드로네다론

3. 작용 기전

드로네다론은 항부정맥제인 아미오다론(코다론)과 구조가 유사하지만, 심장, 갑상선 등 조직 독성 부작용이 적다는 특징이 있다.^[27] 유럽 임상 시험에서 부정맥 재발까지의 평균 시간은 위약군에서 41일, 드로네다론 군에서 96일이었으며, 비유럽 임상 시험에서도 유사한 결과(각각 59일, 158일)가 나타났다.^[10]

3. 1. 이온 채널에 대한 작용

3. 2. 항부정맥 효과

4. 화학적 특성

화학적으로 드로네다론은 부정맥 치료제인 아미오다론과 관련된 벤조푸란 유도체이다. 아미오다론은 요오드 함량이 높아 (폐 섬유증, 갑상선 질환) 간 질환 등의 독성 문제가 있어 사용이 제한된다. 드로네다론은 요오드 성분이 없어 갑상선 및 기타 장기에 대한 독성 영향을 줄인다.^[4] 또한 메틸설폰아미드기를 추가하여 지방 용해도(친유성)를 줄임으로써 신경독성 효과를 감소시킨다.

5. 약동학

드로네다론은 아미오다론보다 지용성이 낮고 분포 용적이 훨씬 작으며, 제거 반감기는 13~19시간이다. 이는 몇 주에 달하는 아미오다론의 반감기와 대조적이다.^[2][13] 이러한 약동학적 특성으로 인해 드로네다론 투여는 아미오다론보다 덜 복잡할 수 있다.

6. 금기 사항

미국의 멀택 라벨에는 심부전 환자는 사망을 포함해 심각한 합병증이 나타날 수 있다는 최고 수준의 블랙박스 경고문이 표시돼 있다. 미국 FDA는 70대 여성 환자 두 명이 멀택 투여 후 각각 4.5개월과 6개월 만에 심한 간부전이 발생해 간 이식 수술을 받았으며, 이들에게는 간 기능이 급속도로 악화될 다른 이유가 없었다고 밝혔다.^[29]

팔라스(PALLAS) 임상시험은 65세 이상 영속성 심방세동(6개월 이상 지속되는 심방세동) 환자 1만 명 이상(전 세계)에게 현재 승인 용량(400mg)의 효과를 검토한 시험이다. 2010년 계획되었으나, 뇌졸중, 전신성 색전, 심근경색 또는 사망 등 부작용이 2배 이상 발생해 2011년 7월 조기 종료되었다. 팔라스 임상시험(3상 연구) 결과, 미국 FDA는 심부전, 뇌졸중 및 사망 위험을 높일 수 있다고 경고했다.

미국 FDA는 다음 경우에 사용 금지를 권고했다.^[30]

7. 부작용

미국 FDA의 멀택 라벨에는 심부전 환자는 사망을 포함해 심각한 합병증이 나타날 수 있다는 최고 수준의 블랙박스 경고문이 표시돼 있다.^[27] 70대 여성 두 명이 멀택 투여 후 각각 4.5개월과 6개월 만에 심한 간부전이 발생해 간 이식 수술을 받았는데, 이들은 간 기능이 급속도로 악화될 다른 이유가 없었다고 한다.^[29]

팔라스(PALLAS) 임상시험은 65세 이상의 영속성 심방세동(6개월 이상의 심방세동) 환자 1만 명 이상에게 드로네다론 400mg 투여 시 효과를 검토했다. 그러나 뇌졸중, 전신성 색전, 심근경색 또는 사망 등의 부작용이 2배 이상 발생하여 2011년 7월 연구가 조기 종료됐다. 이 결과, 미국 FDA로부터 심부전, 뇌졸중 및 사망 위험을 높일 수 있다는 경고를 받았다.^[30]

ATHENA 임상시험에서는 드로네다론이 심혈관 사건 또는 사망으로 인한 첫 입원을 줄이는 데 효과적이었지만, 심혈관 사망률만 감소하고 모든 원인에 의한 사망률은 감소하지 않았다.^[15][4] 사후 분석에서는 뇌졸중 발생률이 감소했다.^[16] 드로네다론을 투여받은 환자는 서맥 및 QT 간격 연장(하지만 Torsades는 1건만 발생)이 발생할 가능성이 더 높았다. 메스꺼움, 설사, 발진, 크레아티닌 상승 또한 드로네다론 투여군에서 더 흔했다.

PALLAS 연구(2011)는 드로네다론이 주요 혈관 사건의 위험이 있는 영구적인 심방세동 환자에서 심부전, 뇌졸중 및 심혈관 원인으로 인한 사망률을 증가시켰다는 이유로 중단되었다.^[17] 이후 FDA는 영구적인 심방세동 환자에서 사망, 뇌졸중 및 울혈성 심부전으로 인한 입원 위험이 두 배로 증가한다는 블랙 박스 경고를 추가했다.

미국 FDA는 다음의 경우에 사용금지를 권고했다.^[30]

• 6개월 이상 심방세동이 지속된 영구적 심방세동 환자
• 혈역학적으로 불안정한 상태의 환자
• 좌심실수축기능부전, 심부전을 가진 환자나 심부전 기왕력이 있는 환자
• 과거 아미오다론 복용으로 인한 간이나 폐 독성이 있는 환자

8. 가격 및 평가

멀택은 2009년 말 영국에서 국립보건임상연구원(NICE)으로부터 "기존 약에 비해 효과는 떨어지면서 비용은 상당히 비싸다"는 예비 권고를 받았다. 영국에서 멀택의 1일 투약 비용은 2.25EUR (3857KRW)로, 아미오다론의 45배에 달했다.^[28]

9. 추가 연구

싱가포르 국립대학교(NUS) 약학과에서 2019년 7월에 포옌다론이라는 새로운 약물을 특허받았다.^[22] 이 약물은 드로네다론 분자를 변형하여 심실성 부정맥을 유발하는 경향을 제거하여 개발되었다.^[23][24]

참조

_[1] 웹사이트 Multaq EPAR https://www.ema.euro[...] 2009-11-26
_[2] 웹사이트 Multaq- dronedarone tablet, film coated https://dailymed.nlm[...] 2020-10-15
_[3] 간행물 FDA Approves Multaq to Treat Heart Rhythm Disorder https://www.fda.gov/[...] U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) 2009-07-02
_[4] 논문 Dronedarone for atrial fibrillation--an odyssey 2009-04
_[5] 논문 Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure 2008-06
_[6] 웹사이트 FDA Drug Safety Communication: Severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq). Safety Announcement https://www.fda.gov/[...] U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) 2011-01-14
_[7] 웹사이트 First-Time Generic Drug Approvals 2024 https://www.fda.gov/[...] 2024-03-08
_[8] 논문 Inhibitory effects of dronedarone on muscarinic K+ current in guinea pig atrial cells 2000-12
_[9] 논문 Cellular and in vivo electrophysiological effects of dronedarone in normal and postmyocardial infarcted rats 2000-01
_[10] 논문 Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter 2007-09
_[11] 논문 Electrophysiological effects of dronedarone (SR33589), a noniodinated benzofuran derivative, in the rabbit heart : comparison with amiodarone 1999-11
_[12] 웹사이트 Medscape Drugs & Diseases - Comprehensive peer-reviewed medical condition, surgery, and clinical procedure articles with symptoms, diagnosis, staging, treatment, drugs and medications, prognosis, follow-up, and pictures http://www.medscape.[...]
_[13] 논문 Dronedarone: an amiodarone analog for the treatment of atrial fibrillation and atrial flutter 2007-04
_[14] 논문 Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter 2007-09
_[15] 논문 Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation 2009-02
_[16] 논문 Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter 2009-09
_[17] 논문 Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation 2011-12
_[18] 문서 A Phase IV, Double-blind, Placebo-controlled, Canadian Multicentre Study Comparing Two Treatment Strategies of Dronedarone Administration Following ELECTive caRdioversion for Prevention of Symptomatic Atrial Fibrillation (AF) Recurrence https://clinicaltria[...]
_[19] 웹사이트 FDA briefing document on dronedarone https://www.fda.gov/[...] null
_[20] 웹사이트 Multaq® (Dronedarone) for Atrial Fibrillation Now Approved in Canada - insciences http://insciences.or[...] null
_[21] 웹사이트 Summary of Positive Opinion for Multaq https://www.ema.euro[...] European Medicines Agency 2009-09-24
_[22] 특허 Poyendarone, a cardiac therapeutic https://patents.goog[...] 2022-08-25
_[23] 논문 Site-directed deuteration of dronedarone preserves cytochrome P4502J2 activity and mitigates its cardiac adverse effects in canine arrhythmic hearts 2022-10
_[24] 웹사이트 New drug molecule for treatment of atrial fibrillation https://medicalxpres[...] 2022-07-18
_[25] 웹인용 MULTAQ^® (dronedarone) Tablets. Prescribing Information http://www.multaq.co[...] Sanofi-Aventis U.S. LLC 2013-03
_[26] 뉴스 사노피 심방세동 약 '멀택' 6월부터 급여 확대 데일리팜 2016-05-30
_[27] 뉴스 사노피, 항부정맥제 '멀택' 비급여 출시 의협신문 2010-06-23
_[28] 뉴스 '멀택' 식약청 승인…사노피의 희망될까 의협신문 2010-03-07
_[29] 뉴스 부정맥치료제 멀택 간손상 위험 파이낸셜뉴스 2011-01-15
_[30] 뉴스 '멀택', 위기 극복하고 반전에 성공할까? 의협신문 2012-03-06