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단백질 메틸화

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목차

1. 개요

단백질 메틸화는 단백질의 특정 아미노산 잔기에 메틸기가 부착되는 번역 후 변형의 일종이다. 아르기닌, 라이신, N-말단, 프레닐시스테인, C-말단 류신 및 L-아이소아스파르틸 잔기 등 단백질의 다양한 부위에서 발생하며, 메틸화 유형에 따라 단백질 간 상호작용 조절, 단백질 수송, 신호 전달, 전사 조절, 세포질 막 표적화 등 다양한 세포 과정에 관여한다. 아르기닌 메틸화는 단백질 아르기닌 메틸전이효소(PRMT)에 의해, 라이신 메틸화는 라이신 메틸전달효소(PKMT)에 의해, C-말단 메틸화는 단백질 포스파타아제 2A(PP2A)의 활성 조절에 관여한다.

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단백질 메틸화
일반 정보
유형번역 후 수정 필요
기능다양한 세포 과정 조절
관련 질병암, 신경퇴행성 질환
과정
효소단백질 메틸전이효소
기질단백질
보조 인자S-아데노실메티오닌 (SAM)
제품메틸화 단백질
추가 정보
다른 PTM인산화, 아세틸화, 유비퀴틴화

2. 단백질 메틸화의 종류

단백질 메틸화에는 여러 종류가 있다. 아르기닌 메틸화 및 라이신 메틸화와 같이 전처리(메틸화가 일어나기 전의 사전 처리 과정)가 필요하지 않은 유형도 있고, N-말단 메틸화 및 프레닐시스테인 메틸화와 같이 추가적인 처리가 필요한 유형도 있다.[8]


  • 아르기닌 메틸화: 아르기닌 잔기는 한 번(모노메틸화) 또는 두 번(디메틸화) 메틸화될 수 있다.
  • 라이신 메틸화: 라이신은 라이신 메틸전달효소(PKMT)에 의해 한 번, 두 번 또는 세 번 메틸화될 수 있다.
  • N-말단 메틸화: 진핵생물 단백질의 N-말단이 번역 후 변형될 때, N-말단 메틸기전이효소(NTMT)에 의해 N-말단 메틸화(Nt-메틸화)가 일어날 수 있다.
  • 프레닐시스테인 메틸화: 진핵생물 단백질의 C-말단이 CAAX 모티프로 끝나는 경우, 번역 후 변형 과정에서 프레닐시스테인 기가 메틸화될 수 있다.
  • 단백질 인산가수분해효소 2 (PP2A) 메틸화: 단백질 인산가수분해효소 2(PP2A)의 촉매 서브유닛은 C-말단 류신 잔기가 메틸화되어 활성이 조절된다.
  • L-아이소아스파틸 메틸화: 손상된 단백질에 축적되는 아이소아스파르틸 잔기는 단백질 L-아이소아스파르틸 메틸전이효소에 의해 메틸화되어 메틸 에스터를 형성한다.

2. 1. 아르기닌 메틸화

1형 및 2형 PRMT에 의한 아르기닌 메틸화


아르기닌은 한 번(모노메틸화 아르기닌) 또는 두 번(디메틸화 아르기닌) 메틸화될 수 있다. 아르기닌 잔기의 메틸화는 세 가지 다른 종류의 단백질 아르기닌 메틸전이효소(PRMT)에 의해 촉매된다. 1형 PRMT(PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, PRMT8)는 하나의 말단 질소 원자에 두 개의 메틸기를 부착하여 비대칭 디메틸아르기닌(N G,N G-디메틸아르기닌)을 생성한다. 반대로, 2형 PRMT(PRMT5 및 PRMT9)는 각 말단 질소에 하나의 메틸기를 가진 대칭 디메틸아르기닌(대칭 N G,N' G-디메틸아르기닌)의 형성을 촉매한다. 1형 및 2형 PRMT는 모두 N G-모노메틸아르기닌 중간체를 생성하며, 유일하게 알려진 3형 PRMT인 PRMT7은 모노메틸화된 아르기닌만 생성한다.

아르기닌-메틸화는 일반적으로 "GAR 모티프"라고 하는 글리신과 아르기닌이 풍부한 영역에서 발생하며, 이는 아르기닌이 PRMT 활성 부위에 삽입될 수 있도록 하는 이러한 영역의 향상된 유연성 때문인 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고 GAR 비(非)합의 서열을 가진 PRMT가 존재한다. PRMT는 핵뿐만 아니라 세포질에도 존재한다. 단백질과 핵산의 상호 작용에서 아르기닌 잔기는 인산 골격에 중요한 수소 결합 공여체이며, 많은 아르기닌-메틸화된 단백질이 DNA 또는 RNA와 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다.

히스톤 아세틸화를 촉진하는 효소뿐만 아니라 히스톤 자체도 아르기닌 메틸화될 수 있다. 아르기닌 메틸화는 단백질 간의 상호 작용에 영향을 미치며, 단백질 수송, 신호 전달 및 전사 조절을 포함한 다양한 세포 과정과 관련되어 있다. 후성유전학에서 히스톤 H3 및 H4의 아르기닌 메틸화는 더 접근 가능한 염색질 구조와 관련이 있으며, 따라서 더 높은 수준의 전사와 관련이 있다. 아르기닌 메틸화를 되돌릴 수 있는 아르기닌 탈메틸화 효소의 존재는 논란의 여지가 있다.

2. 2. 라이신 메틸화

PKMT에 의한 라이신 메틸화 및 PKDM에 의한 탈메틸화


라이신은 라이신 메틸전달효소(PKMT)에 의해 1번, 2번 또는 3번 메틸화될 수 있다.[8] 대부분의 라이신 메틸전달효소는 진화적으로 보존된 SET 도메인을 포함하며, 이는 S-아데노실메티오닌 의존성 메틸전달효소 활성을 갖지만, 다른 S-아데노실메티오닌 결합 단백질과는 구조적으로 다르다. 라이신 메틸화는 히스톤이 단백질과 상호작용하는 방식에서 중심적인 역할을 한다.[9] 라이신 메틸화는 라이신 탈메틸화효소(PKDM)에 의해 되돌릴 수 있다.[8]

다양한 SET 도메인 함유 단백질은 서로 다른 기질 특이성을 갖는다. 예를 들어, SET1, SET7 및 MLL은 히스톤 H3의 라이신 4를 메틸화하는 반면, Suv39h1, ESET 및 G9a는 히스톤 H3의 라이신 9를 특이적으로 메틸화한다. 라이신 4와 라이신 9에서의 메틸화는 상호 배타적이며, 부위 특이적 메틸화의 후생적 결과는 정반대이다. 라이신 4에서의 메틸화는 전사의 활성 상태와 관련이 있는 반면, 라이신 9에서의 메틸화는 전사 억제 및 헤테로크로마틴과 관련이 있다. 히스톤 H3 및 히스톤 H4의 다른 라이신 잔기도 특정 SET 도메인 함유 효소에 의한 메틸화의 중요한 부위이다. 히스톤이 라이신 메틸전달효소의 주요 표적이긴 하지만, 신장 인자 1A 및 칼슘 감지 단백질 칼모듈린을 포함한 다른 세포 단백질도 N-메틸라이신 잔기를 가지고 있다.[9]

2. 3. N-말단 메틸화

진핵생물 단백질의 상당수는 번역 후 N-말단에서 변형을 겪는다. N-말단 변형의 일반적인 형태는 N-말단 메틸기전이효소(NTMT)에 의한 N-말단 메틸화(Nt-메틸화)이다. 개시 메티오닌(iMet) 제거 후 H2N-X-Pro-Lys-(여기서 X는 Ala, Pro 또는 Ser일 수 있음)의 일치 모티프를 포함하는 단백질은 N-말단 α-아미노-메틸화를 겪을 수 있다.[10] 모노메틸화는 α-아미노 질소 친핵성 및 염기성에 미미한 영향을 미칠 수 있지만, 트리메틸화(또는 프롤린의 경우 디메틸화)는 친핵성을 없애고 N-말단 아미노기에 영구적인 양전하를 부여한다. 생화학적 관점에서 볼 때 아민의 탈메틸화가 가능하지만, 현재까지 N-말단 데메틸화효소가 보고되지 않았으므로 Nt-메틸화는 비가역적인 것으로 간주된다.[10]

히스톤 변이체 CENP-A와 CENP-B는 생체 내에서 Nt-메틸화된 것으로 밝혀졌다.[10]

2. 4. 프레닐시스테인 메틸화

진핵생물 단백질은 C-말단이 CAAX 모티프로 끝나는 경우가 많은데, 번역 후 변형을 거친다. CAAX-꼬리 가공은 다음 세 단계로 이루어진다.

1. 프레닐 지질 앵커가 티오에스터 결합을 통해 시스테인에 부착된다.

2. 단백질의 마지막 세 아미노산을 제거하여 프레닐시스테인 α-COOH기를 노출시키기 위해 엔도프로테올리시스가 발생한다.

3. 노출된 프레닐시스테인 기가 메틸화된다.

이 변형의 중요성은 생쥐 CAAX 단백질의 메틸전달효소를 표적 파괴했을 때 알 수 있는데, 아이소프레닐시스테인 카르복실 메틸전달효소의 손실은 임신 중기 치사율을 초래했다.[11]

프레닐시스테인 메틸화의 생물학적 기능은 세포 내 막 표면에 CAAX 단백질을 표적화하는 데 도움을 주는 것이다. 프레닐시스테인은 탈메틸화될 수 있으며, 이 역반응은 아이소프레닐시스테인 카르복실 메틸에스터라제에 의해 촉매된다. 프레닐시스테인 메틸화된 CAAX 박스를 포함하는 단백질에는 Ras, GTP 결합 단백질, 핵 라민 및 특정 단백질 키나아제가 있다. 이러한 단백질 중 다수는 세포 신호 전달에 참여하며, 기능하는 세포질 막 표면에 농축하기 위해 프레닐시스테인 메틸화를 활용한다.[11]

2. 5. 단백질 인산가수분해효소 2 (PP2A) 메틸화

단백질 인산가수분해효소 2(PP2A)의 촉매 서브유닛은 C-말단 류신 잔기가 메틸화되어 활성이 조절된다. 이 메틸화는 C-말단의 가역적인 메틸화를 통해 공유 결합적으로 변형되어 류신 카르복시 메틸 에스터를 형성하는 과정이다. CAAX 모티프 메틸화와는 다르게, 이 메틸화에는 C-말단 처리가 필요하지 않다. C-말단 메틸화는 단백질-단백질 상호작용을 촉진하여 조절 단백질을 복합체로 끌어들여 세린-트레오닌 인산가수분해효소 복합체의 활성을 간접적으로 조절한다.[13] 메틸화는 특정한 단백질 인산가수분해효소 메틸전달효소에 의해 촉매 작용을 받는다. 메틸기는 특정 단백질 인산가수분해효소 메틸에스테라아제에 의해 제거된다. 이 두 가지 반대 작용을 하는 효소는 세린-트레오닌 인산가수분해효소 메틸화를 자극에 반응하는 동적인 과정으로 만든다.[13]

2. 6. L-아이소아스파틸 메틸화

손상된 단백질은 아이소아스파르틸을 축적하며, 이는 단백질 불안정성, 생물학적 활성 손실 및 자가면역 반응의 자극을 유발한다. L-아스파르틸 잔기의 자발적인 연령 의존적 분해는 석신이미드 라디칼인 석신이미딜 중간체의 형성을 초래한다. 이는 자발적으로 L-아스파르틸로 다시 가수분해되거나, 더 유리한 반응으로 비정상적인 L-아이소아스파르틸로 가수분해된다. L-아이소아스파르틸을 L-아스파르틸로 다시 전환하는 메틸전이효소 의존적 경로가 존재한다. L-아이소아스파르틸의 축적을 방지하기 위해, 이 잔기는 단백질 L-아이소아스파르틸 메틸전이효소에 의해 메틸화되어 메틸 에스터를 형성하고, 이는 다시 석신이미딜 중간체로 전환된다.[14]

기능 상실 및 획득 돌연변이는 연령 관련 과정에서 L-아이소아스파르틸 O-메틸전이효소의 생물학적 중요성을 밝혀냈다. 효소가 없는 쥐는 치명적인 간질로 인해 젊은 나이에 사망하는 반면, 과발현하도록 조작된 파리는 수명이 30% 이상 증가했다.[14]

3. 단백질 메틸화의 물리적 효과

단백질 메틸화는 단백질-단백질 상호작용 조절에 중요한 역할을 한다. 단백질의 아르기닌 메틸화는 메틸화 유형에 따라 단백질-단백질 상호작용을 억제하거나 촉진할 수 있다. 프롤린이 풍부한 모티프에 근접한 아르기닌 잔기의 비대칭적 이중 메틸화는 SH3 도메인과의 결합을 억제할 수 있다.[15] 반대로, 운동 뉴런 생존 단백질과 snRNP 단백질 SmD1, SmD3 및 SmB/B' 간의 상호작용에서는 결합이 snRNP 단백질 아르기닌 잔기의 대칭적 이중 메틸화에 의해 촉진된다.[16]

메틸화 의존적 단백질-단백질 상호작용의 대표적인 예는 SUV39H1에 의한 히스톤 H3 N-말단 꼬리의 라이신 9의 선택적 메틸화와 관련이 있다.[9] 이 라이신 잔기의 이중 및 삼중 메틸화는 이질염색질 단백질 1(HP1)의 결합을 촉진한다. HP1과 Suv39h1의 상호작용으로 인해, HP1의 히스톤 H3 결합은 유지되고 염색질을 따라 확산되는 것으로 여겨진다. HP1 단백질은 히스톤 H3의 라이신 9와의 메틸 의존적 상호작용을 담당하는 크로모도메인을 가지고 있다. HP1과 동일한 부위 및 히스톤 H3, 히스톤 H4의 다른 라이신 메틸화 위치에 추가 크로모도메인 함유 단백질이 결합할 가능성이 높다.[13]

C-말단 단백질 메틸화는 단백질 포스파타아제의 조립을 조절한다. 단백질 포스파타제 2A 촉매 서브유닛의 메틸화는 조절 B 서브유닛의 결합을 강화하여 홀로효소 조립을 촉진한다.[13]

참조

[1] 논문 1 Protein methyltransferases: Their distribution among the five structural classes of adomet-dependent methyltransferases 1
[2] 서적 Posttranslational modification of proteins: expanding nature's inventory Roberts and Co. Publishers
[3] 논문 Regulation of heterochromatin by histone methylation and small RNAs https://zenodo.org/r[...]
[4] 논문 Role of Histone H3 Lysine 9 Methylation in Epigenetic Control of Heterochromatin Assembly
[5] 논문 Arginine Methylation: The Coming of Age
[6] 논문 State of the Arg: Protein Methylation at Arginine Comes of Age
[7] 논문 Protein Arginine Methylation in Mammals: Who, What, and Why
[8] 논문 Protein post-translational modifications and regulation of pluripotency in human stem cells
[9] 논문 Histone methylation in transcriptional control
[10] 논문 N-terminal modifications of cellular proteins: The enzymes involved, their substrate specificities and biological effects
[11] 논문 Isoprenylcysteine Carboxyl Methyltransferase Deficiency in Mice
[12] 논문 Protein methylation
[13] 논문 Carboxyl methylation regulates phosphoprotein phosphatase 2A by controlling the association of regulatory B subunits
[14] 논문 Aging as war between chemical and biochemical processes: Protein methylation and the recognition of age-damaged proteins for repair
[15] 논문 Arginine Methylation Inhibits the Binding of Proline-rich Ligands to Src Homology 3, but Not WW, Domains
[16] 논문 SMN, the Product of the Spinal Muscular Atrophy Gene, Binds Preferentially to Dimethylarginine-Containing Protein Targets
[17] 논문 1 Protein methyltransferases: Their distribution among the five structural classes of adomet-dependent methyltransferases 1
[18] 서적 Posttranslational modification of proteins: expanding nature's inventory Roberts and Co. Publishers


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