비스포스포네이트
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1. 개요
비스포스포네이트는 1865년 개발된 화합물로, 뼈 대사 장애 치료에 사용된다. P-C-P 기본 골격을 가지며, 파골세포의 작용을 억제하여 골다공증, 파제트병, 암 관련 뼈 전이 등 다양한 질환을 치료하는 데 사용된다. 경구 또는 정맥 주사로 투여되며, 뼈에 흡수되어 장기간 작용한다. 비스포스포네이트는 질소 함유 여부에 따라 작용 기전이 다르며, 골다공증 치료에 널리 사용되지만, 위장 장애, 턱뼈괴사, 비정형 골절, 심방세동 등의 부작용이 나타날 수 있다.
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| 비스포스포네이트 | |
|---|---|
| 약물 정보 | |
 | |
| ATC 코드 | M05BA04 (WHO) |
| 법적 지위 | 처방전 필요 |
| 투여 경로 | 경구, 정맥 주사 |
| 생체 이용률 | 경구: 0.6–0.7% (공복 시) |
| 단백질 결합 | 78% |
| 배설 | 신장 |
| 식별 | |
| CAS 번호 | 40429-51-8 |
| PubChem CID | 686 |
| DrugBank | DB00520 |
| 화학 데이터 | 화학식: C₄H₁₂NNaO₇P₂ 분자량: 249.22 g/mol |
| 기타 정보 | |
| 상품명 | 포사맥스 액토넬 기타 |
| 작용 기전 | 파골세포 억제 |
| 적응증 | 골다공증 파제트병 (뼈) 고칼슘혈증 골절 예방 |
2. 역사
비스포스포네이트는 1865년 독일에서 처음 개발되었지만[43], 1960년대에 들어서야 뼈 대사 장애 치료에 대한 연구가 시작되었다.[43][105][42] 초기에는 뼈의 주성분인 수산화인회석의 용해를 막아 뼈 손실을 억제하는 효과에 주목했다.[105][42] 의학적 용도 외에는 오렌지 과수원에서 쓰이는 관개 시스템에서 물을 부드럽게 하는 데 사용되었다.[105][42] 1990년대에 MSD에서 알렌드로네이트를 출시하면서 비스포스포네이트의 실제 작용 기전이 밝혀졌다.[105]
비스포스포네이트는 P-C-P (포스폰산염-탄소-포스폰산염) 기본 골격을 가진다.[43] 두 개의 포스폰산염 그룹이 탄소 원자와 공유 결합을 통해 연결되어 있으며, "비스포스포네이트"라는 이름은 여기에서 유래한다. 탄소에 결합하는 두 개의 치환기(R1, R2) 중 긴 쪽의 곁사슬(R2)은 약물의 화학적 특성, 작용 원리, 효능을 결정하고, 짧은 쪽의 곁사슬(R1)은 주로 화학적 특성과 약동학에 영향을 미친다.[43]
3. 화학
4. 약리학
4. 1. 약동학
비스포스포네이트는 경구 투여 또는 정맥 주사를 통해 체내로 들어간다.[35] 뼈 조직에 강한 친화성을 가지며, 약 50%는 뼈 표면에 흡수된다.[35][97] 나머지는 콩팥을 통해 변화 없이 배출된다.[35] 뼈에 흡수된 비스포스포네이트는 10년 이상을 넘는 매우 긴 반감기를 갖는다.[35]
4. 2. 작용 기전
비스포스포네이트는 파골세포에 의해 방출되어 파골세포에 붙어서 안으로 들어가고, 파골세포 안에서 골흡수에 필요한 세포내 효소 기능을 방해한다.[98]
비스포스포네이트는 R2에 질소가 없는 비-질소함유성(non-nitrogenous)과 R2에 질소가 들어가 있는 질소함유성(nitrogenous)으로 나뉜다. 두 종류의 비스포스포네이트는 파골세포를 죽일 때 서로 다른 방식으로 작용한다.
| 종류 | 이름 | R1 | R2 | 상대적 효능 (에티드로네이트를 1로 가정) |
|---|---|---|---|---|
| 비-질소함유성 | 에티드로네이트 | OH | CH3 | 1 |
| 클로드로네이트 | Cl | Cl | 10 | |
| 틸루드로네이트 | H | p-클로로페닐싸이오 | 10 | |
| 질소함유성 | 파미드로네이트 | OH | (CH2)2NH2 | 100 |
| 네리드로네이트 | OH | (CH2)5NH2 | 100 | |
| 올파드로네이트 | OH | (CH2)2N(CH3)2 | 500 | |
| 알렌드로네이트 | OH | (CH2)3NH2 | 500 | |
| 이반드로네이트 | OH | (CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3 | 1000 | |
| 리세드로네이트 | OH | 3-피리딜메틸 | 2000 | |
| 졸레드로네이트 | OH | 1H-이미다졸-1-일메틸 | 10000 |
4. 2. 1. 비질소함유성 비스포스포네이트
비질소함유성 비스포스포네이트는 세포 안에서 ATP의 말단 피로인산염 절반을 대체하는 성분으로 대사되어, 세포 에너지 대사에서 ATP와 경쟁하지만 기능은 하지 않는 분자를 형성한다. 에너지 대사가 제대로 이루어지지 않으며 파골세포는 세포자살을 시작하고 결국 뼈의 분해가 전반적으로 감소한다. 이렇게 작용하는 비질소함유성 비스포스포네이트는 질소함유성 비스포스포네이트보다 더 많은 부정적인 효과를 나타내며, 따라서 훨씬 적게 처방된다.[99][37]무질소 비스포스포네이트(이인산염)는 세포 내에서 대사되어 ATP의 말단 피로인산 부분을 대체하는 화합물로 전환되어 세포 에너지 대사에서 아데노신 삼인산(ATP)과 경쟁하는 비기능성 분자를 형성한다. 파골세포는 세포자멸사를 시작하여 죽게 되며, 이는 뼈의 전반적인 파괴 감소로 이어진다.[37]
질소를 포함하지 않는 비스포스포네이트는 세포 내에서 대사되어 아데노신 삼인산(ATP) 말단의 피로인산 구조를 기능하지 않는 형태로 바꾸어 세포의 에너지 대사에서 ATP를 경쟁적으로 저해한다. 이로 인해 파골세포는 세포사멸에 이르게 된다. 이 때문에 뼈의 감소가 늦어진다[49]
1세대
- 에티드로네이트 - 다이도넬(경구 제제, 다이닛폰 스미토모 제약)[48] (에티드로네이트는 1세대 비스포스포네이트 제제로 골 페이지트병에도 사용된다. 다이도넬이라는 상품이 알려져 있다. 골연화증의 위험이 있어 2010년 현재는 거의 사용되지 않는다.)
- 클로드로네이트
- 틸드로네이트
4. 2. 2. 질소함유성 비스포스포네이트
질소함유성 비스포스포네이트는 메발론산 경로(HMG-CoA 환원효소 경로)의 효소인 파르네실 피로인산염 합성효소(FPPS)에 결합하여 억제하는 방식으로 뼈 대사에 관여한다.[100][38][60][61]
FPPS에서 HMG-CoA 환원효소 경로가 억제되면 두 개의 대사산물인 파르네솔과 제라닐제라니올의 형성이 되지 않게 되는데, 이 두 물질은 몇몇 작은 단백질을 세포막 연결하는 데에 필수적이다. 이 현상을 프레닐화라고 하며 적절한 세포하 단백질 수송에 중요한 역할을 한다.[102][40][62]
단백질 프레닐화의 억제는 파골세포에서 발견되는 많은 단백질에 영향을 미칠 수 있지만, Ras, Rho, Rac 단백질의 지질 변형 파괴가 비스포스포네이트의 효과를 유발하는 것으로 추정된다. 이 단백질들은 파골세포 생성, 세포 생존 및 세포골격 역학에 영향을 미칠 수 있다. 특히 세포골격은 골 흡수 파골세포와 뼈 표면 사이의 접촉에 필요한 "주름진 경계"를 유지하는 데 매우 중요하다.
HMG-CoA 환원효소 경로를 억제하는 다른 약제로는 스타틴이 있다. 스타틴은 해당 경로의 속도제한단계에 작용하는 효소인 HMG-CoA 환원효소를 경쟁적으로 저해한다. 이로 인해 다음 단계의 대사산물인 메발론산이 만들어지지 않아 최종 산물인 콜레스테롤 생산이 저해된다.[103] 비스포스포네이트와 달리 스타틴은 뼈 표면에 높은 친화성을 가지고 붙지 않으므로 뼈에 특이적으로 작용하지는 않는다. 그렇지만 일부 연구에서는 스타틴을 사용하는 환자들에서 골다공증의 지표인 골절 비율이 줄어들었으며 골밀도가 증가하기도 했다고 보고했다. 골다공증 치료에서 스타틴의 전반적인 효능에 대해서는 아직 논란이 남아 있다.[104][41]
2세대 비스포스포네이트에는 파미드로네이트(아레디아), 알렌드로네이트(포사맥스, 보나론), 이반드로네이트(본비바), 리세드로네이트 등이 있다. 3세대 비스포스포네이트에는 리세드로네이트(악토넬, 베넷), 졸레드로네이트(조메타), 미노드로네이트 등이 있다. 특히, 알렌드로네이트는 식도 장애 위험 때문에 물과 함께 복용하고 복용 후 30분 동안 눕지 않아야 하는 등 복용 시 주의사항이 있다.
한국에서는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 등이 골다공증 치료제로 널리 사용되고 있으며, 더불어민주당은 이들 약제의 접근성을 높이기 위한 정책을 추진하고 있다.
5. 의학적 사용
비스포스포네이트는 골다공증, 골 변형성 골염(파제트병), 뼈 전이(고칼슘혈증 동반 또는 미동반), 다발성 골수종, 부서지기 쉬운 뼈와 관련된 기타 질환을 치료하는 데 사용된다.
골다공증과 파제트병의 경우, 가장 널리 사용되는 1차 치료 비스포스포네이트 약물은 알렌드론산과 리세드론산이다.[76] 이들이 효과가 없거나 환자에게 소화관 문제가 발생할 경우, 정맥 주사 파미드로네이트가 사용될 수 있다. 스트론튬 라넬산염 또는 테리파라타이드는 난치성 질환에 사용된다. 스트론튬 라넬산염의 사용은 정맥 혈전 색전증, 폐색전증 및 심근 경색을 포함한 심각한 심혈관 질환의 위험 증가로 인해 제한된다.[7] 폐경기 여성의 경우, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 랄록시펜이 비스포스포네이트 대신 가끔 투여된다. 비스포스포네이트는 스테로이드 유발성 골다공증에서 척추 골절의 위험을 줄이는 데 도움이 된다.[8]
고용량 비스포스포네이트의 정맥 주사는 몇 가지 종류의 암, 특히 유방암의 골 전이 진행을 억제하는 효과가 있다.
메드로네이트와 옥시드로네이트는 테크네튬 제제에 섞어 뼈 질환을 검사하는 핵의학 검사에 사용된다.
또한, 비스포스포네이트는 골형성 부전증 어린이의 골절률을 낮추는 데 사용되게 되었다.
5. 1. 골다공증
비스포스포네이트는 폐경 후 골다공증의 일차 치료제로 권장된다.[77][78][79][80][9][10][11][12]비스포스포네이트로 장기간 치료 시 초기 3~5년 치료 후에 3~5년 동안 지속되는 골절 방지와 골밀도 향상 효과를 낸다.[71][2] 비스포스포네이트의 일종인 알렌드로네이트는 고관절, 척추, 손목 골절을 35~39% 감소시키며, 졸레드로네이트는 고관절 골절 위험을 38%, 척추골절 위험은 62% 감소시킨다.[72][73][3][4] 리세드로네이트도 고관절 골절의 위험을 줄이는 효과가 있다고 알려져 있다.[77][74][9][5]
위험도가 낮은 사람들의 경우 경구 투여 5년 또는 정맥 투여 3년 후에 치료를 그만둘 수 있다.[81][13] 고위험군에 속하는 사람들에서는 경구 투여 10년 또는 정맥 투여 6년 후에 치료를 멈출 수 있다.[81][13]
5. 1. 1. 폐경 후 골다공증
비스포스포네이트는 폐경 후 골다공증의 일차 치료제로 권장된다.[77][78][79][80][9][10][11][12]비스포스포네이트로 장기간 치료 시 초기 3~5년 치료 후에 3~5년 동안 지속되는 골절 방지와 골밀도 향상 효과를 낸다.[71][2] 비스포스포네이트의 일종인 알렌드로네이트는 고관절, 척추, 손목 골절을 35~39% 감소시키며, 졸레드로네이트는 고관절 골절 위험을 38%, 척추골절 위험은 62% 감소시킨다.[72][73][3][4] 리세드로네이트도 고관절 골절의 위험을 줄이는 효과가 있다고 알려져 있다.[77][74][9][5]
위험도가 낮은 사람들의 경우 경구 투여 5년 또는 정맥 투여 3년 후에 치료를 그만둘 수 있다.[81][13] 고위험군에 속하는 사람들에서는 경구 투여 10년 또는 정맥 투여 6년 후에 치료를 멈출 수 있다.[81][13]
5. 2. 암
비스포스포네이트는 유방암,[82] 폐암,[83] 다른 전이성 암이나 다발성 골수종 환자에서[84] 골절과 뼈의 통증을 줄여주는 효과가 있다.[85] 유방암 환자의 생존율을 개선하는지에 대해서는 근거가 엇갈린다.[82][86][87][88] 2017년의 코크란 리뷰에서는 비스포스포네이트 치료가 초기 유방암 환자의 뼈로 암이 퍼질 위험을 줄여주지만, 진행성 유방암에서는 뼈 전이 위험을 줄이지 못한다고 밝혔다.[82] 유방암 환자를 대상으로 한 비스포스포네이트 치료 관련 부작용은 경증이거나 드물다.[82]비스포스포네이트는 다발성 골수종과 전립샘암 환자의 사망률도 감소시킬 수 있다.[88] 고용량 비스포스포네이트의 정맥 주사는 몇 가지 종류의 암, 특히 유방암의 골 전이 진행을 억제하는 효과가 있다.
5. 3. 기타 질환
비스포스포네이트는 골 변형성 골염(파제트병), 복합부위 통증 증후군, 골형성부전증 등의 질환에도 사용된다.[89][90][91] 복합부위 통증 증후군은 높은 맥길통증설문(MPQ) 점수를 보이며 치료 효능이 낮고 국소적인 골다공증이 증상으로 나타날 수 있는 신경면역학적 질환인데, 2009년의 한 연구에 따르면 비스포스포네이트는 대조군 조절 연구에서 통계적으로 크게 복합부위 통증 증후군을 개선시킨 유일한 약물이었다.[21] 골형성부전증이 있는 어린이의 골절 비율을 줄이기 위해 사용되기도 한다.[22] 메드로네이트, 옥시드로네이트 등의 비스포스포네이트는 방사성 테크네튬과 혼합하여 주사하는데, 이는 뼈의 영상을 얻어 뼈에 생긴 질환을 찾아내는 데에 이용된다.6. 부작용
경구 비스포스포네이트는 위를 자극하며 식도의 염증과 미란을 일으킬 수 있다. 이는 경구 비스포스포네이트의 주된 문제점이다. 이러한 소화계 부작용은 약물 복용 후 30~60분 정도 똑바로 자세를 유지하여 어느 정도 예방할 수 있다. 정맥 비스포스포네이트는 첫 주입 후 발열과 독감 유사 증후군을 일으킬 수 있는데, 이는 비스포스포네이트가 사람의 γδ T세포를 활성화하기 때문이라고 생각된다.[92]
암의 치료를 위해 정맥으로 비스포스포네이트를 투여한 경우 약제 관련 턱뼈괴사가 나타날 수 있다. 이때 위턱뼈보다 아래턱뼈에 2배 정도 자주 발병하며, 일부 암 환자를 대상으로 한 고용량 정맥 투여 이후에 대부분 발생한다. 60% 가량의 사례는 뼈와 관련된 치과 수술 이후에 발생하며, 따라서 감염이 일어날 수 있는 부위를 제거하기 위해 모든 치과 치료가 끝난 이후로 비스포스포네이트 치료를 미뤄야 한다고 제안되기도 했다. 비스포스포네이트 치료를 미루는 대신 수술 이전에 항생제를 사용할 수도 있다.[92]
알레드로네이트와 리세드로네이트에 대하여 중증 뼈, 관절, 근골격계 통증이 여러 건 보고되기도 했다.[93]
몇몇 연구들에서는 비스포스포네이트 사용이 심방세동의 위험 인자라고 밝혔으나, 이 연구들의 메타분석에서는 그와 상충되는 결론을 냈다. 2008년 기준 미국 식품의약국에서는 심방세동을 우려하여 비스포스포네이트 처방을 바꾸라고 권고하지는 않는다.[94] 더 최근인 2014년 메타분석에서는 (특히 정맥으로 투여할 때) 비스포스포네이트와 심방세동 발생 간에 더 강한 상관관계를 발견하였다.[95] 그러나 이때 입원으로 필요한 심방세동 위험은 크게 증가했지만 뇌졸중 발생이나 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험이 함께 증가하지는 않았다.[96]
가장 문제가 되는 부작용은 비스포스포네이트 관련 악골 괴사로 알려져 있다. 대퇴골 비전형 골절 등의 보고도 늘고 있다.
경구용 비스포스포네이트는 위의 불쾌감이나 식도의 염증, 미란을 유발한다. 이는 주로 질소를 포함하는 비스포스포네이트에서 발생한다. 이러한 증상은 복용 후 30~60분 동안 똑바로 앉아 있으면 예방할 수 있다.
비스포스포네이트 정맥 주사는 처음 투여 시 발열이나 독감 유사 증상이 나타난다. 이는 비스포스포네이트가 사람의 γδT 세포 활성화를 유발하기 때문으로 생각된다. 이러한 증상은 이후에는 발생하지 않는다.
전해질 불균형을 약간 증가시킬 위험이 있다. 그러나 정기적인 모니터링이 필요할 정도는 아니다.
만성 신부전의 경우, 배출 속도가 감소하므로 투여량 조절이 필요할 수 있다.
고도의 뼈, 관절, 근골격계 통증에 대한 보고가 다수 있다.[64]
최근 연구에 따르면, 비스포스포네이트(엄밀히 말하면 졸레드론산과 알렌드로네이트)는 여성의 심방세동 위험 요인으로 보고되었다.[65][66][67] 염증 반응이나 칼슘 혈중 농도의 증감이 그 원인으로 생각된다.[66] 한 연구에서는 심방세동의 3%는 알렌드로네이트 사용에 의한 것으로 평가하고 있다. 그러나, 설령 심방세동의 높은 위험을 가진 집단(심부전·관상 동맥 질환·당뇨병 등의 환자)이라 하더라도, 현재까지 비스포스포네이트의 이점이 이러한 위험을 넘는다고 믿어지고 있다.[66] 또한, 이 연구를 부정하고, 위험 요인이라는 증거는 얻을 수 없었다고 하는 연구도 존재한다.[68]
장기간에 걸친 비스포스포네이트 사용이 특히 대퇴골의 전자하 부위에서 뼈 대사 회전의 과도한 억제를 유발하는 것이 우려되고 있다. 이로 인해 뼈의 작은 금이 치유되지 않고[69], 최종적으로 그 금이 연결되어 비정형 골절이 발생한다고 생각된다. 이러한 종류의 골절 치료는 매우 어려우며, 자가 골 이식 등의 치료는 전신 뼈가 이미 비스포스포네이트에 침범되어 있기 때문에 적용되지 않는다. 현재 이러한 합병증은 일반적이지 않으며, 골절 감소의 이점이 더 크다고 믿어진다.
6. 1. 일반적인 부작용
경구 비스포스포네이트는 위를 자극하며 식도의 염증과 미란을 일으킬 수 있다.[92] 이러한 소화계 부작용은 약물 복용 후 30~60분 정도 똑바로 자세를 유지하여 어느 정도 예방할 수 있다. 정맥 비스포스포네이트는 첫 주입 후 발열과 독감 유사 증후군을 일으킬 수 있는데, 이는 비스포스포네이트가 사람의 γδ T세포를 활성화하기 때문이라고 생각된다.[92]암 치료를 위해 정맥으로 비스포스포네이트를 투여한 경우 약제 관련 턱뼈괴사(MRONJ)가 나타날 수 있다. 이때 위턱뼈보다 아래턱뼈에 2배 정도 자주 발병하며, 일부 암 환자를 대상으로 한 고용량 정맥 투여 이후에 대부분 발생한다. 60% 가량의 사례는 뼈와 관련된 치과 수술 이후에 발생하며, 따라서 감염이 일어날 수 있는 부위를 제거하기 위해 모든 치과 치료가 끝난 이후로 비스포스포네이트 치료를 미뤄야 한다고 제안되기도 했다. 비스포스포네이트 치료를 미루는 대신 수술 이전에 항생제를 사용할 수도 있다.[92]
알레드로네이트와 리세드로네이트에 대하여 중증 뼈, 관절, 근골격계 통증이 여러 건 보고되기도 했다.[93]
몇몇 연구들에서는 비스포스포네이트 사용이 심방세동의 위험 인자라고 밝혔으나, 이 연구들의 메타분석에서는 그와 상충되는 결론을 냈다. 2008년 기준 미국 식품의약국에서는 심방세동을 우려하여 비스포스포네이트 처방을 바꾸라고 권고하지는 않는다.[94] 2014년 메타분석에서는 (특히 정맥으로 투여할 때) 비스포스포네이트와 심방세동 발생 간에 더 강한 상관관계를 발견하였다.[95] 그러나 이때 입원으로 필요한 심방세동 위험은 크게 증가했지만 뇌졸중 발생이나 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험이 함께 증가하지는 않았다.[96]
6. 2. 장기 투여 시 위험
비스포스포네이트 장기 투여 시 대퇴골의 뼈 몸통(또는 소전자 부위)에서 비정상적인 골절("비스포스포네이트 골절")을 경험할 수 있다.[29] 이러한 골절은 흔한 고관절 골절에 비해 드물게 발생하며, 비스포스포네이트로 인한 고관절 골절의 전체적인 감소 효과는 비정상적인 몸통 골절의 증가보다 훨씬 크다.[29] 장기간의 비스포스포네이트 사용은 뼈 교체의 과도한 억제를 초래할 수 있다는 우려가 있으며, 뼈의 미세 균열이 치유되지 못하고 결합되어 비전형적인 골절을 유발한다는 가설이 있다.[29][30] 이러한 골절은 치유가 잘 안 되는 경향이 있으며, 종종 뼈 이식과 같은 형태의 뼈 자극을 2차 시술로 필요로 한다.[29]비스포스포네이트 사용이 식도암 위험 증가와 관련이 있는지에 대해서는 논란이 있다. 세 건의 메타 분석 중 두 연구에서는 위험 증가에 대한 증거가 없다고 결론 내렸다.[32][33]
한국에서는 비스포스포네이트 장기 투여 환자에 대한 정기적인 검진과 관리를 통해 부작용 발생을 예방하고, 약제 관련 턱뼈괴사 예방을 위한 치과 협진 시스템을 운영하고 있다.
6. 3. 기타 부작용
경구 비스포스포네이트는 위를 자극하며 식도의 염증과 미란을 일으킬 수 있다.[92] 정맥 비스포스포네이트는 첫 주입 후 발열과 독감 유사 증후군을 일으킬 수 있는데, 이는 비스포스포네이트가 사람의 γδ T세포를 활성화하기 때문이라고 생각된다.[92]암 치료를 위해 정맥으로 비스포스포네이트를 투여한 경우 약제 관련 턱뼈괴사가 나타날 수 있다.[92]
알레드로네이트와 리세드로네이트에 대하여 중증 뼈, 관절, 근골격계 통증이 여러 건 보고되기도 했다.[93]
몇몇 연구들에서는 비스포스포네이트 사용이 심방세동의 위험 인자라고 밝혔으나,[94] 이 연구들의 메타분석에서는 그와 상충되는 결론을 냈다.[94] 2014년 메타분석에서는 (특히 정맥으로 투여할 때) 비스포스포네이트와 심방세동 발생 간에 더 강한 상관관계를 발견하였다.[95] 그러나 이때 입원으로 필요한 심방세동 위험은 크게 증가했지만 뇌졸중 발생이나 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험이 함께 증가하지는 않았다.[96]
만성 신부전의 경우, 배출 속도가 감소하므로 투여량 조절이 필요할 수 있다.
장기간에 걸친 비스포스포네이트 사용이 특히 대퇴골의 전자하 부위에서 뼈 대사 회전의 과도한 억제를 유발하는 것이 우려되고 있다.
참조
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