단백질분해효소 억제제
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1. 개요
단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스제의 한 종류로, HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능적 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막아 HIV 감염을 치료한다. 1995년 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르가 처음 승인되었으며, 이 약물들의 도입으로 미국 내 AIDS 관련 사망자 수가 크게 감소했다. 단백질분해효소 억제제는 HIV 치료뿐만 아니라 말라리아 및 소화기계 원충 감염, 일부 암에 대한 치료 연구도 진행되고 있으며, 지방이영양증, 고지혈증, 신장결석 등의 부작용을 유발할 수 있다.
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단백질분해효소 억제제 | |
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약리학 정보 | |
작용 메커니즘 | 단백질분해효소 활성 부위에 결합하여 기질 결합을 차단하고, 효소 활성을 억제한다. |
표적 | HIV-1 단백질분해효소 (인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 테라나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르) HCV 단백질분해효소 (텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르) SARS-CoV-2 (니르마트렐비르) |
약물 상호작용 | 여러 약물과 상호작용하며, 특히 CYP3A4 억제제와 함께 복용 시 약물 농도가 증가할 수 있다. |
금기 사항 | 특정 약물과의 병용 금기, 심각한 간 질환 환자에게 금기. |
부작용 | 위장 장애 (설사, 구역질) 고지혈증 인슐린 저항성 지방이상증 심혈관 질환 위험 증가 |
화학 정보 | |
화학 구조 | 펩티드 유사체 또는 비펩티드 분자 구조를 가짐. |
일반 구조식 | 복잡한 다환 구조를 포함하는 경우가 많음. |
종류 | |
HIV-1 단백질분해효소 억제제 | 인디나비르 리토나비르 사퀴나비르 넬피나비르 암프레나비르 테라나비르 아타자나비르 다루나비르 포삼프레나비르 |
HCV 단백질분해효소 억제제 | 텔라프레비르 보세프레비르 시메프레비르 |
SARS-CoV-2 단백질분해효소 억제제 | 니르마트렐비르 |
관련 질병 | |
치료 대상 | HIV/AIDS C형 간염 코로나19 |
작용 방식 | |
작용 방식 설명 | 바이러스 생활 주기의 특정 단계에서 단백질분해효소의 활성을 억제하여 바이러스 복제를 막는다. |
약물 개발 | |
개발 역사 | 1990년대 중반 HIV 치료에 처음 도입되었으며, 이후 C형 간염 및 코로나19 치료제로 개발되었다. |
2. 항레트로바이러스제
단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스 약물 중 두 번째로 개발된 계열이다. 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나버와 같은 초기 약물들은 1995년 말부터 1996년 사이에 미국에서 승인되었다.[16] 이 약물들의 시판 후 2년 동안, 미국의 AIDS로 인한 연간 사망자 수는 50,000명에서 약 18,000명으로 크게 감소하였다.[16] 항레트로바이러스제 도입 이전에는 AIDS로 인한 사망자 수가 매년 약 20%씩 증가했었다.
2. 1. 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제의 작용 기전
항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질이 절단되는 것을 막는다.[4] 대부분의 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5] 이전에는 연간 사망률이 매년 약 20%씩 증가하고 있었다.
2. 2. 주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제
항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막는 방식으로 작용한다.[4] 대부분의 ARPI는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5]
이름 | 상품명 | 회사 | 미국 식품의약국(FDA) 승인 날짜 | 비고 |
---|---|---|---|---|
사퀴나비르 | 인비라제, 포르토바제 | 호프만-라 로슈 | 1995년 12월 6일 | FDA에서 승인한 최초의 단백질분해효소 억제제. |
리토나비르 | 노비르 | 애브비 | 1996년 3월 1일 | 다른 단백질분해효소 억제제의 분해를 억제하여 약물 조합에 유용.[6] |
인다나비르 | 크릭시반 | 머크 앤 컴퍼니 | 1996년 3월 13일 | |
넬피나비르 | 비라셉트 | 호프만-라 로슈 | 1997년 3월 14일 | |
암프레나비르 | 아게네라제 | 글락소스미스클라인 | 1999년 4월 15일 | FDA에서 승인한 16번째 항레트로바이러스제. 하루 두 번 복용하도록 승인된 최초의 단백질분해효소 억제제였으나, 많은 양의 젤 캡슐을 복용해야 했다. 2004년 생산 중단. |
로피나비르 | 칼레트라 | 애브비 | 2000년 9월 15일 | 리토나비르와의 고정 용량 조합(로피나비르/리토나비르)으로만 판매. |
아타자나비르 | 레이아타즈 | 브리스톨-마이어스 스퀴브 | 2003년 6월 20일 | 하루 한 번 복용. 지질이상증 및 콜레스테롤 상승 부작용이 적고, 다른 단백질분해효소 억제제와 교차 내성이 없을 수 있음. |
포삼프레나비르 | 렉시바, 텔지르 | 글락소스미스클라인 | 2003년 10월 20일 | 암프레나비르의 전구약물. 서방형 버전으로 알약 수 감소. |
티프라나비르 | 압티버스 | 베링거 인겔하임 | 2005년 6월 22일 | 티프라나비르 디소듐이라고도 함. |
다루나비르 | 프레지스타 | 얀센 파마슈티카 | 2006년 6월 23일 | OARAC에서 권장하는 치료 옵션.[7] 3상 임상 시험에서 로피나비르/리토나비르 조합보다 높은 효율성을 보임.[8] 가격 인상이 없었던 최초의 약물.[9][10][11] |
HIV 단백질분해효소 억제제의 항원충 및 항암 활성에 대한 연구가 진행되었다.
3. 기타 활성
항원충 활성 연구에서는 리토나비르와 로피나비르 병용 요법이 지아르디아 감염에, 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 보였다.[17][18]
항암 활성 연구에서는 넬피나비르와 아타자나비르가 시험관 내에서 세포 사멸을 유도했으며, 넬피나비르는 쥐 실험에서 종양 성장을 억제하여 항암제 개발 가능성을 보였다.[19][20] 보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용된다.
3. 1. 항원충 활성
리토나비르와 로피나비르 병용 요법은 지아르디아(`Giardia`) 감염에 효과가 있다.[17] 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 나타낸다.[18]
3. 2. 항암 활성
넬피나비르와 아타자나비르는 시험관 내(in vitro)에서 세포 사멸 효과를 보였다.[19][20] 넬피나비르는 쥐를 이용한 동물 실험에서 종양 성장을 억제하는 효능이 확인되어, 새로운 항암제 개발을 위한 선도물질로서의 가능성을 제시한다.[20]
보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용되고 있다.
4. 부작용
단백질분해효소 억제제는 지방이영양증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 신장결석 등의 부작용을 유발한다.[21][14] 지방이영양증의 경우, 인디나비르(크릭시반) 치료를 받은 환자에서 나타나 '크릭스 벨리 (Crix belly)'라고도 불리었다.[22][15]
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