베타-락타메이스

3. 작용 기전

베타-락타메이스는 β-락탐 고리를 여는 두 가지 기본 메커니즘을 기반으로 작용한다.^[2]

세린 β-락타메이스(SBL)는 세포벽 생성 및 수정에 필요한 β-락탐 표적 페니실린 결합 단백질(PBP)과 구조 및 메커니즘이 유사하다. SBL과 PBP는 모두 활성 부위 세린 잔기를 공유 결합 방식으로 변화시킨다. PBP와 SBL의 차이점은 SBL이 아실-효소 중간체의 매우 빠른 가수분해를 통해 자유 효소와 비활성 항생제를 생성한다는 것이다.

메탈로 β-락타메이스(MBL)는 Zn²⁺ 이온을 사용하여 β-락탐 고리의 가수분해를 위한 결합 부위 물 분자를 활성화한다. 아연 킬레이터는 종종 카바페넴 감수성을 회복할 수 있으므로, 최근 금속-β-락타메이스 억제제로 연구되었다.^[4]

4. 페니실리네이스

'''페니실리네이스'''(penicillinase^영어) 또는 '''페니실린 가수분해효소'''는 페니실린계열 항생제에게만 베타-락탐 고리를 가수분해하는 특성을 나타내는 락타메이스이다. 처음으로 발견된 베타-락타메이스이며, 이것을 생성할 수 있는 균주의 대응책으로 메티실린이 개발되었지만 현재는 메티실린 내성균주(메티실린 내성 황색포도상구균, MRSA가 대표적)까지 등장한 상태이다.^[5]

페니실리나제는 특정 종류의 β-락타마제로, 페니실린에 대한 특이성을 나타내며, 가수분해를 통해 β-락탐 고리를 절단한다. 다양한 페니실리나제의 분자량은 대략 50킬로달톤 부근에 분포하는 경향이 있다.

페니실리나제는 1940년, 페니실린이 임상적으로 사용되기 전인 아브라함(Abraham)과 체인(Chain)에 의해 ''대장균''(gram-negative)에서 처음 분리되었다.^[5] 그러나 페니실리나제의 생산은 이전에 생산하지 않았거나 드물게 생산하던 박테리아로 빠르게 확산되었다. 메티실린과 같은 페니실리나제 내성 베타-락탐이 개발되었지만, 현재 이러한 약물에 대한 항생제 내성 또한 광범위하게 나타나고 있다.

5. 그람 음성 세균에서의 내성

그람 음성 세균에서 광범위 스펙트럼 세팔로스포린에 대한 내성 출현은 주요 관심사였다. 이는 처음에 제한된 수의 세균 종(''E. cloacae'', ''C. freundii'', ''S. marcescens'' 및 ''P. aeruginosa'')에서 나타났는데, 이들은 염색체 C형 β-락타마아제를 과다 생성하도록 돌연변이될 수 있었다. 몇 년 후, AmpC 효소를 자연적으로 생성하지 않는 세균 종(''K. pneumoniae'', ''Salmonella'' spp., ''P. mirabilis'')에서 TEM 또는 SHV 유형 ESBL(광범위 스펙트럼 베타 락타마아제)의 생성으로 인해 내성이 나타났다.^[6] 특징적으로 이러한 내성은 옥심- (예: 세프티족심, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 옥심-모노박탐 아즈트레오남)을 포함하지만 7-알파-메톡시-세팔로스포린(세파마이신; 즉, 세폭시틴 및 세포테탄)은 포함하지 않았으며, 클라불란산, 설박탐 또는 타조박탐과 같은 억제제에 의해 차단되었고, 카바페넴과 테모실린은 포함하지 않았다. 염색체 매개 AmpC β-락타마아제는 새로운 위협을 나타내는데, 이는 세폭시틴 또는 세포테탄과 같은 7-알파-메톡시-세팔로스포린(세파마이신)에 대한 내성을 부여하지만 상업적으로 이용 가능한 β-락타마아제 억제제에 의해 영향을 받지 않으며, 외부 막 포린의 손실이 있는 균주에서는 카바페넴에 대한 내성을 제공할 수 있다.^[6]

5. 1. 광범위 베타-락타마제 (ESBL)

5. 2. 종류

5. 2. 1. TEM 베타-락타마제 (class A)

5. 2. 2. SHV 베타-락타마제 (class A)

5. 2. 3. CTX-M 베타-락타마제 (class A)

5. 2. 4. OXA 베타-락타마제 (class D)

5. 2. 5. 기타

5. 3. 치료

5. 4. 억제제 내성 β-락타마제

5. 5. AmpC형 β-락타마제 (class C)

6. 카바페넴분해효소 (Carbapenemase)

카바페넴분해효소(Carbapenemase)는 카바페넴을 포함한 다양한 β-락탐 항생제를 분해하는 효소이다. 카바페넴분해효소는 옥심-세팔로스포린 및 세파마이신뿐만 아니라 카바페넴에도 작용하는 다양한 β-락탐 분해 효소 그룹이다. 아즈트레오남은 금속 β-락탐 분해 효소에 안정적이지만, 많은 IMP 및 VIM 생성 균주는 다른 기전으로 인해 내성을 보인다. 카바페넴 분해 효소는 이전에 A, B 및 D 클래스에서만 유래하는 것으로 여겨졌지만, C 클래스 카바페넴 분해 효소도 보고되었다.

• IMP형 카바페넴분해효소: 플라스미드 매개 IMP형 카바페네마제(IMP는 이미페넴 활성을 의미)는 현재 19가지 변종이 알려져 있다. 1990년대에 일본에서 장내 그람 음성균과 ''녹농균'' 및 ''아시네토박터'' 종에서 확립되었다. IMP 효소는 극동 지역의 다른 국가로 서서히 확산되었고, 1997년에는 유럽에서 보고되었으며, 캐나다와 브라질에서도 발견되었다.

• VIM (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase): VIM (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase) 계열은 카바페넴분해효소 중 두 번째로 성장하는 계열이다. 1999년 이탈리아에서 처음 보고된 이후 현재 40개 이상의 구성원이 보고되었으며, 유럽, 남아메리카, 극동 지역에서 광범위하게 분포하며 미국에서도 발견되었다.^[29] 1996년 이탈리아에서 ''녹농균''에서 발견된 VIM-1을 시작으로, 현재 주된 변종인 VIM-2가 유럽과 극동 지역에서 반복적으로 발견되고 있다.^[29] VIM-3과 VIM-4는 각각 VIM-2와 VIM-1의 소수 변종이다.^[29] VIM 계열의 아미노산 서열 다양성은 최대 10%이며, IMP 계열은 15%, VIM과 IMP 사이에서는 70%에 이른다. 그럼에도 불구하고 두 계열의 효소는 유사한 특징을 보인다. 두 계열 모두 인테그론과 관련되어 있으며, 때로는 플라스미드 내부에 존재한다. 모노박탐을 제외한 모든 β-락탐을 가수분해하며, 모든 β-락탐 억제제를 회피한다.^[29] VIM 효소는 가장 널리 분포된 MBL 중 하나이며, 생화학적 및 생물리학적 연구에 따르면 VIM 변종은 운동 매개변수에는 작은 변화만 있지만 열 안정성과 억제 프로필에는 상당한 차이가 있는 것으로 나타났다.^[29]

• OXA (oxacillinase) group of β-lactamases: OXA 그룹의 β-락타메이스는 주로 아시네토박터(Acinetobacter) 종에서 발생하며, 두 개의 클러스터로 나뉜다. OXA 카바페네메이스는 ''시험관 내''에서 카바페넴을 매우 느리게 가수분해하며, 일부 아시네토박터 숙주에서 관찰되는 높은 MIC(최소 억제 농도) 값(>64 mg/L)은 이차적인 기전을 반영할 수 있다. 이들은 때때로 불투과성이나 유출과 같은 추가적인 내성 기전에 의해 임상 분리주에서 증폭된다. OXA 카바페네메이스는 또한 페니실린과 세팔로스포린에 대한 가수분해 효율이 감소하는 경향이 있다.

• KPC (''K. pneumoniae'' carbapenemase): KPC (''K. pneumoniae'' carbapenemase)는 일부 A군 효소, 특히 플라스미드 매개 KPC 효소로 효과적인 카바페네마제이다.^[31] KPC-2부터 KPC-11까지 10가지 변종이 알려져 있으며, 하나 또는 두 개의 아미노산 치환으로 구별된다(KPC-1은 2008년에 재시퀀싱되었으며, KPC-2의 공개된 염기서열과 100% 상동성을 보였다).^[31] KPC-1은 노스캐롤라이나에서, KPC-2는 볼티모어에서, KPC-3은 뉴욕에서 발견되었다.^[31] 이들은 SME 및 NMC/IMI 효소와 45%의 상동성만을 가지며, 이들과 달리 자체 전달 플라스미드에 의해 암호화될 수 있다.^[31] 2009년 2월 기준, A군 ''클레브시엘라 뉴모니에'' 카바페네마제(KPC)는 전 세계적으로 가장 흔한 카바페네마제였으며, 1996년 미국 노스캐롤라이나에서 처음 발견되었다.^[31] 2010년 발표에 따르면 KPC 생성 장내세균과가 미국에서 흔해지고 있다.^[32]

• CMY: 2006년에 최초의 C형 카바페네마제가 독성이 강한 ''Enterobacter aerogenes'' 균주에서 분리되어 기술되었다.^[33] 이는 플라스미드 pYMG-1에 의해 운반되므로 다른 세균 균주로 전염될 수 있다.^[34]

• SME (Serratia marcescens enzymes), IMI (IMIpenem-hydrolysing β-lactamase), NMC and CcrA: CcrA(CfiA) 유전자는 ''B. 프라질리스'' 분리균의 약 1~3%에서 발견되지만, 삽입 서열의 적절한 이동이 필요하기 때문에 효소를 생성하는 경우는 더 적다. CcrA는 이미페넴이 도입되기 전에 알려졌으며, 생산균주는 이후 거의 증가하지 않았다.

• NDM-1 (New Delhi metallo-β-lactamase): 뉴델리에서 2009년 처음 보고된 뉴델리 메탈로-β-락타마제(NDM-1) 유전자는 현재 인도와 파키스탄의 ''대장균''과 ''폐렴구균''에서 광범위하게 퍼져 있다.^[35] 2010년 중반 기준으로 NDM-1을 가진 세균이 미국 및 영국을 포함한 다른 국가로 유입되었는데, 이는 전 세계를 여행하는 많은 관광객들이 환경에서 이 균주를 얻었을 가능성이 크기 때문이며, NDM-1 유전자를 포함하는 균주가 인도의 환경 시료에서 발견되었기 때문이다.^[35] NDM에는 여러 변종이 있으며, 각 변종은 서로 다른 특성을 공유한다.^[29]

6. 1. IMP형 카바페넴분해효소 (metallo-β-lactamases) (class B)

6. 2. VIM (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase) (Class B)

6. 3. OXA (oxacillinase) group of β-lactamases (class D)

6. 4. KPC (''K. pneumoniae'' carbapenemase) (class A)

6. 5. CMY (class C)

6. 6. SME (Serratia marcescens enzymes), IMI (IMIpenem-hydrolysing β-lactamase), NMC and CcrA

6. 7. NDM-1 (New Delhi metallo-β-lactamase) (class B)

7. ESBL/AmpC/카바페넴분해효소 치료

7. 1. 일반적인 개요

7. 2. 유전자에 따른 치료

7. 2. 1. ESBLs

7. 2. 2. 억제제 내성 β-락타마제

7. 2. 3. AmpC

7. 2. 4. 카바페넴분해효소

7. 3. 종에 따른 치료

7. 3. 1. ''Escherichia coli'' 또는 ''Klebsiella''

7. 3. 2. ''Pseudomonas aeruginosa''

8. 제약 분야에서의 활용

1957년, 페니실린 함유 항생제에 대한 알레르기 반응에 대한 우려 속에 베타-락타메이스가 해독제로 "뉴트라펜"(neutrapen)이라는 브랜드 이름으로 판매되었다.^[36] 효소에 의한 페니실린 분해가 알레르기 반응을 치료할 것이라는 이론이 있었다.^[37] 급성 아나필락시스 쇼크에는 효과가 없었지만, 페니실린 알레르기로 의심되는 두드러기와 관절통의 경우 긍정적인 결과를 보였다.^[38][39] 페니실린을 방부제로 사용한 소아마비 백신 투여 후 페니실린 알레르기가 발견된 소아 환자에게 사용이 제안되었다.^[40] 그러나 일부 환자에게서 뉴트라펜에 대한 알레르기가 발생했다.^[41][42] 올버니 병원은 1960년, 뉴트라펜을 도입한 지 불과 2년 만에 사용 부족을 이유로 목록에서 삭제했다.^[43] 일부 연구자들은 1972년까지 페니실린 내성에 대한 실험에서 계속 사용했다.^[44] 3M 제약회사는 1997년 미국 시장에서 자발적으로 철수시켰다.^[45]

9. 검출

베타-락타메이스의 효소 활성은 발색성 세파로스포린 기질인 니트로세핀을 사용하여 감지할 수 있는데, 이는 베타-락타메이스 매개 가수분해 시 노란색에서 빨간색으로 색상이 변하는 특징을 이용한 것이다.^[46] 확장 스펙트럼 베타 락타메이스(ESBL) 검사는 디스크 확산을 통해 수행할 수 있으며, 이 때 세포독심, 세프타지딤, 아즈트레오남, 세포탁심 및/또는 세프트리악손 디스크가 사용된다.^[47]

10. 진화

베타-락타메이스는 고대 세균 효소이다. 메탈로 베타-락타메이스("B군")는 구조적으로 모두 RNase Z와 유사하며, 이 효소로부터 진화했을 수 있다. B1, B2, B3의 세 하위 그룹 중 B1과 B2는 약 10억 년 전에 진화한 것으로 추정되며, B3는 약 20억 년 전 그람 양성균과 그람 음성균의 분화 이전에 독립적으로 발생했을 가능성이 있다.^[48] PNGM-1 (파푸아뉴기니 메탈로-β-락타메이스-1)은 메탈로-β-락타메이스(MBL)와 tRNase Z 활성을 모두 가지고 있어, PNGM-1이 tRNase Z로부터 진화했고, PNGM-1의 B3 MBL 활성이 비특이적 활성이며 B3 MBL 하위 그룹이 PNGM-1의 활성을 통해 진화했을 것으로 추정된다.^[49] B1과 B3 하위 그룹은 더욱 세분화되었다.^[50]

세린 베타-락타메이스(A, C, D군)는 세포벽 생합성에 관여하는 DD-트랜스펩티데이스에서 진화한 것으로 보이며, 이 효소들은 베타-락탐 항생제의 주요 표적 중 하나인 페니실린 결합 단백질이다.^[51] 이 세 군은 서로 간에 감지할 수 있는 서열 유사성을 보이지 않지만, 구조적 상동성을 사용하여 비교할 수 있다. A군과 D군은 자매 분류군이며, C군은 A군과 D군보다 먼저 분기되었다.^[52] 이러한 세린 기반 효소는 B군 베타락타메이스처럼 고대 기원을 가지며, 약 20억 년 전에 진화한 것으로 추정된다.^[53]

특히 D군에 속하는 OXA군은 염색체에서 진화하여 최소 두 번 이상 플라스미드로 이동한 것으로 추정된다.^[54]

11. 어원

"β"는(베타) 고리 내 두 번째 탄소의 위치를 나타낸다.^[55] ''락탐''은 라틴어 ''lactis''(우유), 즉 젖산이 상한 우유에서 분리되었기 때문에 ''락톤''과 ''아미드''의 혼합어이다.^[55] 효소를 나타내는 접미사 ''-아제''는 1833년 Payen과 Persoz에 의해 발견된 최초의 효소인 ''디아스타아제''(그리스어 ''diastasis'', "분리")에서 파생되었다.^[55]

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