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폰다파리눅스

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목차

1. 개요

폰다파리눅스는 정형외과 수술이나 복부 수술 환자의 심부정맥혈전증 예방 및 치료, 급성 질환으로 거동이 제한된 환자의 혈전색전증 예방에 사용되는 약물이다. Xa인자를 억제하는 기전을 가지며, 에녹사파린과 유사하게 허혈성 질환 위험을 낮추면서도 주요 출혈, 장기적 이환율, 사망률을 감소시키는 장점이 있다. 폰다파리눅스는 피하 주사로 투여하며, 헤파린 유발성 혈소판 감소증 환자에게 사용할 수 있다. 신장 기능 저하, 출혈 환자, 급성 세균성 심내막염 환자에게는 금기이며, 출혈, 간 기능 장애, 혈소판 이상 등의 부작용이 나타날 수 있다.

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폰다파리눅스 - [화학 물질]에 관한 문서
약물 정보
상품명아릭스트라
Drugs.comarixtra
유럽 의약품 허가예
DailyMedIDFondaparinux
투여 경로피하 주사
ATC 코드B01AX05
오스트레일리아 법적 지위S4
영국 법적 지위POM
미국 법적 지위Rx-only
유럽 연합 법적 지위Rx-only
약동학적 정보
생체 이용률N/A
단백질 결합94%
대사콩팥으로 변화 없이 배설
제거 반감기17~21시간
식별 정보
CAS 등록번호104993-28-4
CAS 등록번호 2114870-03-0
PubChem CID636380
DrugBankDB00569
ChemSpider ID552174
UNIIJ177FOW5JL
UNII 2X0Q6N9USOZ
UNII 2 레이블데카나트륨 염
ChEMBL1201202
화학 정보
분자식C31H43N3Na10O49S8
SMILES[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)N[C@@H]5[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@@H]5O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]1C([O-])=O)O[C@@H]4[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@@H]2COS([O-])(=O)=O)O[C@H]3C([O-])=O)[C@H](NS([O-])(=O)=O)[C@H]4OS([O-])(=O)=O
StdInChI1S/C31H53N3O49S8.10Na/c1-69-27-9(33-85(48,49)50)13(37)17(6(74-27)3-71-88(57,58)59)76-31-22(83-91(66,67)68)16(40)21(24(81-31)26(43)44)79-29-10(34-86(51,52)53)19(82-90(63,64)65)18(7(75-29)4-72-89(60,61)62)77-30-15(39)14(38)20(23(80-30)25(41)42)78-28-8(32-84(45,46)47)12(36)11(35)5(73-28)2-70-87(54,55)56;;;;;;;;;;/h5-24,27-40H,2-4H2,1H3,(H,41,42)(H,43,44)(H,45,46,47)(H,48,49,50)(H,51,52,53)(H,54,55,56)(H,57,58,59)(H,60,61,62)(H,63,64,65)(H,66,67,68);;;;;;;;;;/q;10*+1/p-10/t5-,6-,7-,8-,9-,10-,11-,12-,13-,14-,15-,16+,17-,18-,19-,20+,21+,22-,23+,24-,27+,28-,29-,30-,31-;;;;;;;;;;/m1........../s1
StdInChIKeyXEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D

2. 의학적 사용

폰다파리눅스는 정형외과 수술, 복부 수술을 받은 환자나 급성 질환으로 거동이 제한된 환자의 심부정맥혈전증, 폐색전증, 혈전색전증 예방 및 치료에 사용된다.[16][17][18] 에녹사파린과 비교했을 때 허혈성 질환 발생 위험을 낮추는 효과는 유사하지만, 주요 출혈, 장기적인 이환율 및 사망률을 낮춘다는 장점이 있다.[19] 스트렙토카이네이스와 병용 투여에 대한 연구도 진행되었다.[20]

ST분절상승 심근경색(STEMI) 환자에게 최초 투여 시에만 정맥 주사로 투여하고, 그 외에는 피하 주사로 투여한다.[16] 피하 주사 시 흡수율이 좋고, 반감기가 약 17시간으로 하루에 1회만 투여해도 된다.[21] 혈소판 제4인자에 대한 친화성이 거의 없어, 저분자량 헤파린(LMWH)으로 헤파린 유발성 혈소판 감소증(HIT)을 일으킨 환자에게 사용했던 사례가 있다.

2. 1. 정맥 혈전 색전증 예방

임상적으로 폰다파리눅스는 정형외과 수술이나 복부 수술을 받은 사람의 심부정맥혈전증 예방,[16][17] 또는 심부정맥혈전증 및 폐색전증 치료에 쓰일 수 있다.[18] 심부전 등 급성 질환으로 거동이 제한된 환자의 혈전색전증 예방에도 사용 가능하다.[16]

폰다파리눅스는 에녹사파린과 비교했을 때 허혈성 질환 발생 위험을 낮추는 효과는 유사하지만, 주요 출혈, 장기적인 이환율 및 사망률을 낮춘다는 장점이 있다.[19] 스트렙토카이네이스와의 병용 투여에 대한 연구도 진행되었다.[20]

첨부 문서에 따르면, 1.5mg 및 2.5mg 제제는 "정맥 혈전 색전증 발생 위험이 높은 하지 정형외과 수술 또는 복부 수술 환자의 정맥 혈전 색전증 발병 억제"[9]에, 5mg 및 7.5mg 제제는 "급성 폐 혈전 색전증 및 급성 심부 정맥 혈전증의 치료"[10]에 효능·효과가 있다.

2. 2. 정맥 혈전 색전증 치료

임상적으로 폰다파리눅스는 정형외과 수술이나 복부 수술을 받은 사람의 심부정맥혈전증을 예방하거나, 심부정맥혈전증과 폐색전증을 치료하는 데 사용된다.[16][17][18] 심부전 등 급성 질환으로 거동이 제한된 환자의 혈전색전증 예방에도 사용될 수 있다.[16]

폰다파리눅스는 에녹사파린과 비교했을 때 허혈성 질환 발생 위험을 낮추는 효과는 유사하지만, 주요 출혈, 장기적인 이환율, 사망률을 낮춘다는 장점이 있다.[19]

스트렙토카이네이스와 함께 사용하는 것에 대한 연구도 진행되었다.[20]

2. 3. 기타

폰다파리눅스는 에녹사파린과 유사하게 허혈성 질환 발생 위험을 낮추지만, 주요 출혈, 장기적인 이환율, 사망률을 낮추는 장점이 있다.[19][4][12] 스트렙토카이네이스와 함께 투여하는 것에 대한 연구가 수행되기도 했다.[20][5][13]

일반적으로 피하 주사로 투여하지만, ST분절상승 심근경색(STEMI) 환자에게 최초로 투여할 때에만 정맥 주사로 투여할 수 있다.[16] 피하 주사로 투여하면 흡수율이 좋고, 반감기가 약 17시간으로 하루에 1회만 투여해도 된다는 장점이 있다.[21]

혈소판 제4인자에 대한 친화성이 거의 없어, 저분자량 헤파린(LMWH)으로 헤파린 유발성 혈소판 감소증(HIT)을 일으킨 환자에게 사용할 수 있었던 사례가 있다.

3. 다른 약제와의 비교

폰다파리눅스는 저분자량 헤파린이나 미분획 헤파린에 비해 헤파린 유도 저혈소판증(HIT) 발생 위험이 낮다는 장점이 있다. 폰다파리눅스는 PF4에 친화력이 없어 헤파린 유도 저혈소판증 환자에게 폰다파리눅스를 사용한 증례 보고도 몇 건 있었다.[16] 그러나 폰다파리눅스는 콩팥으로 배설되므로 콩팥 기능 이상이 있는 환자는 사용하지 않는다. 특히 크레아티닌 청소율이 30ml/min 미만인 경우 투여하지 않는다.[16]

직접 Xa인자 억제제와 달리 폰다파리눅스는 안티트롬빈 III을 통해 Xa인자에 간접적으로 영향을 미치는 간접 Xa인자 억제제이다. 헤파린과 달리 폰다파리눅스는 Xa인자에만 선택적으로 작용한다.[22] [6]

4. 작용 기전

폰다파리눅스는 합성 오당류이며, 제 Xa 인자를 억제한다. 분자 말단의 O-메틸기를 제외하면, 가수분해로 생성되는 5개의 단당류 배열은 글리코사미노글리칸 폴리머 (헤파린이나 헤파란 황산)을 가수분해하여 얻을 수 있는 단당류 배열과 동일하다. 이 5개의 당 배열은 항응고 인자 항트롬빈 III에 대한 높은 친화성에 필수적인 배열로 생각된다. 헤파린이나 헤파란 황산이 항트롬빈 III에 결합하면 항트롬빈 III의 항응고 활성이 1,000배가 된다. 헤파린과 달리 폰다파리눅스는 트롬빈 활성을 억제하지 않는다.[23]

:''헤파린의 작용 기전도 참조''

4. 1. Xa 인자 억제

폰다파리눅스는 Xa인자의 억제제로 작용한다. 폰다파리눅스 나트륨은 안티트롬빈 III에 결합하여 형태 변화를 일으키고, 이로 인해 안티트롬빈 III의 Xa인자에 대한 친화력을 크게 높인다. 따라서 안티트롬빈이 Xa인자를 억제하는 작용이 증강된다. 이때 Xa인자와 결합한 안티트롬빈 III에서 폰다파리눅스 나트륨이 떨어져 나오고, 다시 다른 안티트롬빈 III와 결합한다.[23] 헤파린과 달리 폰다파리눅스는 트롬빈을 억제하지 않는다.

폰다파리눅스는 합성된 5당류 Xa 인자 억제제이며, 항트롬빈에 결합하여 Xa 인자에 대한 억제를 가속화한다.

분자의 환원 말단에 있는 O-메틸기를 제외하면, 폰다파리눅스에 포함된 5개의 단량체 당 단위의 동일성과 서열은 중합체 글리코사미노글리칸, 헤파린, 헤파란 황산염(HS)을 화학적 또는 효소적으로 절단한 후 분리할 수 있는 5개의 단량체 당 단위의 서열과 동일하다. 헤파린과 헤파란 황산염 내에서 이 단량체 서열은 항응고 인자인 항트롬빈(AT)에 대한 고친화성 결합 부위를 형성하는 것으로 생각된다. 헤파린 또는 HS가 AT에 결합하면 항트롬빈의 항응고 활성이 1000배 증가한다. 헤파린과 달리 폰다파리눅스는 트롬빈을 억제하지 않는다.

5. 화학

폰다파리눅스는 합성 오당류이며, 제 Xa 인자를 억제한다. 분자 말단의 O-메틸기를 제외하면, 가수분해로 생성되는 5개의 단당류 배열은 글리코사미노글리칸 폴리머 (헤파린이나 헤파란 황산)을 가수분해하여 얻을 수 있는 단당류 배열과 동일하다. 이 5개의 당 배열은 항응고 인자 항트롬빈 III (AT III)에 대한 높은 친화성에 필수적인 배열로 생각된다. 헤파린이나 헤파란 황산이 항트롬빈 III에 결합하면 항트롬빈 III의 항응고 활성이 1,000배가 된다. 헤파린과 달리 폰다파리눅스는 트롬빈 활성을 억제하지 않는다.[23]

5. 1. 약어


  • '''GlcNS6S''' = 2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드
  • '''GlcA''' = β-D-글루코피라노우로노사이드
  • '''GlcNS3,6S''' = 2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실
  • '''IdoA2S''' = 2-O-설포-α-L-이도피라노우로노사이드
  • '''GlcNS6SOMe''' = 메틸-O-2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드

5. 2. 구조

폰다파리눅스는 자연적으로는 존재하지 않으며, 화학적 합성 과정을 거쳐야만 만들어 낼 수 있다.[23] Supriya Dey 등은 효율적이고 정량적으로 단일공정 합성을 통해 폰다파리눅스를 합성하는 방법을 보고했다.[24]

단당류의 서열은 D-GlcNS6S-α-(1,4)-D-GlcA-β-(1,4)-D-GlcNS3,6S-α-(1,4)-L-IdoA2S-α-(1,4)-D-GlcNS6S-OMe이며, 그 구조식은 다음과 같다.

폰다파리눅스의 구조식

  • '''GlcNS6S''' = 2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드
  • '''GlcA''' = β-D-글루코피라노우로노사이드
  • '''GlcNS3,6S''' = 2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실
  • '''IdoA2S''' = 2-O-설포-α-L-이도피라노우로노사이드
  • '''GlcNS6SOMe''' = 메틸-O-2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드

6. 용법 및 용량

폰다파리눅스는 1일 1회 피하 투여하며, 신기능 저하 시 혈중 농도가 증가한다.

정맥 혈전색전증 예방에는 2.5mg을 기본으로, 크레아티닌 청소율이 20~30mL/min이거나 출혈 위험이 높은 환자는 1.5mg을 사용한다.

급성 혈전증 치료에는 체중에 따라 용량을 조절한다. 일본 임상 시험에서는 10mg 투여 예가 없으며, 40kg 미만 환자 투여 예는 거의 없다.

6. 1. 투여 방법

폰다파리눅스는 1일 1회 피하 투여로 사용한다. 신기능 저하로 인해 전신 청소율이 감소하고 혈중 농도가 증가한다.[4]

정맥 혈전색전증의 발병 억제에 사용하는 경우에는 1회 2.5mg을 기본으로 하며, 크레아티닌 청소율 20~30mL/min의 환자 또는 출혈 위험이 높은 환자에게는 1회 1.5mg을 사용한다.[4]

급성 혈전증 치료 시에는 환자의 체중에 따라 용량을 조절한다.[4]

체중용량
50kg 미만5mg
50kg 이상, 100kg 이하7.5mg
100kg 초과10mg



단, 일본 임상 시험에서는 10mg 투여 예가 없으며, 체중 40kg 미만 환자에게 투여한 예는 거의 없다.[4]

6. 2. 용량

폰다파리눅스는 1일 1회 피하 투여로 사용한다. 신기능 저하로 인해 전신 청소율이 감소하고 혈중 농도가 증가한다.

정맥 혈전 색전증의 발병 억제에 사용하는 경우에는 1회 2.5mg을 기본으로 하며, 크레아티닌 청소율 20ml~30ml 환자 또는 출혈 위험이 높은 환자에게는 1회 1.5mg을 사용한다.

급성 혈전증 치료에 사용하는 경우에는 환자의 체중에 따라 용량을 조절할 필요가 있다.

체중용량
50kg 미만5mg
50kg 이상, 100kg 이하7.5mg
100kg 초과10mg



단, 일본에서의 임상 시험에서 10mg을 투여한 예는 없으며, 체중 40kg 미만의 환자에게 투여한 예는 거의 없다.

7. 약물 동태

폰다파리눅스를 1일 1회 반복 피하 투여하면 3일째에 정상 상태에 도달하며[14], 용량 1.5mg, 2.5mg의 경우 혈중 반감기(7일째)는 약 18.1시간이었다. Cmax 및 AUC0-24는 용량 0.75mg~3.0mg 범위에서 선형적이었다. Cmax는 체중에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 체중별 용량 조절(체중 50kg 미만: 5mg, 체중 50 이상, 100kg 이하: 7.5mg, 체중 100kg 초과: 10mg) 임상시험에서 정상 상태 투여 후 1~3시간 후의 혈중 농도는 다음과 같이 거의 일정했다[14]

체중혈중 농도 (mg/L)
50kg 미만1.00~1.20
50kg 이상, 100kg 이하1.21~1.31
100kg 초과1.14~1.15



신장 기능(크레아티닌 청소율: CCr) 별 AUC0-24 비교는 다음과 같았다[14]

신장 기능AUC0-24 (mg・hr/L)
정상 (90 < CCr ≦ 140)7.6
경도 저하 (60 < CCr ≦ 90)11.5
중등도 저하 (30 < CCr ≦ 60)18.3
중증 저하 (10 ≦ CCr ≦ 30)43.8


8. 금기

다음 환자에게는 폰다파리눅스를 투여하면 안 된다.


  • 폰다파리눅스에 과민증 병력이 있는 환자
  • 출혈 환자
  • 급성 세균성 심내막염 환자
  • 중증 신장애(크레아티닌 청소율 20ml/min 미만) 환자. 단, 혈전증 치료에 사용하는 경우에는 크레아티닌 청소율 30ml/min 미만이 금기이다.

9. 부작용

주요 부작용은 출혈, 간 기능 장애, 황달, 쇼크, 아나필락시스이다. 혈소판 감소 또는 증가가 발생할 수 있다.[1]

주사 바늘 덮개에 천연 고무 라텍스가 포함되어 있어 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.[1]

참조

[1] 서적 Chemistry and Biology of Heparin and Heparan Sulfate Elsevier
[2] 논문 Fondaparinux prevents venous thromboembolism after joint replacement surgery in Japanese patients 2008-08
[3] 웹사이트 Arixtra https://www.ema.euro[...] 2023-04-03
[4] 논문 Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes 2006-04
[5] 논문 The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial 2008-02
[6] 논문 Selective factor Xa inhibition improves efficacy of venous thromboembolism prophylaxis in orthopedic surgery http://www.medscape.[...] 2003-06
[7] 논문 Programmable One-Pot Synthesis of Heparin Pentasaccharide Fondaparinux 2020-06
[8] 웹사이트 Medscape.com http://www.medscape.[...] 2009-01-23
[9] 웹사이트 アリクストラ皮下注1.5mg／ アリクストラ皮下注2.5mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2015-07
[10] 웹사이트 アリクストラ皮下注5mg／ アリクストラ皮下注7.5mg 添付文書 http://www.info.pmda[...] 2015-07
[11] 문서 以下のいずれかに該当する臨床的に異常と考えられる出血
・死亡に至った出血
・頭蓋内、後腹膜、眼球、副腎、心膜、脊椎等の重要部位からの明らかな出血
・ヘモグロビン値が出血発現前の値に比較して、2g/dL(1.6nmol/L)以上減少している臨床的に明らかな出血
・2単位(900mL)以上の全血輸血または相当量以上の赤血球輸血を要した出血
[12] 웹사이트 NEJM -- Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes http://content.nejm.[...] 2009-01-23
[13] 논문 The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial http://eurheartj.oxf[...] 2008-02
[14] 웹사이트 アリクストラ皮下注5mg／アリクストラ皮下注7.5mg インタビューフォーム http://www.info.pmda[...] 2015-02-27
[15] 서적 Chemistry and Biology of Heparin and Heparan Sulfate Elsevier
[16] 웹인용 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템 의약품제품정보 상세보기(아릭스트라주(폰다파리눅스나트륨)) https://nedrug.mfds.[...] 2023-04-04
[17] 논문 Fondaparinux prevents venous thromboembolism after joint replacement surgery in Japanese patients 2008-08
[18] 웹인용 Arixtra https://www.ema.euro[...] 2023-04-03
[19] 논문 Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes 2006-04
[20] 논문 The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial 2008-02
[21] 서적 Clinical Vascular medicine https://kovas.or.kr/[...] 2023-04-04
[22] 논문 Selective factor Xa inhibition improves efficacy of venous thromboembolism prophylaxis in orthopedic surgery http://www.medscape.[...] 2003-06
[23] 논문 Fondaparinux Sodium Mechanism of Action https://doi.org/10.2[...] 2002-12-01
[24] 논문 Programmable One-Pot Synthesis of Heparin Pentasaccharide Fondaparinux 2020-06


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