"는 의미의 역합성 화살표(⇒로 표시)를 사용한 그래픽 도식을 통해 보여준다. 역합성 분석을 통해 원하는 합성 설계를 시각화할 수 있다.

유기화학에서는 단순한 유기화합물로부터 작용기 변환이나 탄소-탄소 결합(C-C 결합) 생성 등의 방법을 조합하여 보다 복잡한 화합물을 합성한다. 즉, 사용하는 화학 반응의 특성이나 적용 순서 등 여러 화학 반응의 조합으로 이루어지는 합성 계획(또는 합성 전략)에 기초하여 목적하는 화합물을 합성하며, 이 계획의 성공 여부에 따라 목적 화합물을 얻을 수도 있고 얻지 못할 수도 있다. 유기합성화학은 새로운 화학 반응이나 개념에 기반한 합성 계획을 연구하여, 이전에는 합성이 어려웠던 새로운 화합물을 합성하거나, 단순히 합성 수율을 높이는 것을 넘어 경제적, 환경적으로 더 효율적인 합성 계획을 고안하는 것을 목표로 한다. 따라서 유기합성화학에서는 목표 화합물을 합성하는 방법이나 그에 수반되는 개념이 주요 연구 대상이 되며, 그 완성된 형태로서 일반적이거나 쉽게 구할 수 있는 단순한 화합물에서 출발하여 합성이 어려운 화합물에 이르는 일련의 화학 반응 과정을 합성 계획으로 입안한다.

합성 계획에서는 화합물의 특정 부분에 주목하여 작용기 변환이나 치환기 도입을 시도하지만, 실제로는 화합물 전체가 반응 조건에 노출되므로 적용한 화학 반응이 주목한 부위 외에도 영향을 미칠 수 있다. 또한, 합성 과정의 순서를 바꾸면 각 단계의 치환기나 중간체 구조가 달라지므로, 목표 부분에만 화학 반응이 작용하도록 합성 계획의 각 단계를 신중하게 검토해야 한다.

합성 계획을 세우는 구체적인 방법으로 역합성법(retro-synthesis method)이 사용된다. 역합성법은 일반적인 화학 반응식과는 반대로 최종 생성물에서 출발하여, 이미 알려진 화학 반응을 바탕으로 각 단계의 반응물을 거꾸로 유도해 나가는 방법이다. 특히 복잡한 화합물을 합성할 때는 필수적인 개념이다. 합성 계획에서는 과정의 순서도 중요하므로, 보호기의 도입 및 제거 반응 포함 여부 등을 종합적으로 검토한다. 따라서 역합성의 전체적인 모습은 여러 번의 수정과 변경을 거쳐 완성되며, 완성된 역합성을 실제 수행 순서대로 다시 작성한 것이 최종적인 합성 계획이 된다.

예를 들어, 큐반 합성에 역합성법을 적용하는 과정은 다음과 같다. 큐반의 탄소-탄소-탄소(C-C-C) 결합각은 약 90도로, 이 결합각의 큰 변형(strain)이 큐반 골격 합성을 어렵게 만든다. 이러한 어려움을 극복하기 위해 파볼스키 자리옮김(Favorskii rearrangement)에 의한 5원자 고리 → 4원자 고리의 고리 축소 반응과 빛 조건 하에서의 [2+2] 페리시클릭 반응(pericyclic reaction)을 주요 반응으로 채택하여, 큐반 골격으로 단계적으로 접근하는 역합성법을 설계할 수 있다.

역합성법을 도식화할 때는 일반적인 화학 반응식과 구분하기 위해 흰색 화살표 ⇒를 사용한다. 위 역합성 과정에서 처음 나타나는 파볼스키 자리옮김은 반응할 수 있는 지점이 두 군데이므로(그림 3에서 녹색으로 표시된 부분이 적색으로 표시된 부분과 간섭할 수 있는 반응점), 원하는 반응만 일어나도록 일련의 과정에 보호기 도입과 제거 단계를 포함하여 조정한다.

이러한 과정을 통해 역합성 계획이 완성된다.

3. 2. 보호기

화합물의 특정 부위에 화학 반응을 적용할 때, 원하는 부분 외의 다른 부위에도 반응이 일어날 가능성이 있다. 목표 부위가 특정 반응에 대해 가장 반응성이 높고 다른 부위는 반응성이 현저히 낮거나 반응하지 않는 경우가 아니라면 원하는 결과를 얻기 어렵다. 이런 경우, 나중에 제거할 것을 전제로 하여 일시적으로 목표 외 부분의 반응성을 낮추기 위해 도입하는 치환기를 보호기라고 부른다. 보호기를 도입하는 반응을 보호(반응), 제거하는 반응을 탈보호(반응)이라고 한다.

보호 반응과 탈보호 반응 역시 화학 반응이므로, 원치 않는 부위에 반응할 가능성을 내포하고 있다. 따라서 목표 작용기에만 선택적으로 작용하고, 탈보호 시 다른 작용기에 영향을 주지 않는 선택성 높은 반응을 사용하는 것이 중요하다. 합성 계획에 보호기를 포함시킬 때는 보호 반응과 탈보호 반응이 전체 계획에 미치는 영향을 종합적으로 검토하여 보호기의 종류와 적용 단계를 신중하게 설계해야 한다.

3. 3. 입체 구조

유기 합성 과정에서는 목표로 하는 화합물을 만들기 위해 어떤 순서로 화학 반응을 진행할지 계획을 세운다. 이 합성 계획에서는 특정 부위에 원하는 화학 반응을 적용하여 작용기를 바꾸거나 새로운 치환기를 도입하는 것을 목표로 한다. 하지만 실제 반응에서는 화합물 전체가 반응 조건에 노출되므로, 계획한 반응이 목표 지점 외의 다른 부분에 영향을 미치거나 예상치 못한 결과를 낳을 수 있다.[1]

특히 복잡한 구조를 가진 분자를 합성할 때는 유기 반응의 특성, 예를 들어 특정 작용기에만 반응하는 작용기 특이성, 특정 위치에서만 반응이 일어나는 위치 특이성, 그리고 특정 입체배열을 형성하는 입체특이성 등이 단순한 모델 화합물에서 관찰된 것과 다르게 나타나는 경우가 많다.[1] 이러한 차이는 분자 내 수소결합과 같은 상호작용으로 인해 반응 지점의 화학적 환경이 변하거나, 주변의 원자나 원자단이 공간을 차지하여 반응 지점을 가리는 입체장애 때문에 발생할 수 있다.[1]

따라서 유기 합성 계획을 세울 때는 단순히 반응의 종류뿐만 아니라, 분자의 3차원 구조, 즉 입체 구조가 반응에 미치는 영향을 신중하게 고려해야 한다. 어떤 순서로 반응을 진행할지, 어떤 종류의 보호기를 사용할지 등을 결정할 때 이러한 입체화학적 요소를 충분히 검토해야 한다. 경우에 따라서는 특정 보호기를 사용하여 중간체의 입체배좌를 의도적으로 제어함으로써 원하는 반응이 더 유리하게 진행되도록 유도하기도 한다.[1] 이처럼 분자의 입체 구조를 이해하고 제어하는 것은 효과적인 유기 합성을 위해 매우 중요하다.

4. 합성 기술

무기화학과 달리 유기화학에서는 단순한 유기화합물로부터 작용기 변환이나 C-C 결합 생성 등의 방법을 조합하여 보다 복잡한 화합물을 합성한다. 사용하는 화학 반응의 특성이나 적용 순서 등 여러 화학 반응의 조합으로 이루어지는 합성 계획(혹은 합성 전략이라고도 불린다)에 기초하여 목적하는 화합물이 합성되며, 이 계획의 성공 여부에 따라 목표 화합물의 합성 가능성이 결정된다.

유기합성화학은 새로운 화학 반응이나 개념에 기반한 합성 계획을 연구하여, 이전에는 합성이 어려웠던 새로운 화합물을 만들거나 기존 합성법보다 합성 수율이 높고 경제적, 환경적으로 더 효율적인 합성 경로를 개발하는 것을 목표로 한다.

4. 1. 전합성

전합성(Total synthesis)은 간단한 천연 전구체로부터 복잡한 분자를 완전히 화학 합성하는 것을 의미한다.[1] 전합성은 선형 합성 또는 수렴적 합성 접근 방식을 통해 수행된다. 선형 합성은 비교적 단순한 구조에 적합하며, 분자가 완성될 때까지 여러 단계를 순차적으로 진행한다. 각 단계에서 생성되는 화합물을 합성 중간체라고 부른다.[1] 합성의 각 단계는 대부분 출발 물질을 변형하기 위해 일어나는 별개의 반응이다. 반면, 더 복잡한 분자에는 수렴적 합성 방식이 유리할 수 있다. 이 방식은 여러 핵심 중간체를 개별적으로 준비한 뒤, 마지막 단계에서 이들을 결합하여 원하는 생성물을 만든다.[2]

로버트 번스 우드워드는 스트리크닌 합성을 포함한 여러 전합성 연구 업적으로 1965년 노벨 화학상을 수상했으며,[3] 현대 유기 합성 분야의 선구적인 인물로 평가받는다.[4][5] 최근의 중요한 전합성 사례로는 항암제 파클리탁셀(상품명 탁솔)의 합성이 있다. 웬더,[6] 홀튼,[7] 니콜라우,[8] 대니셰프스키[9] 등이 각각 독자적인 방법으로 파클리탁셀 전합성에 성공했다.[10]

전합성 연구는 분광학 등으로 추정된 화합물의 구조가 정확한지 최종적으로 확인하는 수단이 되며, 자연계에서 극미량만 얻을 수 있는 유용한 화합물을 인공적으로 대량 공급할 길을 열어준다. 또한, 전합성 과정을 연구하면서 새로운 화학 반응이 발견되거나 기존 반응이 개선되기도 한다. 이를 통해 사회에 의약품 등을 인공적으로 공급하는 수단을 제공해왔다.

하지만 매우 복잡한 화합물을 목표로 할 경우, 반응 단계가 수십 단계에 이르러 전체 수율이 극히 낮아지는 경우가 많다. 이로 인해 막대한 연구비와 시간이 투입됨에도 불구하고, 다른 연구 그룹이 재현하거나 산업적 합성법으로 이어지기 어려워 연구자의 자기 만족에 그친다는 비판도 존재한다.[35] 따라서 오늘날의 전합성 연구는 단순히 목표 화합물을 합성하는 것을 넘어, 합성 경로의 효율성(단계 수, 수율)과 창의성(아이디어)이 중요하게 평가되며, 뛰어난 전합성은 종종 '아름답다' 또는 '우아하다'고 표현된다.

아래는 저명한 전합성 연구의 일부 예시이다.

연도화합물주요 연구자
1933년비타민 C타데우시 라이히슈타인
1944년퀴닌로버트 번스 우드워드, 윌리엄 폰 에거스 도어링
1951년콜레스테롤로버트 번스 우드워드
1955년옥시토신빈센트 뒤 비뇨
1957년페니실린 V존 시한
1960년클로로필로버트 번스 우드워드
1968년프로스타글란딘류엘리아스 코리
1972년비타민 B12로버트 번스 우드워드
1994년테트로도톡신기시 요시토



4. 2. 자동화 합성

최근 유기 합성 분야에서 주목받는 발전 중 하나는 자동화 합성이다. 이는 인간의 개입 없이 유기 합성을 수행하는 기술로, 연구자들은 기존의 합성 방법과 기술을 적용하고 유기 합성 소프트웨어를 활용하여 완전히 자동화된 합성 공정을 개발하고 있다. 이러한 방식은 지속적인 반응 흐름을 통해 수율을 높일 수 있다는 장점이 있다. 특히 흐름 화학 기술과 결합하면 기질이 반응에 지속적으로 공급되어 더 높은 수율을 얻을 수 있다. 과거에는 이러한 반응 방식이 주로 대규모 산업 화학에 사용되었지만, 최근에는 소규모 반응의 효율성을 높이기 위해 실험실 규모(벤치 규모) 화학으로도 확대 적용되고 있다.[28]

비영리 연구 기관인 SRI 인터내셔널(SRI International)은 자동화 합성을 연구에 적극적으로 도입하고 있다. SRI 인터내셔널은 최근 다단계 화학 물질 자동 합성기인 'Autosyn'을 개발했는데, 이 기기는 많은 FDA 승인 소분자 의약품을 합성할 수 있다. Autosyn은 다양한 기질을 사용할 수 있으며, 인간의 개입 없이 새로운 약물 분자 연구를 확장할 가능성을 보여준다.[29]

자동화 화학과 자동 합성기는 미래 합성 화학의 중요한 방향 중 하나로 여겨진다.

현재까지 합성 계획 수립은 연구자의 숙련된 기술에 크게 의존하고 있지만, 오래전부터 합성 경로를 논리적으로 설계하는 방법, 즉 합성 계획의 자동화에 대한 연구가 꾸준히 진행되어 왔다.

반응 데이터베이스와 탐색 엔진을 결합한 자동 합성 경로 탐색 프로그램들이 대표적인 예이며, 주요 프로그램은 다음과 같다.

프로그램개발자/기관
EROS요한 가스타이거
LHASA엘라이어스 코리
CAMEO윌리엄 요겐센
AIPHOS/KOSP후나츠 쿠니토(船津公人|후나츠 쿠니토일본어)(토요하시기술과학대학)・후지쯔


4. 3. 반응 조건 최적화

유기 합성을 성공적으로 수행하려면 각 단계에 필요한 화학 반응, 시약, 그리고 반응 조건을 미리 이해하는 것이 중요하다. 목표는 원하는 생성물을 최대한 적은 단계를 거쳐 높은 수율과 순도로 얻는 것이며, 이를 위해 최적의 반응 조건을 결정해야 한다.[11] 최적 조건을 찾기 위해 기존 문헌에 보고된 반응 조건을 참고하거나, 새로운 합성 경로를 직접 개발하고 시험해 볼 수도 있다. 특히 산업적인 규모로 합성을 진행할 때는 생성물의 순도뿐만 아니라 연구자와 환경의 안전까지 고려하여 반응 조건을 신중하게 결정해야 한다.[12]

유기화학에서는 비교적 단순한 유기 화합물을 출발 물질로 사용하여 작용기 변환이나 C-C 결합 생성과 같은 다양한 반응을 조합하여 더 복잡한 구조의 화합물을 만들어낸다. 어떤 화학 반응을 어떤 순서로 적용할지 계획하는 것을 합성 계획 또는 합성 전략이라고 부르는데, 이 계획이 얼마나 잘 세워졌는지에 따라 목표 화합물을 성공적으로 얻을 수도 있고 그렇지 못할 수도 있다.

유기합성화학 연구는 새로운 화학 반응을 개발하거나 새로운 개념에 기반한 합성 계획을 세움으로써 이전에는 만들기 어려웠던 화합물을 합성 가능하게 만드는 것을 목표로 한다. 또한 단순히 수율을 높이는 것뿐만 아니라, 경제적으로 더 유리하고 환경에 미치는 영향을 줄이는 효율적인 합성 계획을 고안하는 것도 중요한 연구 분야이다. 즉, 목표 화합물을 설정하고 이를 효과적으로 합성하는 방법론이나 관련 개념을 탐구하는 학문이다. 잘 만들어진 합성 계획은 쉽게 구할 수 있는 단순한 화합물에서 시작하여 합성이 까다로운 복잡한 화합물에 이르는 일련의 화학 반응 과정을 제시한다.

합성 계획을 세울 때는 특정 화학 반응을 적용하여 화합물의 특정 부분(예: 작용기)을 변형하거나 새로운 치환기를 도입하는 데 초점을 맞춘다. 하지만 실제 반응에서는 화합물 전체가 반응 조건에 노출되므로, 의도하지 않은 다른 부위에서 원치 않는 반응이 일어날 가능성도 항상 고려해야 한다. 합성 단계를 진행하는 순서를 바꾸면 각 단계에서의 중간체 구조나 존재하는 치환기가 달라지므로, 목표한 부분에서만 원하는 반응이 일어나도록 각 단계를 신중하게 검토하고 설계해야 한다.

4. 3. 1. 환류 (Reflux)

환류 장치


많은 화학 반응은 반응 속도를 높이기 위해 열을 가해야 한다.[15] 하지만 열을 가하면 용매가 끓어 증발하여 반응에 좋지 않은 영향을 미치거나 생성물의 양이 줄어들 수 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 환류 냉각기를 반응 용기에 설치한다. 환류 냉각기는 냉각수가 흘러 통과하는 특수한 유리 기구로, 증발하는 용매나 반응물을 냉각시켜 다시 액체로 만들어 반응 용기로 돌려보낸다.[16] 이를 통해 용매의 손실을 막고 반응 온도를 일정하게 유지하며 모든 생성물을 반응 용기 안에 유지할 수 있다. 환류는 유기 합성에서 중요한 기술이며, 반응 단계뿐만 아니라 재결정 단계에서도 사용된다.

용액을 환류시킬 때는 환류 냉각기를 설치하고 주의 깊게 관찰한다. 환류 냉각기에서 응축된 액체가 방울져 반응 용기로 다시 떨어지는 것이 보이면 환류가 진행 중인 것이다. 보통 1초 또는 몇 초에 한 방울 정도 떨어진다.[16]

재결정 과정에서도 환류가 이용된다. 생성물이 녹아 있는 용액에 환류 냉각기를 설치하고 가열하여 환류시킨다. 용액이 맑고 투명해지면 환류를 멈추고 용액을 식힌다. 식히는 과정에서 생성물이 다시 고체로 석출되면서 더 순수한 상태로 얻어진다.[17]

4. 4. 분리 및 정제 기술

유기 합성은 원하는 생성물을 얻기 위해 반응 후 생성물을 분리하고 정제하는 과정을 거친다. 사용할 기술은 분리하려는 생성물의 화학적 상태, 즉 액체인지 고체인지에 따라 달라진다. 액체 상태의 생성물을 분리하는 데는 액체-액체 추출이 매우 일반적인 기술이며, 고체 상태의 생성물은 여과(중력 또는 감압 방식)를 사용하여 분리할 수 있다.[18][13]

4. 4. 1. 액체-액체 추출

액체-액체 추출


액체-액체 추출은 액체 상태의 생성물을 분리하는 데 매우 흔하게 사용되는 기술이다.[18][13] 이 방법은 생성물과 사용된 용매의 밀도 및 극성 차이를 이용하여 분리를 수행한다.[13] "비슷한 것은 비슷한 것을 녹인다"는 원리에 기반하는데, 이는 무극성 화합물이 무극성 용매에 더 잘 녹고, 극성 화합물은 극성 용매에 더 잘 녹는다는 의미이다.[14]

이러한 용해도 차이를 이용하여, 서로 섞이지 않는(불혼합성) 두 용매를 사용할 수 있다. 이를 통해 원하는 생성물을 극성이 비슷한 용매로 선택적으로 이동시켜 분리할 수 있다. 용매들이 서로 섞이지 않는 성질(혼합성)은 매우 중요하며, 이 성질 덕분에 플라스크 내부에 두 개의 뚜렷한 액체 층이 형성된다. 한 층에는 주로 원하는 생성물이, 다른 층에는 부반응 물질이나 불순물이 녹게 된다. 두 층은 밀도 차이로 인해 위아래로 나뉘며, 이를 이용하여 원하는 생성물이 포함된 층만을 분리하고 다른 층은 제거할 수 있다.

4. 4. 2. 여과

유기 합성 과정에서는 원하는 생성물을 분리하고 정제하는 여러 단계가 필요하다. 생성물이 고체 상태일 경우, 여과 방법을 사용하여 반응 혼합물에서 분리할 수 있다.[18][13] 여과에는 크게 중력 여과와 감압 여과 두 가지 방식이 사용된다.

감압 여과 장치


감압 여과는 고체 생성물을 빠르게 얻기 위해 사용하는 방법이다. 이 방식은 흡입 장치를 이용하여 뷰흐너 깔때기에 놓인 여과지를 통해 액체를 강제로 통과시킨다.[18] 액체(원하지 않는 용액)는 아래의 여과 플라스크로 빠져나가고, 원하는 고체 생성물은 여과지 위에 남게 된다.

중력 여과 장치


중력 여과는 주로 용액에서 소량의 고체 불순물을 제거하거나, 감압 여과가 적합하지 않은 경우에 사용된다.[18] 깔때기 모양으로 접은 여과지를 일반 깔때기에 넣고 반응 플라스크 위에 설치한다. 그 다음 반응 혼합물을 여과지에 붓는데, 이때 액체가 깔때기 위로 넘치지 않도록 속도를 조절해야 한다.[18] 이 방법은 진공 장치 없이 중력만을 이용하여 고체와 액체를 분리한다.

5. 입체 선택적 합성

대부분의 복잡한 천연물은 키랄성을 가지고 있으며, 키랄 분자의 생물학적 활성은 거울상 이성질체에 따라 달라진다.[19][20] 과거에는 두 가지 가능한 거울상 이성질체가 섞인 라세미 혼합물을 합성 목표로 삼기도 했다. 이 경우, 키랄 분리 과정을 통해 원하는 단일 거울상 이성질체를 분리하여 얻을 수 있었다.

그러나 화학자들은 입체 선택적 촉매 및 동역학적 분리 방법을 개발하여, 반응 결과물로 라세미 혼합물이 아닌 단일 거울상 이성질체만을 선택적으로 생성하도록 유도할 수 있게 되었다.[22] 초기 중요한 예시로는 윌리엄 노울스[23]와 노요리 료지[24]가 보고한 입체 선택적 수소화 반응, 그리고 배리 샤플리스가 개발한 비대칭 에폭시화[25]와 같은 작용기 변형 반응이 있다. 이들은 입체화학적 선택성을 크게 발전시킨 공로로 2001년 노벨 화학상을 공동 수상했다.[26] 이러한 선택적인 입체화학 반응의 발전은 화학자들이 거울상 이성질체적으로 순수한 물질을 훨씬 더 다양하게 얻을 수 있는 길을 열어주었다.

로버트 번즈 우드워드가 개발한 기술들과 합성 방법론의 발전을 결합하여, 화학자들은 라세미화 과정 없이 입체화학적으로 순수한 복잡한 분자를 합성할 수 있게 되었다. 이러한 입체 제어 기술을 통해 목표 분자를 분리 과정 없이 순수한 거울상 이성질체 형태로 직접 합성할 수 있으며, 이를 입체 선택적 합성이라고 한다.

유기 합성 화학에서는 유기 반응 화학에서 발견된 반응들을 응용하지만, 실제 복잡한 분자를 다룰 때는 단순한 모델 화합물 연구에서 나타난 반응의 작용기 특이성, 위치 특이성, 입체특이성이 그대로 나타나지 않는 경우가 많다. 이는 분자 내 수소결합 형성으로 반응점의 화학적 특성이 변하거나, 주변 치환기 등의 입체장애로 인해 실제 입체배좌에서 반응점이 분자 외부로부터 가려지는 등의 문제 때문이다. 따라서 합성 계획을 세울 때는 반응 순서, 보호기 종류 선택 등 입체화학적 영향을 충분히 검토해야 한다. 때로는 보호기를 사용하여 의도적으로 중간체의 입체배좌를 제어하여 원하는 반응이 더 쉽게 일어나도록 합성 계획을 설계하기도 한다.

6. 특성 분석

유기 합성에서 특성 분석은 필수적이다. 특성 분석은 주어진 화합물의 화학적 및 물리적 특성을 측정하는 것을 의미하며, 여러 형태로 이루어진다. 일반적인 특성 분석 방법으로는 핵자기 공명(NMR),[30] 질량 분석법,[31] 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR),[32] 및 녹는점 분석[33] 등이 있다. 이러한 각 기법은 화학자가 새로 합성된 유기 화합물에 대한 구조 정보를 얻는 데 도움을 준다. 생성물의 성질에 따라 사용되는 특성 분석 방법이 달라질 수 있다.

7. 응용 분야

유기 합성은 여러 과학 분야에서 필수적인 중요한 화학 공정이다. 화학 분야 외에도 의약 산업, 제약 산업 등 다양한 분야에서 유기 합성을 필요로 한다. 유기 합성 공정을 통해 의약품과 같은 제품을 산업 규모로 생산할 수 있다.

이러한 합성의 대표적인 예시 중 하나로 이부프로펜이 있다. 이부프로펜은 다음과 같은 일련의 반응을 통해 합성될 수 있다: 환원, 산성화, 그리냐르 시약 생성 및 카르복실화.[34]

Kjonass 등이 제안한 이부프로펜 합성 경로


Kjonass 등이 제안한 이부프로펜 합성 방법에서는 출발 물질인 ''p''-이소부틸아세토페논을 붕수소화나트륨(NaBH4)으로 환원시켜 알코올 작용기를 만든다. 이렇게 생성된 중간체를 염산(HCl)으로 산성화하여 염소기를 도입한다. 이후 염소기는 마그네슘 조각과 반응하여 그리냐르 시약을 형성한다.[34] 마지막으로 이 그리냐르 시약을 카르복실화하고, 생성된 물질을 정제하여 최종적으로 이부프로펜을 얻는다.

이 합성 경로는 의학 및 산업적으로 중요한 여러 유기 합성 반응 중 하나이며, 현재도 널리 사용되고 있다.

8. 정밀 화학

유기 합성 화학 자체 또는 그 산물인 복잡한 유기 화합물과 이를 다루는 산업을 총칭하여 '''정밀화학'''(fine chemicaleng)이라고 한다. 정밀화학은 때때로 '''정밀유기화학''' 또는 '''정밀합성화학'''이라고도 불린다.

유기화학에서는 단순한 유기화합물로부터 작용기 변환이나 탄소-탄소 결합(C-C 결합) 생성 등의 방법을 조합하여 보다 복잡한 화합물을 합성한다. 이러한 유기 합성 화학에서는 사용하는 화학 반응의 특성이나 적용 순서 등 여러 화학 반응의 조합으로 이루어지는 '''합성 계획'''(혹은 '''합성 전략'''이라고도 불린다)에 기초하여 목적하는 화합물을 합성하며, 새로운 화학 반응이나 개념에 기반한 합성 계획을 연구함으로써 지금까지 합성이 어려웠던 신규 화합물을 합성하거나, 단순히 합성 수율이 좋을 뿐만 아니라 경제적, 환경적으로 더 효율적인 합성 계획을 고안하는 것을 목표로 한다.

정밀화학은 이러한 유기 합성의 성과를 바탕으로 의약품, 농약, 향료 등을 제조하는 데 이용되며 사회에 기여하고 있다.

9. 관련 분야

참조

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[2] 웹사이트 Synthetic Efficiency https://chem.librete[...] 2023-10-08
[3] 웹사이트 Nobelprize.org https://www.nobelpri[...] 2016-11-20
[4] 논문 The Total Synthesis of Strychnine
[5] 논문 The Grandfather of Organic Chemistry: Robert Burns Woodward, PhD https://academic.oup[...] 2010
[6] 논문 The Pinene Path to Taxanes. 5. Stereocontrolled Synthesis of a Versatile Taxane Precursor 1997-03-01
[7] 논문 First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring 1994-02-01
[8] 논문 Total synthesis of taxol 1994-02-17
[9] 논문 Total Synthesis of Baccatin III and Taxol 1996-01-01
[10] 웹사이트 Taxol – The Drama behind Total Synthesis http://www.org-chem.[...] 2016-11-20
[11] 서적 Advanced Organic Chemistry, 5th ed Wiley
[12] 논문 Analysis of the reactions used for the preparation of drug candidate molecules
[13] 웹사이트 4.2: Overview of Extraction https://chem.librete[...] 2017-10-21
[14] 웹사이트 13.2: Solutions- Homogeneous Mixtures https://chem.librete[...] 2020-02-25
[15] 웹사이트 10.3: Effects of Temperature, Concentration, and Catalysts on Reaction Rates https://chem.librete[...] 2022-08-11
[16] 웹사이트 1.4K: Reflux https://chem.librete[...] 2017-10-06
[17] 웹사이트 Recrystallization https://chem.librete[...] 2013-10-02
[18] 웹사이트 1.5A: Overview of Methods https://chem.librete[...] 2017-10-15
[19] 논문 The Origin of Biological Homochirality 2016-11-20
[20] 서적 Advances in Chromatography Marcel Dekker, Inc.
[21] 논문 Chiral Drugs: An Overview 2016-11-20
[22] 웹사이트 Catalysts turn racemic mixtures into single enantiomers https://cen.acs.org/[...]
[23] 논문 Asymmetric Hydrogenations (Nobel Lecture) 2002-06-17
[24] 논문 Stereoselective hydrogenation via dynamic kinetic resolution
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[28] 논문 Chemistry in flow systems II http://dx.doi.org/10[...] 2011-08-02
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[30] 웹사이트 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy https://chem.librete[...] 2013-10-02
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[32] 웹사이트 William.R.Stockwell https://chem.librete[...] 2016-12-31
[33] 웹사이트 2.1: Melting Point Analysis https://chem.librete[...] 2016-07-13
[34] 논문 Synthesis of Ibuprofen in the Introductory Organic Laboratory https://pubs.acs.org[...] 2011-06-01
[35] 논문 Chemists synthesize a natural-born killer
[36] 저널 The Trouble With Synthesis 1993-02-01


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