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단백질-단백질 상호작용

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목차

1. 개요

단백질-단백질 상호작용은 단백질 간의 결합을 의미하며, 결합의 지속성, 결합력, 구성 단백질 종류에 따라 다양한 유형으로 분류된다. 안정적인 상호작용은 지속적으로 결합하는 단백질을 포함하며, 일시적인 상호작용은 특정 조건에서 짧게 결합한다. 결합력에 따라 공유 결합과 비공유 결합으로, 구성 단백질 종류에 따라 호모올리고머와 헤테로올리고머로 나뉜다. 단백질-단백질 상호작용은 물 분자에 의해 조절되며, 단백질 농도, 리간드 친화성, 다른 분자들의 존재 등 여러 요인에 의해 조절된다. 연구 방법으로는 효모 투-하이브리드 스크리닝, 면역침강법, 질량 분석, X선 결정학, 핵자기 공명, 텍스트 마이닝, 기계 학습 등이 사용된다. 대규모 단백질-단백질 상호작용 데이터는 데이터베이스에 수집되며, 질병 연구 및 신약 개발에 응용된다.

2. 역사

많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하는 단백질은 환원 효소 작용을 하는 효소에 결합한다. 전자를 받은 후 해리되어 산화 효소(전자의 수용체)에 작용하는 다음 효소에 결합한다. 단백질 간 이러한 상호 작용은 효율적인 전자 전달을 보장하기 위해 단백질 간의 고도로 특이적인 결합을 한다. 예를 들어 미토콘드리아의 산화적 인산화, 사이토크롬 c-환원 효소/ 시토크롬 c /시토크롬 c-산화 효소, 마이크로솜, 미토콘드리아 P450 시스템이 있다.[89]

미토콘드리아 P450 시스템의 경우, 전자 전달 단백질 아드레노독신과 그 환원 효소의 결합에 관여하는 특정 잔기는 환원 효소 표면의 2개의 염기성 아르기닌 잔기와 아드레노독신의 2개의 산성 아스파트산 잔기로 확인되었다.[90] 환원 효소의 계통 발생에 대한 보다 최근의 연구는 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 이들 잔기가 이 효소의 진화 전반에 걸쳐 보존되어 왔다는 것을 보여주었다.[91]

3. 유형

단백질-단백질 상호작용(PPI)은 결합 지속성, 결합력, 구성 단백질 종류에 따라 여러 유형으로 분류된다.
결합 지속성에 따른 분류단백질이 일시적으로 결합하는지, 아니면 안정적인 복합체를 형성하는지에 따라 상호작용 유형이 달라진다. 단백질 복합체는 호모올리고머(동일 종류 소단위체) 또는 헤테로올리고머(서로 다른 종류 소단위체)로 나뉜다.
결합력에 따른 분류결합 세기에 따라 공유 결합 상호작용과 비공유 결합 상호작용으로 나뉜다. 공유 결합은 이황화 결합이나 전자 공유를 통해 형성되며 매우 강하다. 유비퀴틴화나 SUMO화와 같은 번역 후 변형에서 나타난다.[94] 비공유 결합은 수소 결합, 이온 결합, 반데르발스 힘, 소수성 상호작용 등 비교적 약한 결합들의 조합으로 형성되며, 주로 일시적인 상호작용에서 나타난다.[94]
구성 단백질 종류에 따른 분류


  • 호모올리고머: 한 종류의 단백질 소단위체로 구성된 거대 분자 복합체.[115] 단백질의 4차 구조에서 비공유 결합을 통해 조립되며, 초기 단량체로 분리하려면 복합체 변성이 필요하다.[115] 여러 효소, 수송 단백질, 스캐폴딩 단백질, 전사 조절 인자들이 호모올리고머로 기능한다.
  • 헤테로올리고머: 서로 다른 종류의 단백질 소단위체로 구성된 거대 분자 복합체. 세포 기능 조절에 필수적이며, 특히 세포 신호 전달 과정에서 중요하게 작용한다.


이 외에도, 전자전달체는 환원 효소와 결합 후 해리되어 산화 효소에 결합하는 방식으로 상호작용하며, 이는 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적이다. 미토콘드리아의 산화적 인산화, 사이토크롬 c-환원 효소/사이토크롬 c/시토크롬 c-산화 효소, 마이크로솜, 미토콘드리아 P450 시스템 등이 그 예시이다.[89] 아드레노독신과 그 환원 효소 결합에는 환원 효소 표면의 염기성 아르기닌 잔기 2개와 아드레노독신의 산성 아스파트산 잔기 2개가 관여한다.[90]

또한, 단백질은 막 수송을 통해 다른 단백질을 운반하거나, 생합성 과정에서 효소들이 상호작용하여 작은 화합물이나 거대 분자를 생성하기도 한다. 근수축의 경우, 미오신 필라멘트가 분자 모터로 작용하여 액틴과 결합하고, 골격근 지질 방울 관련 단백질은 지방 트리글리세리드 리파아제 활성화에 관여하는 등 다양한 상호작용이 일어난다.[8]

3. 1. 결합의 지속성에 따른 분류

단백질-단백질 상호작용의 유형은 단백질이 일시적으로 상호작용하는지, 아니면 안정적인 복합체를 형성하는지에 따라 달라진다. 단백질 복합체는 호모올리고머(동일 종류의 단백질 소단위체로 구성) 또는 헤테로올리고머(서로 다른 단백질 소단위체로 구성) 형태로 만들어 질 수 있다. 효소 억제제나 항체-항원 복합체 외에도, 도메인-도메인 및 도메인-펩타이드 간의 상호작용도 일어날 수 있다.

3. 1. 1. 안정적인 상호작용 (Stable interaction)

안정적인 상호 작용은 기능을 수행하기 위해 영구 복합체의 일부를 소단위로 사용하여 장기간 상호 작용하는 단백질을 포함한다. 이들은 일반적으로 ATP 가수 분해 효소의 소단위로서 호모올리고머(시토크롬c) 및 일부 헤테로올리고머 단백질의 경우이다.[115] 반면에, 단백질은 대부분의 세포에서 일어나는 것처럼 특정 세포 상황(세포 유형, 세포 주기, 외부 요인, 다른 결합 단백질의 존재 등)에서만 다른 단백질과 짧고 가역적인 방식으로 상호작용할 수 있다. 생화학적 신호 전달에 관여하는 단백질은 일시적인 상호작용에 속한다. 예를 들어, 일부 G 단백질 결합 수용체는 세포외 리간드에 의해 활성화될 때 Gi/o[92] 무스카린 수용체 M3과 같은 일부 Gq 결합 수용체는 수용체와 리간드가 결합하기 전에 Gq 단백질과 결합한다.[116] 본질적으로 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 도메인 사이의 상호작용은 일시적인 상호작용으로 결합한다.[93]

3. 1. 2. 일시적인 상호작용 (Transient interaction)

전자전달 단백질은 많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하며, 환원 효소에 결합한다. 전자를 받은 후 해리되어 산화 효소에 결합하여 다음 효소에 전자를 전달한다. 이러한 단백질 간 상호작용은 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적이다. 예를 들어 미토콘드리아의 산화적 인산화 사슬 시스템의 시토크롬 c 환원효소/시토크롬 c/시토크롬 c 산화효소, 그리고 미소체 및 미토콘드리아 P450 시스템이 있다.[89]

미토콘드리아 P450 시스템에서, 전자 전달 단백질인 아드레노독신과 환원 효소의 결합에는 환원 효소 표면의 두 개의 염기성 아르기닌 잔기와 아드레노독신의 두 개의 산성 아스파트산 잔기가 관여한다.[90] 최근 연구에 따르면, 이러한 잔기들은 환원 효소의 진화 과정 전반에 걸쳐 보존되어 왔다.[91]

세포 활동은 세포 외 신호에 의해 조절되며, 세포 내외부로의 신호 전달은 다양한 신호 분자 간 단백질-단백질 상호작용에 의존한다. 이러한 신호 전달은 여러 생물학적 과정과 파킨슨병, 암 등의 질병에 중요한 역할을 한다.

단백질은 일시적으로 상호작용하여 짧은 시간 동안 특정 효과를 내거나, 안정적인 복합체를 형성하여 분자 기계 역할을 할 수 있다. 단백질 복합체는 동종올리고머 또는 이종올리고머 복합체를 형성할 수 있으며, 효소 억제제, 항체-항원, 도메인-도메인, 도메인-펩타이드 간 상호작용도 가능하다.

안정적인 상호작용은 오랫동안 상호작용하는 단백질을 포함하며, 영구적인 복합체의 일부를 형성한다. 예를 들어 ATP 가수 분해 효소의 소단위, 시토크롬c 등이 있다. 반면, 일시적인 상호작용은 짧고 가역적인 방식으로, 특정 세포 상황에서만 발생한다. 생화학적 신호 전달에 관여하는 단백질이 대표적이다. 예를 들어, 일부 G 단백질 결합 수용체는 세포외 리간드에 의해 활성화될 때 Gi/o 단백질과 일시적으로 결합하고,[92] 일부 Gq 결합 수용체는 수용체-리간드 결합 전에 Gq 단백질과 결합한다.[116] 본질적으로 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 도메인 사이의 상호작용도 일시적이다.[93]

3. 2. 결합력에 따른 분류

단백질-단백질 상호작용(PPI)의 유형을 설명하려면 단백질이 짧은 시간 동안 특정 효과를 생성하기 위해 "일시적"으로 상호 작용하거나, 생명 시스템 내에서 분자 기계가 되는 복합체를 형성하기 위해 다른 단백질과 "안정적으로" 상호 작용할 수 있다는 점을 고려해야 한다. 단백질 복합체 조립은 동종 올리고머 또는 이종 올리고머 복합체의 형성을 초래할 수 있다. 효소-억제제 및 항체-항원과 같은 복합체 외에도 도메인-도메인과 도메인-펩타이드 간에도 상호 작용이 확립될 수 있다.

안정적인 상호작용은 오랫동안 상호 작용하는 단백질을 포함하며, 기능적 역할을 수행하기 위해 영구적인 복합체의 일부를 소단위로 사용한다. 이는 일반적으로 ATPase의 소단위와 같은 일부 이종올리고머 단백질과 시토크롬 c와 같은 호모올리고머의 경우이다. 반면에, 단백질은 특정 세포 환경(세포 유형, 세포 주기 단계, 외부 요인, 다른 결합 단백질의 존재 등)에서만 다른 단백질과 짧고 가역적인 방식으로 상호 작용할 수 있다. 이는 생화학적 캐스케이드에 관여하는 대부분의 단백질에서 발생하는 현상이다. 이러한 상호 작용을 일시적 상호 작용이라고 한다. 예를 들어, 일부 G 단백질 연결 수용체는 세포 외 리간드에 의해 활성화될 때만 Gi/o 단백질에 일시적으로 결합하는 반면,[92] 일부 Gq 연결 수용체(예: 무스카린성 수용체 M3)는 수용체-리간드 결합 전에 Gq 단백질과 미리 결합한다.[116] 본질적으로 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 도메인(즉, MoRFs) 사이의 상호 작용은 일시적인 상호작용으로 결합한다.[93]

3. 2. 1. 공유 결합 (Covalent interaction)

공유 상호작용은 가장 강한 결합을 가진 상호작용이며 이황화 결합이나 전자 공유에 의해 형성된다. 드물지만, 이러한 상호작용은 유비퀴틴화 및 SUMO화와 같은 일부 번역 후 변형에서 결정적인 역할을 한다.[94]

3. 2. 2. 비공유 결합 (Non-covalent interaction)

수소 결합, 이온 결합, 반데르발스 힘, 소수성 상호작용과 같이 약한 결합의 조합으로 일시적인 상호작용이 주로 형성된다.[94] 공유 결합은 가장 강한 결합을 가진 상호작용이며 이황화 결합이나 전자 공유에 의해 형성되지만, 비공유 결합에 비해서는 드물게 일어난다.[94]

3. 3. 구성 단백질의 종류에 따른 분류

단백질-단백질 상호작용은 구성 단백질의 종류에 따라 호모올리고머와 헤테로올리고머로 분류할 수 있다. 호모올리고머는 한 종류의 단백질 소단위체로 구성된 복합체이며, 헤테로올리고머는 여러 종류의 단백질 소단위체로 구성된 복합체이다.

많은 대사 반응에서 전자전달체 역할을 하는 단백질은 환원 효소에 결합한다. 전자를 받은 후 해리되어 산화 효소에 작용하는 다음 효소에 결합한다. 이러한 단백질 간 상호작용은 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적인 결합을 한다. 예를 들어 미토콘드리아의 산화적 인산화, 사이토크롬 c-환원 효소/사이토크롬 c/시토크롬 c-산화 효소, 마이크로솜, 미토콘드리아 P450 시스템이 있다.[89] 미토콘드리아 P450 시스템의 경우, 전자 전달 단백질 아드레노독신과 그 환원 효소 결합에 관여하는 특정 잔기는 환원 효소 표면의 2개의 염기성 아르기닌 잔기와 아드레노독신의 2개의 산성 아스파트산 잔기로 확인되었다.[90]

단백질은 막 수송을 통해 다른 단백질을 운반할 수 있으며, 많은 생합성 과정에서 효소는 서로 상호작용하여 작은 화합물이나 다른 거대 분자를 생성한다. 근수축의 생리학에는 미오신 필라멘트가 분자 모터로 작용하고, 액틴에 결합하여 필라멘트 미끄러짐을 가능하게 하는 등 여러 상호작용이 함께 작용한다.[8] 또한 골격근 지질 방울 관련 단백질 계열의 구성원은 지방 트리글리세리드 리파아제의 활성화제 및 보조 활성제 비교 유전자 식별로서 다른 단백질과 연관된다.

단백질-단백질 상호작용은 결합의 지속 시간에 따라 일시적 상호작용과 안정적 상호작용으로 나눌 수 있다. 안정적인 상호작용은 기능을 수행하기 위해 영구적인 복합체의 일부를 이루어 장기간 상호작용하는 단백질을 포함한다. 반면 일시적인 상호작용은 특정 세포 상황에서만 다른 단백질과 짧고 가역적인 방식으로 상호작용하는 경우이다.

결합 세기에 따라서는 공유 상호작용과 비공유 상호작용으로 나눌 수 있다. 공유 상호작용은 이황화 결합 또는 전자 공유에 의해 형성되며 가장 강한 결합을 가진다. 유비퀴틴화 및 SUMO화와 같은 일부 번역 후 변형에서 이러한 공유 결합이 나타난다. 비공유 결합은 일반적으로 수소 결합, 이온 상호 작용, 반데르발스 힘, 소수성 결합과 같은 약한 결합의 조합에 의해 일시적인 상호 작용 중에 형성된다.[94]

3. 3. 1. 호모올리고머 (Homo-oligomer)

호모올리고머는 한 가지 유형의 단백질 소단위체로 구성된 거대 분자 복합체이다.[115] 단백질 소단위체의 조립은 단백질의 4차 구조에서 비공유 결합의 확립에 의해 실행된다. 초기 개별 단량체로 돌아가기 위해 호모올리고머를 분해하려면 종종 복합체의 변성이 필요하다.[115] 여러 효소, 수송 단백질, 스캐폴딩 단백질 및 전사 조절 인자는 호모올리고머로서 기능을 수행한다.

하나의 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 여러 복사본이 복합체를 형성할 때, 이 단백질 구조를 다량체(multimer)라고 한다. 특정 유전자의 두 가지 다른 돌연변이 대립유전자에 의해 생성된 폴리펩타이드로 다량체가 형성될 때, 이 혼합 다량체는 각 돌연변이 자체로 형성된 혼합되지 않은 다량체보다 더 큰 기능적 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 이 현상을 유전자내 보완이라고 한다.

3. 3. 2. 헤테로올리고머 (Hetero-oligomer)

헤테로올리고머는 여러 종류의 단백질 소단위체로 구성된 거대 분자 복합체이다. 독특한 단백질 소단위체는 여러 세포 기능을 제어하는 데 필수적인 헤테로올리고머에서 상호작용한다. 헤테로올리고머 단백질 간의 의사소통의 중요성은 세포 신호 전달 과정에서 더 두드러지며, 이러한 상호작용은 단백질 내의 구조적 도메인으로 인해 가능하다.[115]

안정적인 상호작용의 예로, 일부 헤테로올리고머 단백질은 ATP 가수 분해 효소의 소단위로서 기능을 한다. 반면, 어떤 단백질들은 특정 세포 상황(세포 유형, 세포 주기, 외부 요인, 다른 결합 단백질의 존재 등)에서만 다른 단백질과 짧고 가역적인 방식으로 상호작용하는데, 이는 생화학적 신호 전달에 관여하는 단백질에서 흔히 볼 수 있다. 예를 들어, 일부 G 단백질 결합 수용체는 세포 외부 리간드에 의해 활성화될 때 Gi/o[92]와 결합하고, 무스카린 수용체 M3과 같은 일부 Gq 결합 수용체는 수용체와 리간드가 결합하기 전에 Gq 단백질과 결합한다.[116] 본질적으로 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 도메인 사이의 상호작용은 일시적인 상호작용으로 결합한다.[93]

4. 구조

단백질-단백질 상호작용(PPI)은 일시적 또는 안정적인 복합체를 형성하여 이루어진다. 이러한 복합체는 동종 올리고머 또는 이종 올리고머 형태를 띨 수 있으며, 효소-억제제, 항원-항체 반응, 도메인-도메인, 도메인-펩타이드 간 상호작용 등 다양한 방식으로 나타난다.[5]

전자전달 과정에서 단백질은 환원 효소와 산화 효소 사이에서 전자를 전달하는 매개체 역할을 한다. 예를 들어, 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정에서 시토크롬 c는 시토크롬 c 환원효소와 시토크롬 c 산화효소 사이에서 전자를 전달한다.[5] 미토콘드리아 P450 시스템에서 아드레노독신은 환원효소 표면의 아르기닌 잔기 및 자신의 아스파트산 잔기를 통해 환원효소와 결합한다.[6]

X선 결정학에 의해 결정된 변형된 그라미시딘 S의 결정 구조


용액에서 역학을 보여주는 시토크롬c의 NMR 구조


엑스선 결정학[16][17]과 핵자기 공명[17][20]은 단백질 복합체의 구조를 밝히는 데 사용되는 주요 기술이다. 존 코더리 켄드류 경이 향유고래 미오글로빈 구조를 밝힌 것이 엑스선 결정학을 이용한 첫 번째 사례이다.[18]

PPI 계면은 단백질 표면의 구성을 반영하며, 일반적으로 평면이지만 구형이나 돌출형일 수도 있다.[112] 인슐린 이량체, 트립신, 산소 헤모글로빈의 구조를 기반으로 한 연구에 따르면, 1130Å2 ~ 1720Å2 사이의 표면적이 물과의 접촉에서 제거된다.[113]

단백질-단백질 상호작용의 유형을 설명하려면 단백질이 일시적으로 상호작용하거나, 안정적인 방법으로 상호작용 할 수 있다는 점을 고려해야 한다. 단백질 복합체 어셈블리는 호모올리고머 또는 헤테로올리고머 복합체의 형성을 초래한다.

4. 1. 주요 단백질 도메인

단백질은 다른 단백질의 특정 서열과 상호작용하고 이에 결합하는 구조적 도메인을 보유한다. 주요 단백질 도메인에는 다음이 있다.

도메인설명
SH2 도메인2개의 알파 나선이 측면에 있는 3가닥 꼬인 베타 병풍으로 구성된다. 인산화 티로신에 대한 높은 친화력을 가지며, 티로신 인산화 단백질 인식에 필수적이다.
SH3 도메인두 개의 수직 베타 병풍과 세 개의 역평행 베타 가닥으로 구성된 베타 배럴 구조이다. 프롤린이 풍부한 서열을 인식한다.
PTB 도메인인산화 티로신기를 포함하는 서열과 상호작용한다.
LIM 도메인탠덤 시스테인이 풍부한 아연 집게를 포함하며, 세포 분화, 세포골격, 노화 관련 역할을 한다.
SAM 도메인소수성 중심이 보존된 5개의 나선으로 구성된다. 비 SAM 도메인 함유 단백질 및 RNA에 결합한다.
PDZ 도메인카르복실 말단 트리펩타이드 모티프(S/TXV) 등을 인식하고, 짧은 펩타이드 서열을 통해 결합한다.
FERM 도메인PtdIns(4,5)P2에 결합할 수 있는 염기성 잔기를 포함한다.
CH 도메인주로 세포골격 단백질에 존재한다.
플렉스트린 상동성 도메인신호 전달 단백질의 포스포이노시티드 및 산성 도메인에 결합한다.
WW 도메인프롤린이 풍부한 서열에 결합한다.
WSxWS 모티프사이토카인 수용체에서 발견된다.



분자 구조 연구는 단백질 간 상호작용을 가능하게 하는 계면에 대한 세부 사항을 제공할 수 있다.[115]

4. 1. 1. SH2 도메인 (Src homology 2 domain)

SH2 도메인은 구조적으로 2개의 알파 나선으로 둘러싸인 3가닥의 꼬인 베타 병풍으로 구성된다. 인산화 티로신에 대한 높은 친화력을 가진 깊은 결합 포켓이 존재하는데, 이는 인산화 세린이나 인산화 트레오닌에는 해당하지 않으며, 주로 자가 인산화된 성장 인자 수용체인 티로신 인산화 단백질의 인식에 필수적이다. 성장 인자 수용체 결합 단백질 및 포스포리파아제 Cγ는 SH2 도메인을 가지고 있는 단백질의 예이다.[103]

4. 1. 2. SH3 도메인 (Src homology 3 domain)

SH3 도메인은 구조적으로 두 개의 수직 베타 병풍과 세 개의 역평행 베타 가닥으로 구성된 베타 배럴로 구성된다.[104] 이 도메인은 프롤린이 풍부한 서열을 폴리프롤린 유형 II 나선 구조(PXXP 모티브)로 인식한다.[104] 단백질 티로신 인산화효소 및 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(Grb2)와 같은 세포 신호 전달 단백질이 그 예이다.[104]

4. 1. 3. PTB 도메인 (Phosphotyrosine-binding domain)

PTB 도메인은 인산화 티로신기를 포함하는 서열과 상호작용한다.[105] 이러한 도메인은 인슐린 수용체 기질에서 찾을 수 있다.[105]

4. 1. 4. LIM 도메인 (LIM domain)

LIM 도메인은 처음에 3개의 호메오도메인 전사 인자(lin11, is11, mec3)에서 확인되었다.[106] LIM 도메인은 세포 분화, 세포골격과의 연관성 및 노화에서 관련 역할을 하는 비호메오도메인 단백질에서도 확인되었다.[106] 이 도메인은 탠덤 시스테인이 풍부한 아연 집게를 포함하고 공통 서열 CX2CX16-23HX2CX2CX2CX16-21CX2C/H/D를 포함한다.[106] LIM 도메인은 PDZ 도메인, bHLH 전사 인자 및 다른 LIM 도메인에 결합한다.[106]

4. 1. 5. SAM 도메인 (Sterile alpha motif domain)

SAM 도메인은 보존된 소수성 코어를 가진 5개의 나선으로 구성된 작은 집합체이다.[107] Eph 수용체와 기질 상호작용 분자(STIM)에서 발견되는 SAM 도메인은 비-SAM 도메인 함유 단백질과 결합하며, RNA 결합 능력도 가지고 있는 것으로 보인다.[107]

4. 1. 6. PDZ 도메인 (PDZ domain)

PDZ 도메인은 처음에 PSD-95, DlgA 및 ZO-1의 세 가지 구아닐레이트 인산화효소에서 확인되었다. 이들 도메인은 카르복실 말단 트리펩타이드 모티프(S/TXV), 다른 PDZ 도메인 또는 LIM 도메인을 인식하고, C 말단 소수성 잔기를 가진 짧은 펩타이드 서열을 통해 결합한다.[108] PDZ 도메인을 갖는 것으로 확인된 일부 단백질은 스캐폴딩 단백질이거나 이온 수용체 조립 및 수용체-효소 복합체 형성에 관여하는 것으로 보인다.[108]

4. 1. 7. FERM 도메인 (FERM domain)

FERM 도메인은 PtdIns(4,5)P2에 결합할 수 있는 염기성 잔기를 포함한다.[109] 탈린과 초점 접착 키나제(FAK)는 FERM 도메인을 가지는 두 가지 단백질이다.[109] FERM 도메인은 세포막과 세포골격을 연결하는 단백질에 존재하는 도메인으로, 세포 형태 유지, 세포 이동 등에 관여한다.

4. 1. 8. CH 도메인 (Calponin homology domain)

칼포닌 상동성 도메인(CH 도메인)은 파르빈과 같은 세포골격 단백질에 주로 존재한다.[110] CH 도메인은 액틴 결합 단백질에 존재하는 도메인으로, 세포골격 조절, 근육 수축 등에 관여한다.

4. 1. 9. 플렉스트린 상동성 도메인 (Pleckstrin homology domain)

플렉스트린 상동성 도메인는 신호 전달 단백질에서 포스포이노시티드와 산성 도메인에 결합한다.

4. 1. 10. WW 도메인 (WW domain)

WW 도메인은 프롤린이 풍부한 서열에 결합하는 단백질 도메인이다.[22] 이 도메인은 신호 전달 및 전사 조절 등에 관여한다.

4. 1. 11. WSxWS 모티프 (WSxWS motif)

사이토카인 수용체에서 발견되는 특이적인 아미노산 서열 모티프이다.[115]

5. 물의 역할

물은 단백질 간 상호작용에서 중요한 역할을 한다.[95][96] 고해상도로 얻은 상동 단백질 복합체의 결정 구조를 보면, 일부 계면 물 분자가 상동 복합체 사이에서 보존됨을 알 수 있다. 대부분의 계면 물 분자는 각 복합체의 두 파트너와 수소 결합을 형성한다. 한 단백질 파트너의 일부 계면 아미노산 잔기나 원자 그룹은 다른 단백질 파트너와 직접적인 상호작용뿐만 아니라 물을 매개로 한 상호작용에도 관여한다. 두 개의 물 분자에 의해 매개되는 이중 간접 상호작용은 친화도가 낮은 상동 복합체에서 더 많이 나타난다.[97] 예를 들어 티로신 잔기를 페닐알라닌으로 치환하는 정밀한 돌연변이 유발 실험을 통해, 물을 매개로 한 상호작용이 상호작용 에너지에 기여할 수 있음을 확인하였다.[98] 따라서 물 분자는 단백질 간의 상호작용과 상호 인식을 촉진하는 역할을 한다.

6. 조절

단백질-단백질 상호작용(PPI)은 다음과 같은 다양한 요인에 의해 정교하게 조절된다.


  • 단백질 농도: 단백질 발현 수준과 분해 속도에 영향을 받는다.
  • 단백질 또는 기타 결합 리간드에 대한 단백질 친화성
  • 리간드(반응물, 이온 등)의 농도
  • 다른 단백질, 핵산 및 이온의 존재
  • 단백질 주변의 전기장
  • 공유 변형의 발생


전자 전달 단백질(Electron transport proteins)

많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하는 단백질은 환원효소 역할을 하는 효소에 결합한다. 전자를 받은 후, 단백질은 분리되어 산화효소(전자 수용체) 역할을 하는 다음 효소에 결합한다. 이러한 단백질 간의 상호작용은 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적인 결합에 의존한다. 예시는 다음과 같다.

  • 미토콘드리아 산화적 인산화 사슬 시스템 구성 요소인 시토크롬 c 환원효소/시토크롬 c/시토크롬 c 산화효소[5]
  • 미소체 및 미토콘드리아 P450 시스템[5]


미토콘드리아 P450 시스템의 경우, 전자 전달 단백질인 아드레노독신을 환원효소에 결합하는 데 관여하는 특정 잔기는 환원효소 표면의 두 개의 염기성 Arg 잔기와 아드레노독신의 두 개의 산성 Asp 잔기로 확인되었다.[6] 환원효소의 계통 발생에 대한 최근 연구는 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 이러한 잔기가 이 효소의 진화 과정에서 보존되어 왔음을 보여준다.[7]

신호 전달(Signal transduction)

세포 활동은 세포 외 신호에 의해 조절된다. 세포 내부 및/또는 세포 내부를 따라 신호가 전파되는 것은 다양한 신호 분자 간의 단백질-단백질 상호작용(PPI)에 의존한다. PPI를 통한 신호 전달 경로의 모집은 신호 전달이라고 하며, 파킨슨병과 암을 포함한 많은 생물학적 과정과 많은 질병에서 기본적인 역할을 한다.

안정적인 상호작용은 오랫동안 상호 작용하는 단백질을 포함하며, 기능적 역할을 수행하기 위해 단량체로서 영구적인 복합체의 일부를 차지한다. 이는 일반적으로 동종올리고머(예: 시토크롬 c)와 ATPase의 단량체와 같은 일부 이종올리고머 단백질의 경우이다. 반면에, 단백질은 특정 세포 맥락(세포 유형, 세포 주기 단계, 외부 요인, 다른 결합 단백질의 존재 등)에서만 다른 단백질과 짧고 가역적인 방식으로 상호 작용할 수 있다. 이는 생화학적 캐스케이드에 관여하는 대부분의 단백질에서 발생하는 현상이다. 이러한 상호 작용을 일시적 상호 작용이라고 한다. 예를 들어, 일부 G 단백질 연결 수용체는 세포 외 리간드에 의해 활성화될 때만 Gi/o 단백질에 일시적으로 결합하는 반면,[9] 일부 Gq 연결 수용체(예: 무스카린성 수용체 M3)는 수용체-리간드 결합 전에 Gq 단백질과 미리 결합한다.[10] 본질적으로 무질서한 단백질 영역과 구형 단백질 도메인(즉, MoRFs) 사이의 상호 작용은 일시적인 상호 작용이다.[11]

7. 연구 방법

단백질-단백질 상호작용(PPI)을 연구하기 위해 다양한 실험적, 계산적 방법이 사용된다.

PPI를 검출하는 방법에는 여러 가지가 있으며, 각 방법은 민감도와 특이성 등에서 고유한 장단점을 가진다.[117][118] 일반적으로 널리 사용되는 고처리량 방법에는 효모단백질잡종법과 친화성 정제 및 질량 분석법과 같은 방법이 있다.

효모와 포유동물의 효모단백질잡종법의 원리


많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하는 단백질은 환원효소에 결합하여 전자를 받은 후, 분리되어 산화효소(전자 수용체)에 결합한다. 이러한 단백질 간 상호작용은 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적이다. 예를 들어, 미토콘드리아 산화적 인산화 사슬 시스템의 시토크롬 c 환원효소/시토크롬 c/시토크롬 c 산화효소, 미소체 및 미토콘드리아 P450 시스템 등이 있다.[5] 미토콘드리아 P450 시스템에서 전자 전달 단백질인 아드레노독신을 환원효소에 결합시키는 특정 잔기는 환원효소 표면의 두 염기성 Arg 잔기와 아드레노독신의 두 산성 Asp 잔기로 확인되었다.[6]

단백질은 신호 전달과 같이 짧은 시간 동안 특정 효과를 생성하기 위해 "일시적"으로 상호 작용하거나, 복합체를 형성하여 "안정적"으로 상호 작용할 수 있다. 단백질 복합체는 동종 올리고머 또는 이종 올리고머 복합체를 형성할 수 있다. 효소-억제제, 항체-항원, 도메인-도메인, 도메인-펩타이드 간 상호작용 등이 있다.

단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인 기술은 다음과 같이 다양하게 발전해 왔다.

  • 면역공침법
  • 단백질 마이크로어레이
  • 분석초원심분리법
  • 광산란법
  • 형광 분광법
  • 발광 기반 포유류 상호작용체 매핑(LUMIER)
  • 공명 에너지 전달 시스템
  • 포유류 단백질-단백질 상호작용 트랩
  • 전기 스위칭 생체 표면
  • 단백질 조각 상보 분석법
  • 표면 플라즈몬 공명 및 열량측정법을 이용한 실시간 비표지 측정[35][36]
  • 형광소광법
  • 교차결합(가교)법
  • 퍼웨스턴법
  • 파지 디스플레이법 및 in vitro virus(IVV)법
  • 입체 구조 분석


최근에는 단백질 상호작용을 감지하고 우선 순위를 정하는 소프트웨어가 개발되기도 하였다.[32][33]

머신러닝 기법 분류 계층 구조


단백질-단백질 상호작용 예측을 위해 여러 계산 방법이 제안되었고 검토되었다.[52][53][54] 이러한 방법들은 단백질 서열, 비교 유전체학, 단백질 도메인, 단백질 3차 구조 및 상호작용 네트워크 토폴로지 등의 증거에 기반하여 분류할 수 있다.

대규모 단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인을 통해 밝혀진 수십만 개의 상호작용은 특수한 생물학적 데이터베이스에 수집되어 지속적으로 업데이트되고 있다.
주요 데이터베이스

  • 단백질 상호작용 데이터베이스(DIP)[61]
  • 생체분자 상호작용 네트워크 데이터베이스(Biomolecular Interaction Network Database) (BIND)
  • 생물학적 상호작용 데이터 집합을 위한 일반 저장소(BioGRID)
  • 인간 단백질 참조 데이터베이스(HPRD)
  • IntAct 분자 상호작용 데이터베이스
  • 분자 상호작용 데이터베이스(MINT)
  • 효모에 대한 MIPS 단백질 상호작용 자원(MIPS-MPact)
  • MIPS 포유류 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스(MIPS-MPPI)

메타 데이터베이스는 주요 데이터베이스 정보를 통합하여 생성되지만, 일부 원본 데이터를 수집하기도 한다.
예측 데이터베이스는 여러 기술을 사용하여 예측된 PPI를 포함한다.

  • 인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIPs)[62]
  • 상동 상호작용 데이터베이스(I2D)
  • 알려진 및 예측된 단백질-단백질 상호작용 (STRING-db)
  • 통합 인간 상호작용(UniHI)


데이터베이스의 포괄성은 데이터베이스마다 다르다. 일반적으로 주요 데이터베이스는 기록된 총 단백질 상호작용 수가 가장 적고, 예측 데이터베이스는 실험 외 증거도 포함하기 때문에 가장 많다. 예를 들어, 주요 데이터베이스인 IntAct에는 572,063개의 상호작용이 있고,[63] 메타 데이터베이스인 APID에는 678,000개의 상호작용이 있으며,[64] 예측 데이터베이스인 STRING에는 25,914,693개의 상호작용이 있다.[65] 그러나 STRING 데이터베이스의 일부 상호작용은 실험적으로 검증되지 않았다는 점에 유의해야 한다.

7. 1. 실험적 방법

단백질-단백질 상호작용(PPI)을 검출하는 방법은 매우 다양하며, 각 방법은 민감도와 특이성 등에서 고유한 장단점을 가진다.[1][27][117][118] 일반적으로 널리 사용되는 고처리량 방법에는 효모단백질잡종법과 친화성 정제 및 질량 분석법과 같은 방법이 있다.[1][27]

많은 대사 반응에서 전자 운반체 역할을 하는 단백질은 환원효소에 결합하여 전자를 받은 후, 분리되어 산화효소(전자 수용체)에 결합한다. 이러한 단백질 간 상호작용은 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적이다. 예를 들어, 미토콘드리아 산화적 인산화 사슬 시스템의 시토크롬 c 환원효소/시토크롬 c/시토크롬 c 산화효소, 미소체 및 미토콘드리아 P450 시스템 등이 있다.[5] 미토콘드리아 P450 시스템에서 전자 전달 단백질인 아드레노독신을 환원효소에 결합시키는 특정 잔기는 환원효소 표면의 두 염기성 Arg 잔기와 아드레노독신의 두 산성 Asp 잔기로 확인되었다.[6]

단백질은 신호 전달과 같이 짧은 시간 동안 특정 효과를 생성하기 위해 "일시적"으로 상호 작용하거나, 복합체를 형성하여 "안정적"으로 상호 작용할 수 있다. 단백질 복합체는 동종 올리고머 또는 이종 올리고머 복합체를 형성할 수 있다. 효소-억제제, 항체-항원, 도메인-도메인, 도메인-펩타이드 간 상호작용 등이 있다.

단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인 기술은 다음과 같이 다양하게 발전해 왔다.

  • 면역공침법
  • 단백질 마이크로어레이
  • 분석초원심분리법
  • 광산란법
  • 형광 분광법
  • 발광 기반 포유류 상호작용체 매핑(LUMIER)
  • 공명 에너지 전달 시스템
  • 포유류 단백질-단백질 상호작용 트랩
  • 전기 스위칭 생체 표면
  • 단백질 조각 상보 분석법
  • 표면 플라즈몬 공명 및 열량측정법을 이용한 실시간 비표지 측정[35][36]
  • 형광소광법
  • 교차결합(가교)법
  • 퍼웨스턴법
  • 파지 디스플레이법 및 in vitro virus(IVV)법
  • 입체 구조 분석

7. 1. 1. 효모 투-하이브리드 스크리닝 (Yeast two-hybrid screening)



이 시스템은 1989년 필즈와 송이 ''사카로마이세스 세레비지애''를 생물학적 모델로 사용하여 처음으로 기술하였다.[28][29] 효모 투하이브리드는 두 단백질이 생물물리학적으로 직접 상호작용하는지 여부를 ''생체 내''(in vivo)에서 확인 가능한 이원적 단백질-단백질 상호작용 확인법이다. Y2H는 효모 전사인자 Gal4의 기능적 재구성과 이후 His3와 같은 선택적 리포터의 활성화를 기반으로 한다.

두 단백질의 상호작용을 시험하기 위해 두 가지 단백질 발현 구조체를 만든다. 한 단백질(X)은 Gal4 DNA 결합 도메인(DB)에 융합되고, 다른 단백질(Y)은 Gal4 활성화 도메인(AD)에 융합된다. 이 분석에서 효모 세포는 이러한 구조체로 형질전환된다. 미끼(DB-X)와 먹이(AD-Y)가 서로 상호작용하여 기능적인 Gal4 전사인자를 형성하지 않는 한, 리포터 유전자의 전사는 일어나지 않는다.[30][31] 따라서 리포터 유전자 발현의 결과물이 존재함으로써 단백질 간의 상호작용을 추론할 수 있다.[30][31] 리포터 유전자가 효모가 필수 아미노산이나 뉴클레오타이드를 합성할 수 있도록 하는 효소를 발현하는 경우, 선택적 배지 조건에서 효모의 성장은 시험된 두 단백질이 상호작용하고 있음을 나타낸다. 최근에는 단백질 상호작용을 감지하고 우선 순위를 정하는 소프트웨어가 출판되었다.[32][33]

효모 투하이브리드 시스템은 유용하지만, 몇 가지 한계가 있다. 주요 숙주 시스템으로 효모를 사용하는데, 이는 포유동물 특이적 번역 후 변형을 포함하는 단백질을 연구할 때 문제가 될 수 있다. 높은 위음성률 때문에 확인되는 단백질-단백질 상호작용의 수는 일반적으로 적다.[34] 또한, 막 단백질을 과소평가한다.[35][36]

Y2H를 이용한 초기 연구에서는 위양성에 대한 적절한 대조군(예: AD-Y가 없어도 DB-X가 리포터 유전자를 활성화하는 경우)이 자주 수행되지 않아 정상보다 높은 위양성률을 초래했다. 이러한 위양성을 제어하기 위해 경험적 프레임워크를 구현해야 한다.[37] 막 단백질의 낮은 범위에 대한 제한은 핵에서 일어나는 상호작용에만 국한되지 않는 막 효모 투하이브리드(MYTH)[36]와 분리 유비퀴틴 시스템[31] 같은 효모 투하이브리드 변형체의 등장으로 극복되어 왔고, 박테리아에서 수행되는 박테리아 투하이브리드 시스템도 있다.[38]

7. 1. 2. 면역공침법 (Co-immunoprecipitation)

면역공침법(Co-immunoprecipitation)은 항체를 이용하여 특정 단백질과 결합하는 단백질 복합체를 분리하는 방법이다.[35][36] 이 방법은 주로 안정적인 상호작용을 검출하는데 사용된다. 면역침강법을 통해 단백질 복합체를 회수하며, 더 나아가 항원항체반응 대신 태그의 특이적 결합성을 이용하는 풀다운 분석(pull down assay)과 질량 분석을 결합하여, 알려진 단백질과 상호작용하는 알려지지 않은 단백질의 정체를 밝힐 수 있다.

7. 1. 3. 풀다운 분석 (Pull-down assay)

풀다운 분석(Pull-down assay)은 특정 태그가 부착된 단백질을 이용하여 결합하는 단백질을 분리하는 방법이다. 면역침강법과 유사하게, 단백질 복합체를 회수하는데 사용된다. 항원항체반응 대신 태그의 특이적 결합성을 이용하며, 질량 분석과 결합하여 알려진 단백질과 상호작용하는 미지의 단백질을 규명할 수 있다.[39][31]

7. 1. 4. 질량 분석 (Mass spectrometry)

질량 분석법은 단백질 복합체를 구성하는 단백질의 종류와 양을 정확하게 분석하는 방법이다.[39][31] 이 방법은 주로 안정적인 상호작용을 검출하는데 효과적이다. 먼저 세포에서 표지 단백질과 그 상호작용 단백질을 친화성 정제를 통해 정제한다. 탠덤 친화성 정제는 낮은 오염 배경으로 단백질을 정제하는 효과적인 방법 중 하나이다. 정제 후, 질량 분석법을 사용하여 단백질-단백질 상호작용을 정량적 및 정성적으로 분석한다. 이때 화학적 혼입, 생물학적 또는 대사적 혼입(SILAC), 비표지 방법 등 다양한 방법을 활용할 수 있다.[23] 또한, 네트워크 이론을 이용하여 세포 내에서 확인된 단백질-단백질 상호작용 전체를 연구하기도 한다.[4]

7. 1. 5. 표면 플라즈몬 공명 (Surface plasmon resonance)

표면 플라즈몬 공명은 두 단백질 간의 결합력과 결합 속도를 실시간으로 측정하는 방법이다.[35][36] 프로테인 칩을 이용하여 상호작용을 검출하며, 평형 상태뿐만 아니라 결합 및 해리의 속도론적 분석도 가능하다.

7. 1. 6. 수정 진동자 (Quartz crystal microbalance)

프로테인 칩을 이용하는 방법 중 하나로, 표면 플라즈몬 공명과 유사하게 수정 진동자를 이용하여 단백질 간 결합을 측정할 수 있다. 이 방법은 평형 상태뿐만 아니라 결합 및 해리의 속도론적 분석도 가능하다.[35]

7. 1. 7. X선 결정학 (X-ray crystallography)

향유고래의 미오글로빈 구조를 존 코더리 켄드류 경이 처음 밝힌 이후, X선 결정학 기법으로 많은 단백질 복합체의 분자 구조가 밝혀졌다.[114][99] 이 기법은 결정질 원자에 의해 회절된 X선 빔의 각도와 강도를 필름에서 감지하여 결정 내 전자 밀도의 3차원 이미지를 생성한다.[100]

7. 1. 8. 핵자기 공명 (Nuclear magnetic resonance, NMR)

핵자기 공명(NMR)은 원자핵의 자기적 특성을 연구하여 해당 원자나 분자의 물리적, 화학적 특성을 결정하는 방법이다.[101] 단백질 복합체의 구조와 동역학을 용액 상태에서 연구할 수 있으며, 약한 단백질-단백질 상호작용(PPI) 분석에 유리하다.[102] 초기 사례 중 하나는 칼모듈린에 결합된 칼모듈린 결합 도메인의 구조 분석이다.[17][20]

7. 1. 9. 파지 디스플레이 (Phage display)

파지 디스플레이법은 상호작용하는 단백질의 유전자를 특정하고 회수하는 방법이다.[35] 이 방법은 파지 표면에 발현된 단백질을 이용하여 결합하는 단백질을 탐색한다.

7. 1. 10. in vitro virus (IVV)

파지 디스플레이법과 함께 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 검출하는 실험 방법 중 하나로, 상호작용하는 단백질의 유전자를 특정하고 회수하는 방법이다.[35][36]

7. 1. 11. 퍼웨스턴법 (Far-western blotting)

웨스턴 블롯을 응용한 방법으로, 항원항체반응 대신 특이적 단백질-단백질 상호작용을 이용하여 결합 단백질을 검출한다.[35][36]

7. 1. 12. 교차결합법 (Cross-linking)

화학적 가교제를 사용하여 단백질 복합체를 안정화시킨 후 분석하는 방법이다.[35][36] 저분자 화합물로 복합체의 단백질 분자 간을 가교하여 고정한다.

7. 1. 13. 형광소광법 (Fluorescence quenching)

형광소광법은 두 분자 간의 거리에 따라 형광의 소광, 즉 빛의 세기가 감소하는 현상을 이용한다. 이 방법은 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 연구하는 데 사용될 수 있다.[35][36]

7. 1. 14. 유전자내 보완 (Intragenic complementation)

Intragenic complementation영어은 하나의 유전자에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 여러 복사본이 복합체를 형성할 때, 이 단백질 구조를 다량체(multimer)라고 한다. 특정 유전자의 두 가지 다른 돌연변이 대립유전자에 의해 생성된 폴리펩타이드로 다량체가 형성될 때, 이 혼합 다량체는 각 돌연변이 자체로 형성된 혼합되지 않은 다량체보다 더 큰 기능적 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 이 현상을 유전자내 보완(inter-allelic complementation이라고도 함)이라고 한다.[45] 다량체를 형성하는 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자는 일반적인 것으로 보인다.

유전자내 보완은 다양한 유기체의 여러 다른 유전자에서 입증되었다. 이러한 유기체는 다음과 같다.

유기체
푸른곰팡이(Neurospora crassa)
빵효모(Saccharomyces cerevisiae)
분열효모(Schizosaccharomyces pombe)
세균 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)
바이러스 박테리오파지 T4[42]
RNA 바이러스[43]
인간[44]



이러한 연구에서, 동일한 유전자에 결함이 있는 수많은 돌연변이가 종종 분리되었고, 재조합 빈도를 기반으로 선형 순서로 매핑되어 유전자의 유전자 지도를 형성하였다. 별도로, 돌연변이체는 쌍으로 조합하여 보완을 측정하였다. 데이터에 대한 한 가지 해석은 폴리펩타이드 단량체가 다량체에서 종종 정렬되어 유전자 지도의 인접한 부위에 결함이 있는 돌연변이 폴리펩타이드는 기능이 저하된 혼합 다량체를 형성하는 경향이 있는 반면, 먼 부위에 결함이 있는 돌연변이 폴리펩타이드는 기능이 더 효과적인 혼합 다량체를 형성하는 경향이 있다는 것이다. 인접한 리보솜에서 출현하는 두 개의 초기 단백질의 직접적인 상호 작용은 호모-올리고머(다량체) 형성의 일반적인 메커니즘으로 보인다.[46] 인간 세포에서 이러한 상호 작용으로 조립되는 수백 개의 단백질 올리고머가 확인되었다.[2] 가장 흔한 상호 작용 형태는 상호 작용하는 단백질의 N 말단 영역 사이이다. 이량체 형성은 전용 조립 기계와 무관하게 발생할 수 있는 것으로 보인다.

7. 2. 계산적 방법

단백질-단백질 상호작용(PPI)은 다양한 방법으로 검출할 수 있으며, 각 방법은 민감도 및 특이도 측면에서 장단점을 가진다.[1][27] 일반적으로 사용되는 고처리량 방법에는 효모 투 하이브리드 선별법과 친화성 정제 및 질량 분석법이 있다.

탠덤 친화성 정제의 원리


최근에는 단백질 상호작용을 감지하고 우선 순위를 정하는 소프트웨어가 개발되기도 하였다.[32][33]

질량 분석법과 결합된 친화성 정제는 안정적인 상호작용을 검출하여 생체 내 단백질-단백질 상호작용을 잘 나타낸다.[39][31] 이 방법은 표지 단백질과 상호작용하는 단백질을 정제하는 것으로 시작한다. 탠덤 친화성 정제는 단백질 정제에 널리 사용되는 방법 중 하나이다. 이후 질량 분석법으로 PPI를 정량적, 정성적으로 분석할 수 있다.[23] 네트워크 이론을 사용하여 확인된 단백질-단백질 상호작용 전체를 연구하기도 한다.[4]

단백질-단백질 상호작용 예측을 위해 여러 계산 방법이 제안되었고 검토되었다.[52][53][54] 이러한 방법들은 단백질 서열, 비교 유전체학, 단백질 도메인, 단백질 3차 구조 및 상호작용 네트워크 토폴로지 등의 증거에 기반하여 분류할 수 있다.

대규모 단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인을 통해 밝혀진 수십만 개의 상호작용은 특수한 생물학적 데이터베이스에 수집되어 지속적으로 업데이트되고 있다.
주요 데이터베이스

  • 단백질 상호작용 데이터베이스(DIP)[61]
  • 생체분자 상호작용 네트워크 데이터베이스(Biomolecular Interaction Network Database) (BIND)
  • 생물학적 상호작용 데이터 집합을 위한 일반 저장소(BioGRID)
  • 인간 단백질 참조 데이터베이스(HPRD)
  • IntAct 분자 상호작용 데이터베이스
  • 분자 상호작용 데이터베이스(MINT)
  • 효모에 대한 MIPS 단백질 상호작용 자원(MIPS-MPact)
  • MIPS 포유류 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스(MIPS-MPPI)

메타 데이터베이스는 주요 데이터베이스 정보를 통합하여 생성되지만, 일부 원본 데이터를 수집하기도 한다.
예측 데이터베이스는 여러 기술을 사용하여 예측된 PPI를 포함한다.

  • 인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIPs)[62]
  • 상동 상호작용 데이터베이스(I2D)
  • 알려진 및 예측된 단백질-단백질 상호작용 (STRING-db)
  • 통합 인간 상호작용(UniHI)


데이터베이스의 포괄성은 데이터베이스마다 다르다. 일반적으로 주요 데이터베이스는 기록된 총 단백질 상호작용 수가 가장 적고, 예측 데이터베이스는 실험 외 증거도 포함하기 때문에 가장 많다. 예를 들어, 주요 데이터베이스인 IntAct에는 572,063개의 상호작용이 있고,[63] 메타 데이터베이스인 APID에는 678,000개의 상호작용이 있으며,[64] 예측 데이터베이스인 STRING에는 25,914,693개의 상호작용이 있다.[65] 그러나 STRING 데이터베이스의 일부 상호작용은 실험적으로 검증되지 않았다는 점에 유의해야 한다.

7. 2. 1. 텍스트 마이닝 (Text mining)

생물의학 문헌의 공개된 정보를 활용하여 단백질-단백질 상호작용(PPI) 정보를 추출하는 방법이다. 텍스트 마이닝은 다른 고처리량 기술에 비해 비용이 저렴하고 시간이 적게 걸린다.[50] 텍스트 마이닝 방법은 일반적으로 규칙/패턴 기반 정보 추출 및 기계 학습 접근 방식을 사용하여 개별 문장에서 상호 작용하는 단백질 간의 이항 관계를 탐지한다.[50]

텍스트 마이닝 프로토콜


텍스트 마이닝은 다음 두 단계로 구현할 수 있다.

  • '''정보 검색:''' 상호 작용하는 단백질의 이름을 포함하는 텍스트를 검색한다.
  • '''정보 추출:''' 목표 정보(상호 작용하는 단백질, 관련 잔기, 상호 작용 유형 등)를 추출한다.


좀 더 복잡한 텍스트 마이닝 방법론은 고급 자연어 처리(NLP) 기술을 사용하고 지식 네트워크를 구축한다(예: 유전자 이름을 노드로, 동사를 에지로 간주).[51] 이외에도 단백질 상호 작용을 예측하기 위한 커널 메서드를 활용하는 방법이 개발되고 있다.[51]

7. 2. 2. 유전체 문맥 분석 (Genomic context analysis)

유전체 문맥 분석은 유전체 서열 정보를 이용하여 기능적으로 연관된 단백질을 예측하는 방법이다.[48][49] 여기에는 다음과 같은 세 가지 주요 방법이 있다.

  • 로제타석 또는 도메인 융합 방법: 상호작용하는 단백질이 다른 게놈에서 단일 단백질로 융합되는 경우가 있다는 가설에 기반한다.[48] 따라서 다른 게놈의 단일 단백질 서열 영역에 대해 각각 중복되지 않는 서열 유사성을 가지고 있는지 확인하여 두 단백질이 상호작용할 수 있는지 예측할 수 있다.

  • 보존된 이웃 방법: 두 단백질을 암호화하는 유전자가 많은 게놈에서 염색체 상에 이웃하는 경우 기능적으로 관련이 있고, 물리적으로 상호작용할 가능성이 있다는 가설에 기반한다.[49]

  • 계통발생 프로파일 방법: 두 개 이상의 단백질이 여러 게놈에서 동시에 존재하거나 없으면 기능적으로 관련이 있을 가능성이 높다는 가설에 기반한다.[49] 따라서 잠재적으로 상호작용하는 단백질은 많은 게놈에서 유전자의 존재 또는 부재를 확인하고 항상 함께 존재하거나 부재하는 유전자를 선택하여 식별할 수 있다.

7. 2. 3. 기계 학습 (Machine learning)

기계 학습(Machine learning영어) 방법은 알려진 단백질-단백질 상호작용 데이터를 이용하여 새로운 상호작용을 예측하는 방법이다.[52][53][54] 이러한 예측 모델을 개발하기 위해서는 양성 집합(알려진 상호작용 단백질 쌍)과 음성 집합(상호작용하지 않는 것으로 추정되는 단백질 쌍)을 구성해야 한다.[53] 머신러닝 기법을 활용하는 예측 모델은 입력 변수의 레이블링(예상 결과에 따라)을 기반으로 크게 지도 학습과 비지도 학습의 두 가지 그룹으로 분류할 수 있다.[54]

지도 학습 기법 중 하나인 랜덤 포레스트는 2006년에 단백질 상호작용 예측에 가장 효과적인 머신러닝 방법으로 밝혀졌다.[57] 이 방법은 특히 막 단백질[58] 및 정신분열증 관련 단백질의 상호작용체[66]와 같이 인간 상호작용체에서 단백질 상호작용을 발견하는 데 적용되었다.

2005년에는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)의 막 단백질을 짝짓기 기반 유비퀴틴 시스템(mbSUS)을 사용하여 분석하였다. 이 시스템은 세포 외 신호 단백질과의 막 단백질 상호작용을 감지한다.[55] 705개의 막 단백질 중에서 536개의 단백질을 포함하는 1,985개의 상호작용이 확인되었다. 서포트 벡터 머신을 사용하여 상호작용을 정렬하고 분류하여 높음, 중간, 낮음의 신뢰도 수준을 정의하였다. 분할 유비퀴틴 막 효모 투 하이브리드 시스템은 전사 리포터를 사용하여 상호작용하는 단백질 쌍을 암호화하는 효모 형질전환체를 식별한다.[56]

2020년 기준으로, 3DID 및 네가톰(Negatome) 데이터베이스에서 구성된 잔기 클러스터 클래스(RCCs)를 사용하는 모델은 단백질-단백질 상호작용의 96-99%를 정확하게 분류하였다.[59] RCC는 단백질 접힘 공간을 모방하는 계산 벡터 공간이며, 동시에 접촉하는 모든 잔기 집합을 포함한다. 이는 단백질 구조-기능 관계 및 진화를 분석하는 데 사용될 수 있다.[60]

8. 단백질-단백질 상호작용 네트워크

세포 내에서 일어나는 수많은 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 연결하여 네트워크 형태로 나타낸 것을 단백질-단백질 상호작용 네트워크라고 한다. 이러한 네트워크 분석을 통해 세포 기능, 질병 발생 기전 등을 이해하는 데 도움을 얻을 수 있다.

1999년 쿠르트 콘(Kurt Kohn)은 세포주기 조절 지도를 수동으로 작성하였다.[68] 2000년 슈비코프스키(Schwikowski) 등은 콘의 지도를 바탕으로 효모에서의 PPI에 대한 논문을 발표하여, 투-하이브리드 선별을 통해 결정된 1,548개의 상호작용하는 단백질을 연결했다.[69]

단백질-단백질 관계는 공동 위치, 직접 상호작용, 억제/첨가적 유전적 상호작용, 물리적 연관성 등 다양한 접근 방식으로 추론된다.[73]



단백질-단백질 상호작용은 상호작용하는 단백질 중 하나가 '활성화'되거나 '억제'되는 결과를 초래하며, PPI 네트워크에서 "부호"(예: "활성화" 또는 "억제")로 나타낼 수 있다. Vinayagam 외(2014)는 "부호화된 네트워크"라는 용어를 만들었는데, 이는 상호작용을 양성 또는 음성으로 표시한다. 양성 상호작용은 상호작용 결과 단백질 중 하나가 활성화되는 경우이고, 음성 상호작용은 단백질 중 하나가 비활성화되는 경우이다.[76]

단백질-단백질 상호작용 네트워크는 효모 투 하이브리드 스크리닝 또는 '친화성 정제 및 후속 질량 분석법'과 같은 실험 결과로 구성되지만,[77] 이러한 방법은 어떤 유형의 상호작용이 있는지 판단하는 데 필요한 정보를 제공하지 않는다. RNA 간섭(RNAi) 스크리닝은 이러한 과정에 활용될 수 있는 한 가지 방법이다.

8. 1. 상호작용 네트워크 분석 도구



단백질-단백질 상호작용(PPI) 데이터베이스에 있는 정보는 상호작용 네트워크를 구축하는 데 도움이 된다. 특정 쿼리 단백질의 PPI 네트워크는 교재나 도표에 표현될 수 있지만, 전체 세포 PPI의 도표는 매우 복잡하고 생성하기 어렵다.[67]

분자 상호작용 네트워크를 시각화하고 다른 유형의 데이터와 보완하는 어려운 작업을 단순화하기 위해 생물정보학 도구가 개발되었다. 예를 들어, 사이토스케이프(Cytoscape)는 널리 사용되는 오픈 소스 소프트웨어이며, 현재 많은 플러그인이 제공된다.[70] 파제크(Pajek) 소프트웨어는 매우 큰 네트워크의 시각화 및 분석에 유리하다.[49]

PPI 네트워크에서 기능 모듈을 식별하는 것은 생물정보학에서 중요한 과제이다. 기능 모듈은 PPI 네트워크에서 서로 매우 연결된 단백질 집합을 의미하며, 이는 사회 네트워크의 커뮤니티 탐지와 유사한 문제이다. Jactive 모듈[71] 및 MoBaS[72]와 같은 몇 가지 방법이 있는데, Jactive 모듈은 PPI 네트워크와 유전자 발현 데이터를 통합하는 반면, MoBaS는 PPI 네트워크와 전장 유전체 연관 분석을 통합한다.

9. 데이터베이스

단백질-단백질 상호작용(PPI) 정보는 체계적으로 정리되어 여러 데이터베이스에 저장, 제공되고 있다. 이러한 데이터베이스는 크게 주요 데이터베이스, 메타 데이터베이스, 예측 데이터베이스로 분류할 수 있다.

종류설명예시
주요 데이터베이스소규모 또는 대규모 실험 방법을 통해 존재가 입증된 발표된 PPI에 대한 정보를 수집DIP, BIND, 생물학적 상호작용 데이터 집합을 위한 일반 저장소(BioGRID), 인간 단백질 참조 데이터베이스(HPRD), IntAct, 분자 상호작용 데이터베이스(MINT), MIPS-MPact, MIPS-MPPI
메타 데이터베이스일반적으로 주요 데이터베이스의 정보를 통합하여 생성되지만, 일부 원본 데이터를 수집하기도 함APID
예측 데이터베이스여러 가지 기술을 사용하여 예측된 PPI를 포함인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIPs),[62] 상동 상호작용 데이터베이스(I2D), 알려진 및 예측된 단백질-단백질 상호작용 (STRING-db), 통합 인간 상호작용(UniHI)



데이터베이스별 포괄성(데이터베이스에 기록된 총 단백질 상호작용 수)은 차이가 있다. 주요 데이터베이스는 다른 여러 데이터베이스의 데이터를 통합하지 않기 때문에 일반적으로 기록된 총 단백질 상호작용 수가 가장 적다. 반면 예측 데이터베이스는 실험 외 다른 형태의 증거도 포함하기 때문에 가장 많다. 예를 들어, 주요 데이터베이스인 IntAct에는 572,063개의 상호작용이 있고,[63] 메타 데이터베이스인 APID에는 678,000개의 상호작용이 있으며,[64] 예측 데이터베이스인 STRING에는 25,914,693개의 상호작용이 있다.[65] 하지만 STRING 데이터베이스의 일부 상호작용은 게놈 컨텍스트와 같은 계산 방법으로만 예측되었고 실험적으로 검증되지 않았다는 점에 유의해야 한다.

대표적인 주요 데이터베이스로는 BIND, DIP, MINT, HPRD, IntAct 등이 있다. 또한, PPI view에서는 일본 인간 유전자 데이터베이스 H-Invitational Database의 단백질에 할당된 PPI 정보를 확인할 수 있다. 신약 개발 타겟이 될 수 있는 단백질 상호작용을 수집한 데이터베이스로 Dr. PIAS가 있다.

9. 1. 주요 데이터베이스

생물학적 데이터베이스에 수집된 단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인을 통해 밝혀진 수십만 개의 상호작용 정보는 특수한 데이터베이스에 지속적으로 업데이트되어 완전한 상호작용체(interactome)를 제공한다. 이러한 데이터베이스 중 최초의 것은 단백질 상호작용 데이터베이스(DIP)이다.[61]

소규모 또는 대규모 실험 방법을 통해 존재가 입증된 발표된 PPI에 대한 정보를 수집하는 주요 데이터베이스는 다음과 같다.

데이터베이스설명
DIP단백질 상호작용 데이터베이스
생체분자 상호작용 네트워크 데이터베이스(Biomolecular Interaction Network Database) (BIND)생체분자 상호작용 네트워크 데이터베이스
BioGRID생물학적 상호작용 데이터 집합을 위한 일반 저장소
HPRD인간 단백질 참조 데이터베이스
IntActIntAct 분자 상호작용 데이터베이스
MINT분자 상호작용 데이터베이스
MIPS-MPact효모에 대한 MIPS 단백질 상호작용 자원
MIPS-MPPIMIPS 포유류 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스



일반적으로 주요 데이터베이스는 다른 여러 데이터베이스의 데이터를 통합하지 않기 때문에 기록된 총 단백질 상호작용 수가 가장 적다. 예를 들어, 주요 데이터베이스인 IntAct에는 572,063개의 상호작용이 있다.[63]

주요 데이터베이스에는 BIND, DIP, MINT, HPRD, IntAct 등이 있다. 또한, PPI view에서는 일본 인간 유전자 데이터베이스 H-Invitational Database의 단백질에 할당된 PPI 정보를 확인할 수 있다. 더 나아가, 신약 개발 타겟이 될 수 있는 단백질 상호작용을 수집한 데이터베이스로 Dr. PIAS가 있다.

9. 2. 메타 데이터베이스

대규모 단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인을 통해 수십만 개의 상호작용이 밝혀졌으며, 이는 완전한 상호작용체(interactome)를 제공하기 위해 지속적으로 업데이트되는 특수한 생물학적 데이터베이스에 수집되었다. 이러한 데이터베이스 중 최초의 것은 단백질 상호작용 데이터베이스(DIP)이다.[61]

메타 데이터베이스는 일반적으로 주요 데이터베이스 정보의 통합으로부터 생성되지만 일부 원본 데이터를 수집할 수도 있다. 메타 데이터베이스의 예시로는 다음이 있다.

  • 인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIPs)[62]
  • 상동 상호작용 데이터베이스(I2D)
  • 알려진 및 예측된 단백질-단백질 상호작용 (STRING-db)
  • 통합 인간 상호작용(UniHI)

9. 3. 예측 데이터베이스

단백질-단백질 상호작용(PPI)의 실험적 검출 및 특성 분석은 많은 노력과 시간이 소요되는 작업이다. 그러나 많은 PPI는 계산적으로 예측할 수 있으며, 일반적으로 실험 데이터를 출발점으로 사용한다. *de novo*로 PPI를 예측할 수 있는 방법들도 개발되었다.

  • 로제타석 또는 도메인 융합 방법: 상호작용하는 단백질이 다른 게놈에서 단일 단백질로 융합되는 경우가 있다는 가설에 기반한다.[48]
  • 보존된 이웃 방법: 두 단백질을 암호화하는 유전자가 많은 게놈에서 염색체 상에 이웃하는 경우 기능적으로 관련이 있고(그리고 아마도 물리적으로 상호작용할 가능성이 있음)라는 가설에 기반한다.[49]
  • 계통발생 프로파일 방법: 두 개 이상의 단백질이 여러 게놈에서 동시에 존재하거나 없으면 기능적으로 관련이 있을 가능성이 높다는 가설에 기반한다.[49]


텍스트 마이닝은 생물의학 문서의 공개적으로 이용 가능한 정보를 활용하여 알려진 단백질-단백질 상호작용(PPI), PPI 예측 및 단백질 도킹을 수집하는 강력한 자원이다. 텍스트 마이닝은 규칙/패턴 기반 정보 추출 및 기계 학습 접근 방식을 사용하여 개별 문장에서 상호 작용하는 단백질 간의 이항 관계를 탐지한다.[50]

계통 발생적 프로파일링을 사용하는 연구는 공통 경로에 관여하는 단백질이 종 간에 상관된 방식으로 공동 진화한다는 이론을 기반으로 한다. 좀 더 복잡한 텍스트 마이닝 방법론은 고급 자연어 처리(NLP) 기술을 사용하고 지식 네트워크를 구축한다. 다른 개발에는 단백질 상호 작용을 예측하기 위한 커널 메서드가 포함된다.[51]

단백질-단백질 상호작용 예측을 위해 많은 계산 방법이 제안 및 검토되었다.[52][53][54] 예측 증거에 따라 단백질 서열, 비교 유전체학, 단백질 도메인, 단백질 3차 구조 및 상호작용 네트워크 토폴로지 등의 범주로 분류할 수 있다.[52] 머신러닝 기법을 사용하는 예측 모델은 크게 지도 학습과 비지도 학습의 두 가지 주요 그룹으로 분류할 수 있다.[54]

랜덤 포레스트는 단백질 상호 작용 예측에 가장 효과적인 머신러닝 방법으로 밝혀졌다.[57] 이러한 방법은 특히 막 단백질[58] 및 정신분열증 관련 단백질의 상호작용체[66]와 같이 인간 상호작용체의 단백질 상호 작용 발견에 적용되었다.

2020년 기준으로, 3DID 및 네가톰(Negatome) 데이터베이스에서 구성된 잔기 클러스터 클래스(RCCs)를 사용하는 모델은 단백질-단백질 상호 작용의 96-99%를 정확하게 분류하였다.[59]

대규모 단백질-단백질 상호작용(PPI) 확인을 통해 수십만 개의 상호작용이 밝혀졌으며, 이는 완전한 상호작용체(interactome)를 제공하기 위해 지속적으로 업데이트되는 특수한 생물학적 데이터베이스에 수집되었다.
데이터베이스 종류

종류설명예시
주요 데이터베이스소규모 또는 대규모 실험 방법을 통해 존재가 입증된 발표된 PPI에 대한 정보를 수집DIP, BIND, 생물학적 상호작용 데이터 집합을 위한 일반 저장소(BioGRID), 인간 단백질 참조 데이터베이스(HPRD), IntAct 분자 상호작용 데이터베이스, 분자 상호작용 데이터베이스(MINT), 효모에 대한 MIPS 단백질 상호작용 자원(MIPS-MPact) 및 MIPS 포유류 단백질-단백질 상호작용 데이터베이스(MIPS-MPPI)
메타 데이터베이스일반적으로 주요 데이터베이스 정보의 통합으로부터 생성되지만 일부 원본 데이터를 수집할 수도 있음APID
예측 데이터베이스여러 가지 기술을 사용하여 예측된 많은 PPI를 포함인간 단백질-단백질 상호작용 예측 데이터베이스(PIPs),[62] 상동 상호작용 데이터베이스(I2D), 알려진 및 예측된 단백질-단백질 상호작용 (STRING-db), 및 통합 인간 상호작용(UniHI)



데이터베이스의 포괄성은 데이터베이스마다 크게 다르다. 일반적으로 주요 데이터베이스는 다른 여러 데이터베이스의 데이터를 통합하지 않기 때문에 기록된 총 단백질 상호작용 수가 가장 적은 반면, 예측 데이터베이스는 실험 외에도 다른 형태의 증거를 포함하기 때문에 가장 많다. 예를 들어, 주요 데이터베이스인 IntAct에는 572,063개의 상호작용이 있으며,[63] 메타 데이터베이스인 APID에는 678,000개의 상호작용이 있으며,[64] 예측 데이터베이스인 STRING에는 25,914,693개의 상호작용이 있다.[65] 그러나 STRING 데이터베이스의 일부 상호작용은 게놈 컨텍스트와 같은 계산 방법으로만 예측되고 실험적으로 검증되지 않았다는 점에 유의해야 한다.

PPI의 주요 데이터베이스로는 BIND, DIP, MINT, HPRD, IntAct 등이 있다. 또한, PPI view에서는 일본 인간 유전자 데이터베이스 H-Invitational Database의 단백질에 할당된 PPI 정보를 확인할 수 있다. 더 나아가, 신약 개발 타겟이 될 수 있는 단백질 상호작용을 수집한 데이터베이스로 Dr. PIAS가 있다.

10. 응용

단백질-단백질 상호작용(PPI)은 막 수송, 생합성, 근수축, 지방 분해 조절 등 다양한 생명 현상에 필수적이다. 특히 효소는 생합성 과정에서 상호작용하여 작은 화합물이나 거대 분자를 생성하며, 미오신과 액틴의 결합은 근수축을 일으킨다.

단백질은 특정 서열과 상호작용하고 결합하는 구조적 도메인을 가지고 있다. 주요 도메인은 다음과 같다.

도메인설명
SH2 도메인인산화 티로신 인식, 성장 인자 수용체 결합 단백질 등[103]
SH3 도메인프롤린 풍부 서열 인식, 세포 신호 전달 단백질 등[104]
PTB 도메인인산화 티로신 그룹 포함 서열과 상호작용, 인슐린 수용체 기질[105]
LIM 도메인세포 분화, 세포골격 등에 관여, PDZ 도메인, bHLH 전사 인자 등과 결합[106]
SAM 도메인비 SAM 도메인 함유 단백질, RNA와 결합, Eph 수용체 등[107]
PDZ 도메인카르복실 말단 트리펩타이드 모티프 등 인식, 스캐폴딩 단백질 등[108]
FERM 도메인PtdIns(4,5)P2 결합, 탈린, FAK 등[109]
칼포닌 상동성(CH) 도메인세포 골격 단백질 파빈[110]
플렉스트린 상동성 도메인신호 전달 단백질의 포스포이노시티드 및 산 도메인에 결합
WW 도메인프롤린 풍부 서열 결합
WSxWS 모티프사이토카인 수용체에서 발견



전자전달 과정에서 단백질은 환원효소와 결합하여 전자를 받고, 분리된 후 산화효소와 결합하는 방식으로 상호작용하며, 이는 효율적인 전자 전달을 위해 매우 특이적이다.[5] 미토콘드리아 P450 시스템에서 아드레노독신과 환원효소의 결합에는 특정 잔기들이 관여하며, 이 잔기들은 진화 과정에서 보존되었다.[6][7]

10. 1. 질병 연구

암, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 다양한 질병의 발병 기전에 단백질-단백질 상호작용(PPI)이 중요한 역할을 한다. 세포 내부 및 세포 간 신호 전달은 다양한 신호 분자 사이의 PPI에 따라 달라지며, 이러한 신호 전달 과정에 문제가 생기면 질병으로 이어질 수 있다. 파킨슨병과 암이 대표적인 예이다.[89]

최근에는 질병과 관련된 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 하는 치료제 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이러한 연구는 단백질-단백질 상호작용의 특성을 파악하고, 이를 조절할 수 있는 물질을 개발하는 데 초점을 맞추고 있다. 2014년에는 텔로미어 모집을 억제하는 30개의 펩타이드가 개발되기도 하였다.[81][82]

단백질-단백질 상호작용을 억제하여 치료 효과를 나타내는 약물의 예는 다음과 같다.

  • 티로피반: 당단백질 IIb/IIIa 억제제로, 심혈관 질환 치료제로 사용된다.
  • 마라비록: CCR5-gp120 상호작용 억제제로, 항HIV 약물로 사용된다.[85]
  • AMG-176, AZD5991, S64315: 골수세포 백혈병 1(Mcl-1) 단백질 및 그 상호작용 억제제[86]

10. 2. 신약 개발

단백질-단백질 상호작용(PPI) 조절은 어려운 과제이지만, 과학계의 주목을 받고 있다.[78] 알로스테릭 부위 및 핫스팟과 같은 PPI의 여러 특성이 약물 설계 전략에 통합되었다.[79][80] 그러나, 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 소분자 PPI 저해제에 의해 직접 표적이 되는 PPI는 매우 적어, 신약 개발에 있어서 거대한 미개척 분야가 있다.

2014년, Amit Jaiswal 등은 단백질-단백질 상호작용 연구를 활용하여 텔로머레이스의 텔로미어 모집을 억제하는 30개의 펩타이드를 개발하였다.[81][82] Michelle R. Arkin 등은 특정 단백질-단백질 상호작용을 조절하기 위해 항체 단편 기반 저해제를 개발할 수 있었다.[83]

PPI의 "조절"은 억제뿐만 아니라 사차 단백질 복합체의 안정화도 포함하므로, 이러한 작용 메커니즘(소위 분자 접착제)을 가진 분자들도 집중적으로 연구되고 있다.[84]

  • 티로비판(Tirobifan): 당단백질 IIb/IIIa 억제제로 심혈관 질환 치료제로 사용됨
  • 마라비록(Maraviroc): CCR5-gp120 상호작용 억제제로 항HIV 약물로 사용됨[85]
  • AMG-176, AZD5991, S64315: 골수세포 백혈병 1(Mcl-1) 단백질 및 그 상호작용 억제제[86]

11. 관련 질환

단백질-단백질 상호작용(PPI)의 이상은 다양한 질환을 유발할 수 있다. 세포 활동은 세포 외부 신호에 의해 조절되는데, 세포 내외부로 전달되는 신호는 다양한 신호 분자 간의 단백질-단백질 상호작용에 의존한다. 이러한 상호작용에 문제가 생기면 여러 질병이 발생할 수 있다.

단백질-단백질 상호작용 조절은 어려운 과제이지만, 알로스테릭 부위 및 핫스팟과 같은 PPI의 여러 특성이 약물 설계에 활용되고 있다.[79][80] 그러나 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 소분자 PPI 저해제는 많지 않아, 신약 개발에 있어 큰 미개척 분야로 남아있다.

몇몇 연구에서는 단백질-단백질 상호작용 연구를 활용하여 특정 질병을 치료하기 위한 방법을 개발하기도 했다. 예를 들어, 2014년에는 텔로머레이스의 텔로미어 모집을 억제하는 30개의 펩타이드가 개발되었고[81][82], 항체 단편 기반 저해제를 통해 특정 단백질-단백질 상호작용을 조절하는 방법도 개발되었다.[83]

단백질-단백질 상호작용의 조절은 억제뿐만 아니라 사차 단백질 복합체의 안정화도 포함한다. 이러한 작용 메커니즘(소위 분자 접착제)을 가진 분자들도 활발히 연구되고 있다.[84]


  • 티로비판(Tirobifan): 당단백질 IIb/IIIa 억제제로 심혈관 질환 치료제로 사용된다.
  • 마라비록(Maraviroc): CCR5-gp120 상호작용을 억제하는 항HIV 약물로 사용된다.[85]

11. 1. 암 (Cancer)

세포 활동은 세포 외부 신호에 의해 조절된다. 세포 내부 및 세포 간 신호 전달은 다양한 신호 분자 사이의 단백질-단백질 상호작용(PPI)에 의존한다. 이러한 PPI를 통한 신호 전달 경로의 모집은 신호 전달이라고 하며, 암을 포함한 여러 질병과 생물학적 과정에서 기본적인 역할을 한다.[103][104][105][106][107][108][109][110]

11. 2. 신경 퇴행성 질환 (Neurodegenerative diseases)

알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환은 비정상적인 단백질 응집과 관련된 단백질-단백질 상호작용의 이상으로 인해 발생할 수 있다.

11. 3. 감염 질환 (Infectious diseases)

병원체와 숙주 세포 간의 단백질-단백질 상호작용은 감염 과정에서 중요한 역할을 한다. 마라비록(Maraviroc)은 CCR5-gp120 상호작용을 억제하는 항HIV 약물로 사용된다.[85]

11. 4. 자가 면역 질환 (Autoimmune diseases)

면역계의 오작동으로 인해 자신의 단백질을 공격하는 항체가 생성될 수 있다. 이러한 항체와 자체 단백질 간의 상호작용은 다양한 자가 면역 질환을 유발할 수 있다.

12. 한국의 연구 동향

단백질-단백질 상호작용(영어: Protein–protein interactions영어) 연구는 한국에서 활발하게 진행되고 있으며, 특히 한국인에게 흔한 질병인 암, 당뇨병, 심혈관 질환 등의 발병 기전과 관련된 연구가 주를 이룬다. 한국생명공학연구원(KRIBB), 한국과학기술원(KAIST), 서울대학교 등 주요 연구 기관 및 대학에서 단백질체학, 생물정보학 등 첨단 기술을 활용한 대규모 상호작용 네트워크 분석 연구가 수행되고 있다. 이러한 연구는 질병의 조기 진단 및 맞춤형 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

참조

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