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밀리논

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목차

1. 개요

밀리논은 포스포디에스터레이스-3 억제제로서, 심장의 수축력을 증가시키는 약물이다. 밀리논은 cAMP의 분해를 막아 단백질 키나아제 A(PKA)를 활성화시키고, 칼슘 채널 및 근세사 구성 요소를 인산화하여 심근 세포의 수축력을 강화한다. 주로 중증 폐동맥 고혈압 치료에 사용되며, 알레르기성 기도 염증 예방 및 체외 순환 시술 보조에도 활용될 수 있다. 흔한 부작용으로는 부정맥, 저혈압, 두통 등이 있다.

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밀리논 - [화학 물질]에 관한 문서
일반 정보
밀리논 구조
밀리논 구조
IUPAC 이름2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-3,4'-바이피리딘-5-카보니트릴
상품명(정보 없음)
Drugs.com밀리논-락테이트
MedlinePlusa601020
법적 지위 (EU)전문의약품
법적 지위 (EU) 설명유럽 의약품청
법적 지위전문의약품
투여 경로정맥 주사
약물 동태
생체 이용률100% (정맥 볼루스, 주입)
단백질 결합70-80%
대사간 (12%)
제거 반감기2.3시간 (평균, 심부전 시)
배설소변 (24시간 이내 85%가 변하지 않은 약물로 배설)
식별자
IUPHAR 리간드5225
CAS 등록번호78415-72-2
ATC 코드C01CE02
펍켐(PubChem) CID4197
DrugBankDB00235
ChemSpider ID4052
UNIIJU9YAX04C7
KEGGD00417
ChEBI50693
ChEMBL189
화학 정보
분자식C12H9N3O
스마일즈(SMILES)c1cnccc1-c2c(C)[nH]c(=O)c(C#N)c2
표준 InChI1S/C12H9N3O/c1-8-11(9-2-4-14-5-3-9)6-10(7-13)12(16)15-8/h2-6H,1H3,(H,15,16)
표준 InChIKeyPZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N
밀도1.344
녹는점315
끓는점449

2. 작용 기전

심부전 환자는 심장 근육 세포(심근 세포)의 수축 능력이 현저하게 감소하는데, [9] 여기에는 여러 메커니즘이 작용한다. 수축력 감소와 관련된 주요 문제 중 하나는 칼슘 농도의 불균형이다.[10] 칼슘은 미오신과 액틴의 상호작용을 통해 심근 세포 내 수축을 유발한다. 심부전 환자는 심근 세포 내 칼슘 양이 감소하여 수축에 필요한 칼슘이 부족해진다.[11] 수축력 감소는 심장에서 전신 순환으로 뿜어내는 혈액량 감소로 이어지며, 이는 심박출량 감소에 따른 피로, 실신, 말초 조직 혈류 감소 등 여러 문제를 야기한다.[12]

2. 1. 포스포디에스터레이스-3 억제

밀리논은 포스포디에스터레이스-3(PDE3) 억제제이다. 이 약물은 포스포디에스터레이스-3의 작용을 억제하여 cAMP의 분해를 막는다. cAMP는 단백질 키나아제 A(PKA)의 활성화를 증가시킨다. PKA는 심장 세포 내의 수축 기전의 많은 요소를 인산화시키는 효소이다. 단기적으로 이것은 수축력의 증가로 이어진다. 포스포디에스터레이스는 cAMP의 분해를 담당하는 효소이다. 따라서 포스포디에스터레이스가 세포 내 cAMP의 수준을 낮추면 세포 내 PKA의 활성 부분도 낮아지고 수축력이 감소한다.[13]

cAMP 수치가 증가하면 PKA의 활성화가 증가한다. 이 PKA는 칼슘 채널 및 근세사의 구성 요소와 같은 심근 세포의 많은 구성 요소를 인산화한다. 칼슘 채널의 인산화는 세포 내 칼슘 유입 증가를 허용한다. 이러한 칼슘 유입의 증가는 수축력 증가로 이어진다. PKA는 또한 칼륨 채널을 인산화하여 작용을 촉진한다. 칼륨 채널은 심근 세포의 재분극을 담당하므로 세포가 탈분극되어 수축을 생성할 수 있는 속도를 증가시킨다. PKA는 또한 근세사의 구성 요소를 인산화하여 액틴과 미오신이 더 쉽게 상호 작용할 수 있도록 하여 수축력과 심장의 수축성 상태를 증가시킨다. 밀리논은 심부전 환자에서 다운 레귤레이션된 것으로 보이는 β-아드레날린성 수용체와 독립적으로 심장 기능의 자극을 가능하게 한다.[13]

2. 2. cAMP 농도 증가와 PKA 활성화

밀리논은 포스포디에스터레이스-3 (PDE3) 억제제로서, cAMP의 분해를 막는다. cAMP는 단백질 키나아제 A (PKA)를 활성화시킨다.[13] PKA는 심장 세포 내 수축 기전의 여러 요소를 인산화시키는 효소이다.

cAMP 수치가 증가하면 PKA의 활성화가 증가한다.[13] PKA는 칼슘 채널 및 근세사의 구성 요소와 같은 심근 세포의 많은 구성 요소를 인산화한다. 칼슘 채널의 인산화는 세포 내 칼슘 유입을 증가시켜 수축력 증가로 이어진다. PKA는 칼륨 채널을 인산화하여 칼륨 채널의 작용을 촉진하는데, 칼륨 채널은 심근 세포의 재분극을 담당하므로 세포가 탈분극되어 수축을 생성할 수 있는 속도를 증가시킨다. 또한 PKA는 근세사의 구성 요소를 인산화하여 액틴과 미오신이 더 쉽게 상호 작용할 수 있도록 하여 수축력과 심장의 수축성 상태를 증가시킨다. 밀리논은 심부전 환자에서 발현양이 감소(다운 레귤레이션)된 것으로 보이는 β-아드레날린성 수용체와 독립적으로 심장 기능의 자극을 가능하게 한다.[13]

2. 3. 칼슘 채널 및 근세사 인산화

cAMP 수치가 증가하면 PKA의 활성화가 증가한다. 이 PKA는 칼슘 채널 및 근세사의 구성 요소와 같은 심근 세포의 많은 구성 요소를 인산화한다. 칼슘 채널의 인산화는 세포 내 칼슘 유입 증가를 허용한다. 이러한 칼슘 유입의 증가는 수축력 증가로 이어진다. PKA는 또한 칼륨 채널을 인산화하여 작용을 촉진한다. 칼륨 채널은 심근 세포의 재분극을 담당하므로 세포가 탈분극되어 수축을 생성할 수 있는 속도를 증가시킨다. PKA는 또한 근세사의 구성 요소를 인산화하여 액틴과 미오신이 더 쉽게 상호 작용할 수 있도록 하여 수축력과 심장의 수축성 상태를 증가시킨다.[13]

2. 4. β-아드레날린성 수용체와 독립적인 심장 기능 자극

밀리논은 포스포디에스터레이스-3 억제제로, 포스포디에스터레이스-3의 작용을 억제하여 cAMP의 분해를 막는다.[13] cAMP 농도가 증가하면 단백질 키나아제 A(PKA)의 활성화가 증가한다.[13] PKA는 칼슘 채널 및 근세사 구성 요소와 같은 심근 세포의 많은 구성 요소를 인산화한다.[13] 칼슘 채널 인산화는 세포 내 칼슘 유입 증가를 허용하여 수축력 증가로 이어진다.[13] PKA는 또한 칼륨 채널을 인산화하여 작용을 촉진하는데, 칼륨 채널은 심근 세포의 재분극을 담당하므로 세포가 탈분극되어 수축을 생성할 수 있는 속도를 증가시킨다.[13] PKA는 근세사의 구성 요소를 인산화하여 액틴과 미오신이 더 쉽게 상호 작용할 수 있도록 하여 수축력과 심장의 수축성 상태를 증가시킨다.[13]

밀리논은 심부전 환자에서 발현량이 감소(다운 레귤레이션)된 것으로 보이는 β-아드레날린성 수용체와 독립적으로 심장 기능의 자극을 가능하게 한다.[13]

3. 임상적 사용

밀리논은 중증 폐동맥 고혈압 환자의 치료에 일반적으로 사용되며,[32] 종종 실데나필 등 다른 의약품과 함께 사용된다.[33] 체외 순환 시술에도 사용될 수 있으며, 복재정맥 이식편의 혈류를 증가시키고 좌심실 기능에 유익한 영향을 미친다.[17]

3. 1. 폐동맥 고혈압 치료

밀리논은 중증 폐동맥 고혈압(PAH) 치료에 흔히 사용되며,[14] 실데나필과 같은 다른 약물과 함께 사용되기도 한다.[15] 밀리논은 최적의 용량과 타이밍으로 PDE3를 표적으로 하여 알레르기성 기도 염증의 HDM 유도 모델에서 알레르기성 염증을 예방한다.[16]

3. 2. 알레르기성 기도 염증 예방

밀리논은 PDE3를 표적으로 하여 HDM 유도 모델에서 알레르기성 기도 염증을 예방한다.[16]

3. 3. 체외 순환 시술 보조

밀리논은 체외 순환 시술에 사용될 수 있으며, 복재정맥 이식편의 혈류를 증가시키고 좌심실 기능에 유익한 영향을 미친다.[17]

4. 부작용

흔한 부작용으로는 심실성 부정맥(심실성 기외수축 및 비지속성 심실 빈맥 포함), 상심실성 부정맥, 저혈압, 두통 등이 있다.[18]

5. 합성

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4-메틸피리딘과 아세트산 메틸의 반응으로 4-피리딜 아세톤(4-아세토닐피리딘) [6304-16-1] ('''1''')이 생성된다. 이것과 DMF-디메틸아세탈 [4637-24-5] ('''2''') 사이의 Knoevenagel 축합 반응을 통해 [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3018775 CID:3018775] ('''3''')이 얻어진다. 그런 다음 이 화합물과 시아노아세트아미드 ('''4''')의 염기 촉매 반응을 통해 밀리논(milrinone) ('''5''')의 합성이 완료된다.

참조

[1] 웹사이트 Active substance: milrinone https://www.ema.euro[...] European Medicines Agency 2022-06-10
[2] 논문 Amniotic Fluid Embolism Treated With Inhaled Milrinone: A Case Report 2020-11
[3] 논문 Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of "physiologically rational" therapy 1990-12
[4] 논문 Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group 1991-11
[5] 논문 Milrinone use is associated with postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery 2008-10
[6] 서적 British National Formulary BMJ Group and Pharmaceutical Press 2013-09
[7] 논문 Milrinone for cardiac dysfunction in critically ill adult patients: a systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis 2016-09
[8] 웹사이트 Milrinone Dosage Guide + Max Dose, Adjustments https://www.drugs.co[...] 2023-01-03
[9] 논문 Altered contractile function in heart failure 1998-02
[10] 논문 Mechanisms underlying the impaired contractility of diabetic cardiomyopathy 2014-07
[11] 논문 Calcium regulation of muscle contraction 1975-07
[12] 서적 StatPearls StatPearls Publishing 2022
[13] 서적 Pharmacology and Physiology for Anesthesia W.B. Saunders 2023-03-14
[14] 논문 Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide 2013-01
[15] 논문 The management of acute pulmonary arterial hypertension 2011-06
[16] 논문 A pathophysiological role of PDE3 in allergic airway inflammation 2018-01
[17] 논문 Milrinone increases flow in coronary artery bypass grafts after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study Elsevier BV 2009-02
[18] 웹사이트 Milrinone Lactate Monograph https://www.drugs.co[...] drugs.com
[19] 특허 US patent 4313951 1982
[20] 특허 1981
[21] 특허 1983
[22] 논문 A Novel Synthesis of 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile (Milrinone) 1985
[23] 논문 Synthesis of Milrinone, a Cardiotonic Agent 1990
[24] 특허 Preparation method of high-purity milrinone 2015
[25] 특허 Preparation Method for High-Purity Milrinone 2018
[26] 특허 Preparation method of 1-(4-pyridyl) acetone 2014
[27] 논문 Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of "physiologically rational" therapy https://www.ncbi.nlm[...] 1990-12
[28] 논문 Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group https://www.ncbi.nlm[...] 1991-11-21
[29] 논문 Milrinone use is associated with postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery https://www.ncbi.nlm[...] 2008-10-14
[30] 간행물 British National Formulary BMJ Group and Pharmaceutical Press 2013-09
[31] 논문 Milrinone for cardiac dysfunction in critically ill adult patients: a systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis 2016-07-22
[32] 논문 Pharmacology of Milrinone in Neonates With Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn and Suboptimal Response to Inhaled Nitric Oxide*: https://insights.ovi[...] 2013-01
[33] 논문 The Management of Acute Pulmonary Arterial Hypertension: The Management of Acute Pulmonary Hypertension http://doi.wiley.com[...] 2011-06
[34] 논문 http://www.ekjm.org/[...] 2020-07-11
[35] 웹인용 프리마코주(밀리논) https://nedrug.mfds.[...] 2020-07-11


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