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단백질분해효소 억제제

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1. 개요

단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스제의 한 종류로, HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능적 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막아 HIV 감염을 치료한다. 1995년 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르가 처음 승인되었으며, 이 약물들의 도입으로 미국 내 AIDS 관련 사망자 수가 크게 감소했다. 단백질분해효소 억제제는 HIV 치료뿐만 아니라 말라리아 및 소화기계 원충 감염, 일부 암에 대한 치료 연구도 진행되고 있으며, 지방이영양증, 고지혈증, 신장결석 등의 부작용을 유발할 수 있다.

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단백질분해효소 억제제
약리학 정보
작용 메커니즘단백질분해효소 활성 부위에 결합하여 기질 결합을 차단하고, 효소 활성을 억제한다.
표적HIV-1 단백질분해효소 (인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 테라나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르)
HCV 단백질분해효소 (텔라프레비르, 보세프레비르, 시메프레비르)
SARS-CoV-2 (니르마트렐비르)
약물 상호작용여러 약물과 상호작용하며, 특히 CYP3A4 억제제와 함께 복용 시 약물 농도가 증가할 수 있다.
금기 사항특정 약물과의 병용 금기, 심각한 간 질환 환자에게 금기.
부작용위장 장애 (설사, 구역질)
고지혈증
인슐린 저항성
지방이상증
심혈관 질환 위험 증가
화학 정보
화학 구조펩티드 유사체 또는 비펩티드 분자 구조를 가짐.
일반 구조식복잡한 다환 구조를 포함하는 경우가 많음.
종류
HIV-1 단백질분해효소 억제제인디나비르
리토나비르
사퀴나비르
넬피나비르
암프레나비르
테라나비르
아타자나비르
다루나비르
포삼프레나비르
HCV 단백질분해효소 억제제텔라프레비르
보세프레비르
시메프레비르
SARS-CoV-2 단백질분해효소 억제제니르마트렐비르
관련 질병
치료 대상HIV/AIDS
C형 간염
코로나19
작용 방식
작용 방식 설명바이러스 생활 주기의 특정 단계에서 단백질분해효소의 활성을 억제하여 바이러스 복제를 막는다.
약물 개발
개발 역사1990년대 중반 HIV 치료에 처음 도입되었으며, 이후 C형 간염 및 코로나19 치료제로 개발되었다.

2. 항레트로바이러스제

단백질분해효소 억제제는 항레트로바이러스 약물 중 두 번째로 개발된 계열이다. 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나버와 같은 초기 약물들은 1995년 말부터 1996년 사이에 미국에서 승인되었다.[16] 이 약물들의 시판 후 2년 동안, 미국의 AIDS로 인한 연간 사망자 수는 50,000명에서 약 18,000명으로 크게 감소하였다.[16] 항레트로바이러스제 도입 이전에는 AIDS로 인한 사망자 수가 매년 약 20%씩 증가했었다.

HIV 단백질분해효소 억제제 도입 후, 미국의 후천면역결핍증후군으로 인한 사망자 수가 2년 안에 60% 감소하였다.

2. 1. 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제의 작용 기전

항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질이 절단되는 것을 막는다.[4] 대부분의 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]

단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5] 이전에는 연간 사망률이 매년 약 20%씩 증가하고 있었다.

2. 2. 주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제

항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제(ARPI)는 HIV 프로테아제의 촉매 부위에 결합하여 바이러스 복제에 필요한 기능성 바이러스 단백질로의 바이러스 폴리단백질 전구체 단백질 절단을 막는 방식으로 작용한다.[4] 대부분의 ARPI는 바이러스 프로테아제의 기질과 유사한 펩타이드 유사 분자이다.[4]

단백질분해효소 억제제는 개발된 두 번째 종류의 항레트로바이러스 약물이었다. 이 종류의 첫 번째 구성원인 사퀴나비르, 리토나비르, 인다나비르는 1995년 말부터 1996년에 승인되었다. 2년 이내에 미국의 에이즈로 인한 연간 사망자 수는 5만 명 이상에서 약 18,000명으로 감소했다.[5]

주요 항레트로바이러스 단백질분해효소 억제제[4][5]
이름상품명회사미국 식품의약국(FDA) 승인 날짜비고
사퀴나비르인비라제, 포르토바제호프만-라 로슈1995년 12월 6일FDA에서 승인한 최초의 단백질분해효소 억제제.
리토나비르노비르애브비1996년 3월 1일다른 단백질분해효소 억제제의 분해를 억제하여 약물 조합에 유용.[6]
인다나비르크릭시반머크 앤 컴퍼니1996년 3월 13일
넬피나비르비라셉트호프만-라 로슈1997년 3월 14일
암프레나비르아게네라제글락소스미스클라인1999년 4월 15일FDA에서 승인한 16번째 항레트로바이러스제. 하루 두 번 복용하도록 승인된 최초의 단백질분해효소 억제제였으나, 많은 양의 젤 캡슐을 복용해야 했다. 2004년 생산 중단.
로피나비르칼레트라애브비2000년 9월 15일리토나비르와의 고정 용량 조합(로피나비르/리토나비르)으로만 판매.
아타자나비르레이아타즈브리스톨-마이어스 스퀴브2003년 6월 20일하루 한 번 복용. 지질이상증 및 콜레스테롤 상승 부작용이 적고, 다른 단백질분해효소 억제제와 교차 내성이 없을 수 있음.
포삼프레나비르렉시바, 텔지르글락소스미스클라인2003년 10월 20일암프레나비르의 전구약물. 서방형 버전으로 알약 수 감소.
티프라나비르압티버스베링거 인겔하임2005년 6월 22일티프라나비르 디소듐이라고도 함.
다루나비르프레지스타얀센 파마슈티카2006년 6월 23일OARAC에서 권장하는 치료 옵션.[7] 3상 임상 시험에서 로피나비르/리토나비르 조합보다 높은 효율성을 보임.[8] 가격 인상이 없었던 최초의 약물.[9][10][11]


3. 기타 활성

HIV 단백질분해효소 억제제의 항원충 및 항암 활성에 대한 연구가 진행되었다.

항원충 활성 연구에서는 리토나비르로피나비르 병용 요법이 지아르디아 감염에, 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 보였다.[17][18]

항암 활성 연구에서는 넬피나비르와 아타자나비르가 시험관 내에서 세포 사멸을 유도했으며, 넬피나비르는 쥐 실험에서 종양 성장을 억제하여 항암제 개발 가능성을 보였다.[19][20] 보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용된다.

3. 1. 항원충 활성

리토나비르로피나비르 병용 요법은 지아르디아(`Giardia`) 감염에 효과가 있다.[17] 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르는 항말라리아 효과를 나타낸다.[18]

3. 2. 항암 활성

넬피나비르와 아타자나비르는 시험관 내(in vitro)에서 세포 사멸 효과를 보였다.[19][20] 넬피나비르는 쥐를 이용한 동물 실험에서 종양 성장을 억제하는 효능이 확인되어, 새로운 항암제 개발을 위한 선도물질로서의 가능성을 제시한다.[20]

보르테조밉, 카르필조밉과 같은 프로테아좀 차단제는 다발성 골수종 치료제로 사용되고 있다.

4. 부작용

단백질분해효소 억제제는 지방이영양증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 신장결석 등의 부작용을 유발한다.[21][14] 지방이영양증의 경우, 인디나비르(크릭시반) 치료를 받은 환자에서 나타나 '크릭스 벨리 (Crix belly)'라고도 불리었다.[22][15]

참조

[1] 웹사이트 The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances https://cdn.who.int/[...] World Health Organization 2016-11-05
[2] 웹사이트 Pre-stems: Suffixes used in the selection of INN - February 2023 https://www.who.int/[...] World Health Organization 2023-02
[3] 논문 Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations 2021-08
[4] 웹사이트 Protease Inhibitors (HIV) http://www.ncbi.nlm.[...] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2024-06-20
[5] 웹사이트 HIV Surveillance --- United States, 1981--2008 https://www.cdc.gov/[...] 2013-11-08
[6] 서적 British National Formulary 69 Pharmaceutical Pr 2015-03-31
[7] 웹사이트 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents https://clinicalinfo[...] Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents—A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) 2016-11-05
[8] 논문 Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial 2007-07
[9] 뉴스 Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir http://www.hivandhep[...] Liz Highleyman
[10] 뉴스 Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV http://www.news-medi[...]
[11] 논문 Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile http://pubs.acs.org/[...] 2006
[12] 웹사이트 First doses of Paxlovid, Pfizer's new COVID pill, are released to states https://www.npr.org/[...] 2021-12-23
[13] 웹사이트 Paxlovid: Drug label information https://dailymed.nlm[...] DailyMed, US National Library of Medicine 2024-06-14
[14] 논문 Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality 2003
[15] 논문 Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly" 1997
[16] 웹인용 HIV Surveillance --- United States, 1981--2008 https://www.cdc.gov/[...] 2013-11-08
[17] 저널 인용 The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis 2007
[18] 저널 인용 Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria 2006
[19] 저널 인용 Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo http://clincancerres[...] 2007
[20] 저널 인용 HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress https://archive.org/[...] 2007
[21] 저널 인용 Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality 2003
[22] 저널 인용 Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly" 1997



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