닌테다닙

3. 금기

닌테다닙은 닌테다닙, 땅콩 또는 대두에 과민증이 있는 환자에게 투여가 금지된다.^[27] 중등도에서 중증의 간 기능 손상 환자에게는 이 약물이 간에서 대사되기 때문에 안전성이 확립되지 않아 사용이 권장되지 않는다.^[35] 18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않아 투여할 수 없다. 임신 중에는 태아에게 해를 끼칠 수 있으므로 투여가 금지된다.^[27]

4. 부작용

닌테다닙의 일반적인 부작용으로는 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 위장관 천공, 체중 감소, 동맥 혈전증(심근 경색 포함), 출혈, 갑상선 기능 저하증, 간 효소 수치 상승, 두통 등이 있다. 닌테다닙을 음식과 함께 투여하면 위장관 부작용이 감소한다.^[15]

10% 이상의 환자에게 식욕 감퇴(14.5%), 설사(67.1%), 구역(11.8%), 간 효소 상승(AST, ALT, ALP, γ-GTP 상승 등)(27.6%)이 나타났으며, 5% 이상의 환자에게는 체중 감소, 복통이 발생했다.^[44]

닌테다닙에서 관찰된 부작용은 용량이 높을수록 심해지는 경향을 보였다. 이러한 이유로 후속 임상시험에서는 임상적으로 동등한 효과를 내는 더 낮은 용량을 사용했다.^{[17][18][19][20][21][22][23][24][25]} 고용량(250mg×2회/일)에서 부작용이 많았기 때문에, 이후 용량을 200mg×2회/일로 낮추었다.^{[48][56][49][50][51][52][53][54][55]} 일본에서 승인된 용법・용량은 150mg×2회/일 (경우에 따라 100mg×2회/일)이다.

첨부 문서에 기재된 중대한 부작용으로는 중증 설사(3.3%), 간 기능 장애(0.9%), 정맥 혈전 색전증, 동맥 혈전 색전증(0.5%), 혈소판 감소, 소화관 천공(0.2%), 간질성 폐렴 등이 있다(빈도 미기재는 빈도 불명).

닌테다닙은 상처 치유 및 조직 복구에 필수적인 성장・혈관 신생을 억제한다. 이론적으로는 다른 항혈관신생제와 마찬가지로 상처 치유를 지연시킬 수 있지만, 임상 시험에서는 그러한 부작용은 보고되지 않았다.

5. 약리학

닌테다닙은 여러 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 및 비수용체 티로신 키나아제 (nRTK)를 억제하는 다중 표적 억제제이다. nRTK에는 Lck, Lyn, Src가 있으며, RTK에는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) α와 β, 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 1, 2, 3, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 1, 2, 3, FLT3가 포함된다.^[15]

경구 투여된 닌테다닙은 장에서 흡수되는 비율이 낮다. 이는 P-당단백질 등의 수송체가 약물을 다시 장의 내강으로 이동시키기 때문이다. 높은 초회 통과 효과와 결합하여, 100mg 정제 기준으로 약 4.7%의 경구 생체이용률을 보인다.^[26][27][35]

닌테다닙은 주로 메틸 에스테르를 절단하는 에스테라아제에 의해 비활성화되어 유리 카르복실산 형태가 된다. 이후 유리딘이인산-글루쿠로노실전이효소에 의해 글루쿠론산 포합되고 대부분 담즙과 대변을 통해 배설된다.^[35]

닌테다닙은 P-당단백질의 기질이기에, P-당단백질 억제제인 케토코나졸은 닌테다닙의 혈장 농도를 1.8배 증가시킨다. 에리스로마이신 또는 사이클로스포린과 같은 다른 억제제도 유사한 효과를 보일 것으로 예상된다. 반면, P-당단백질 유도제인 리팜피신은 닌테다닙 혈장 농도를 절반으로 줄이며, 카르바마제핀, 페니토인 또는 세인트존스워트와 같은 다른 유도제도 혈장 농도를 낮출 수 있다.^[35]

5. 1. 작용 기전

5. 2. 약동학

5. 3. 약물 상호작용

6. 화학

닌테다닙은 에탄설폰산과의 염 형태로 사용된다. 닌테다닙 에실레이트는 노란색 결정성 고체로 244°C에서 251°C 사이에서 녹는다. 물에 대한 용해도는 낮으며, 다이메틸 설폭사이드에서는 25g/L로 약간 더 잘 녹는다.^[28]

7. 역사

닌테다닙은 2014년 10월 15일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 특발성 폐섬유증 치료제로 승인받았다.^[29] 2011년 6월부터 2021년 10월 15일까지 FDA로부터 미국에서 희귀 의약품 지정을 받았다.^[34] 2014년 11월 유럽 의약품청으로부터 긍정적인 의견을 받아 2015년 1월 유럽 연합에서 승인되었다.^[30][31] 캐나다, 일본(2015년 7월^[60]), 스위스 등에서도 승인되었다.^[32]

특발성 폐섬유증 치료를 위한 닌테다닙의 효능과 안전성은 두 개의 반복 무작위 임상 시험에서 평가되었다.^[33] 총 1066명의 환자가 150mg의 닌테다닙 또는 위약을 투여받았으며 52주 후에 평가를 받았다. 닌테다닙은 폐활량 감소를 줄이는 효과를 보였다.^[33]

닌테다닙은 2014년 유럽 연합에서 비소세포 폐암 병용 요법으로 승인되었으며,^[35][36] 다른 지역에서도 이 적응증으로 승인되었다.^[32] 도세탁셀과 병용하여 2차 치료제로 사용되며, 선암종 조직학적 특성을 가진 성인 환자에게 사용된다.^[16]

2016년 7월부터 2019년 9월 6일까지 닌테다닙은 전신 경화증(관련된 간질성 폐 질환 포함) 치료를 위해 미국 FDA로부터 희귀 의약품 지정을 받았다.^[37] 2019년 9월 6일 미국에서 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환(SSc-ILD) 환자의 폐 기능 저하 속도를 늦추기 위해 승인되었다.^[38][39] 이는 이 희귀한 폐 질환에 대한 최초의 FDA 승인 치료법이다.^[38]

미국 식품의약국(FDA)은 닌테다닙에 우선 심사 지정 및 혁신 치료법 지정을 부여했다.^[6]

8. 연구 개발

닌테다닙은 다양한 암 및 섬유화 질환 치료제로 연구되고 있다. 여러 1상에서 3상 임상 시험이 진행 중이거나 완료되었다.^[42]

현재 방광암, 전이성 대장암, 간암, 교모세포종 환자를 대상으로 닌테다닙의 효과를 연구하는 2상 임상 시험이 진행 중이다.^[42]

2015년에는 난소암 환자의 1차 치료제로 카보플라틴 및 파클리탁셀과 닌테다닙을 병용하는 3상 임상 시험이 완료되었다.^[43]

특발성 폐섬유증(IPF)에 대한 임상시험도 진행되었다. 2상 임상시험(TOMORROW 시험)에서는 12개월 투여 시 안전성과 유효성(노력성 폐활량 감소율 및 급성 악화 발생률)이 확인되었다.^[61] 3상 임상시험(INPULSIS-1, INPULSIS-2)에서는 닌테다닙 투여군이 위약군에 비해 노력성 폐활량(FVC) 감소를 유의하게 억제하는 결과가 나타났다.^[62]

비소세포폐암, 대장암, 자궁내막암, 난소 종양, 자궁경부암, 다발성 골수종을 대상으로 한 초기 임상 시험에서 닌테다닙은 유효하고 안정적인 것으로 나타났으며, 최대 내약 용량은 1일 1회 200mg이었다.^{[50][51][53][54][55]}

인간 대상 첫 임상시험에서 닌테다닙은 비소세포폐암 환자의 50%, 진행성 대장암 등 고형암 환자의 76%에서 종양 성장을 멈추게 했다.^[50][54]

비소세포폐암과 난소암에 대한 2상 임상시험 결과, 닌테다닙은 난소암 재발을 2개월 늦추고,^[52] 비소세포폐암에서는 소라페닙과 유사한 생존 기간 결과를 보였다. 그러나 용량 증가는 생존 기간을 연장시키지 못했다.^[49]

폐암에 대한 3상 임상시험(LUME-Lung1, LUME-Lung2)에서는 도세탁셀 또는 페메트렉시드와 닌테다닙을 병용했을 때 무진행 생존 기간이 유의하게 연장되었다.^[63][64]

특발성 폐 섬유증에 대한 3상 임상시험(INPULSIS-1, INPULSIS-2) 결과는 노력성 폐활량(FVC)의 연간 감소량을 위약에 비해 유의하게 억제하는 것을 보여주었다.^[45]

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