환원적 아미노화

3. 반응 방법

환원적 아미노화 반응은 크게 직접 환원적 아미노화와 간접 환원적 아미노화 두 가지 방법으로 나눌 수 있다.^[2]

직접 환원적 아미노화는 카르보닐 화합물, 아민, 환원제를 한 번에 반응시키는 방법이다. 이는 이민/이미늄 이온 중간체를 분리하지 않고 반응을 진행시키는 원-팟(one-pot) 반응이다. 반응이 진행됨에 따라 이민은 카르보닐 출발 물질보다 환원에 유리하게 된다. 일반적인 두 가지 방법으로는 백금, 팔라듐, 니켈 등의 촉매를 이용한 수소화 반응과 시안화붕소수소화나트륨(NaBH₃CN)과 같은 수소화물 환원제를 사용하는 방법이 있다.^[2]

간접 환원적 아미노화는 이민 중간체를 분리한 후, 별도의 단계에서 환원시켜 아민 생성물을 얻는 방법이다.^[2]

3. 1. 직접 환원적 아미노화 (Direct Reductive Amination)

3. 2. 간접 환원적 아미노화 (Indirect Reductive Amination)

4. 환원제의 종류

환원적 아미노화 반응에는 다양한 환원제가 사용될 수 있다. 대표적인 환원제로는 팔라듐 수소화물(H₂/Pd), 수소화붕소나트륨(NaBH₄), 시안화붕소 나트륨(NaBH₃CN), 트리아세톡시붕소수소화나트륨(NaBH(OAc)₃) 등이 있으며, 이 외에도 폼산을 이용하는 방법(로이카트 반응, 에슈바일러-클라크 반응)과 2-피콜린-보란을 이용하는 방법도 있다. 각 환원제는 선택성, 원자 경제성, 후처리 필요성, 가연성, H₂O 및 O₂에 대한 민감도 등에서 차이를 보인다.^[11]

4. 1. 팔라듐 수소화물 (H₂/Pd)

4. 2. 수소화붕소나트륨 (NaBH₄)

4. 3. 시안화붕소나트륨 (NaBH₃CN)

4. 4. 트리아세톡시붕소수소화나트륨 (NaBH(OAc)₃)

4. 5. 기타 환원제

5. 반응 설계 시 고려 사항

환원적 아미노화 반응을 설계할 때는 여러 가지를 고려해야 한다.^[5]

• 카보닐기가 환원될 수 있기 때문에 화학선택성 문제가 발생할 수 있다.
• 카보닐과 아민 사이의 반응은 평형 상태에 있는데, 물이 제거되지 않으면 카보닐을 선호하는 쪽으로 평형이 이루어진다.
• 반응 과정에서 환원에 민감한 중간체가 생성되어 화학선택성에 영향을 줄 수 있다.
• 아민 기질, 이민 중간체, 아민 생성물은 모두 촉매를 비활성화할 수 있다.
• 비고리형 이민은 E/Z 이성질체를 가진다. 이 때문에 입체선택적 환원을 하더라도 거울상 이성질체가 순수한 키랄 화합물을 만들기 어렵다.

6. 촉매 반응

최근에는 촉매를 이용한 환원적 아미노화 반응이 활발히 연구되고 있다. 일반적으로 촉매는 반응 효율과 원자 경제성을 높이고 폐기물 발생을 줄일 수 있어 화학량론적 반응보다 선호된다.^[16] 이러한 반응은 균일 촉매 시스템 또는 불균일 촉매 시스템을 활용할 수 있다.^[15]

균일 촉매 시스템의 예로는 이리듐 촉매를 사용한 케톤의 환원적 아미노화가 있다.^[20] 균일 이리듐(III) 촉매는 카르복실산의 환원적 아미노화에 효과적인 것으로 나타났다.^[16] 균일 촉매는 대부분의 불균일 시스템에 비해 환경적 및 경제적으로 더 친숙하기 때문에 종종 선호된다.^[15]

7. 생화학적 환원적 아미노화

생화학에서 탈수소효소는 α-케토산과 암모니아의 환원적 아미노화를 촉매하여 α-아미노산을 생성할 수 있다. 환원적 아미노화는 α-케토글루타르산으로부터 아미노산 글루탐산을 합성하는데 주로 사용되며, 생화학은 다른 아미노산에 질소를 도입하기 위해 주로 전이 아미노화에 의존한다.^[23] 촉매로서 효소를 사용하는 것은 효소의 활성 부위가 종종 입체 특이성을 가지며 특정 거울상 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있기 때문에 유리하다.^[24] 이는 제약 산업, 특히 신약 개발에 유용하며, 거울상 이성질체 쌍이 체내에서 서로 다른 반응성을 가질 수 있기 때문이다.^[1][25] 또한, 효소 생물 촉매는 반응성이 매우 선택적이어서 보호기를 사용하지 않고 다른 작용기가 있는 상태에서도 사용할 수 있다.^[24][26] 예를 들어, 이민 환원 효소(IREDs)라고 불리는 효소는 키랄 아민을 형성하기 위해 직접적인 비대칭 환원적 아미노화를 촉매하는 데 사용될 수 있다.^[1][26]

아미노산의 생합성은 α-케토산의 환원적 아미노화에 의해 이루어진다.

8. 친환경 화학 (Green Chemistry)

환원적 아미노화는 할로겐화물을 이용한 SN2 반응과 같이 알킬 기질에 아민을 도입하는 다른 방법보다 일반적으로 사용된다. 이는 온화한 조건에서 수행할 수 있고 질소 함유 화합물에 대한 선택성이 높기 때문이다.^[21][22] 환원적 아미노화는 원-팟 반응으로 순차적으로 일어날 수 있어 중간 정제의 필요성을 없애고 폐기물을 줄인다.^[21] 일부 다단계 합성 경로는 원-팟 환원적 아미노화를 통해 한 단계로 축소되었다.^[21] 이는 환원적 아미노화를 친환경 화학에서 아민을 생산하는 매우 매력적인 방법으로 만든다.

9. 대중문화

비평가들의 호평을 받은 드라마 ''브레이킹 배드''에서 주인공 월터 화이트는 고순도 메스암페타민을 생산하기 위해 환원적 아미노화 반응을 사용하며, 페닐-2-프로판온과 메틸아민에 의존한다.

참조

_[1] 논문 Multifunctional biocatalyst for conjugate reduction and reductive amination https://www.nature.c[...] 2022-04-07
_[2] 논문 Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures 1 https://pubs.acs.org[...] 1996-01-01
_[3] 논문 Recent Development on Catalytic Reductive Amination and Applications https://www.eurekase[...] 2008
_[4] 논문 Intramolecular reductive amination strategy to the synthesis of (R)-N-Boc-2-hydroxymethylmorpholine, N-(3,4-dichlorobenzyl)(R)-2-hydroxymethylmorpholine, and (R)-2-benzylmorpholine https://www.scienced[...] 2010-03-13
_[5] 논문 Asymmetric Reductive Amination https://link.springe[...] Springer Berlin Heidelberg 2023-11-06
_[6] 논문 Recent Progress in Transition-Metal-Catalyzed Asymmetric Reductive Amination https://pubs.acs.org[...] 2021-11-19
_[7] 논문 Lithium cyanohydridoborate, a versatile new reagent https://pubs.acs.org[...] 1969-07
_[8] 논문 Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures1 https://pubs.acs.org[...] 1996-01-01
_[9] 논문 A Review on the Use of Sodium Triacetoxyborohydride in the Reductive Amination of Ketones and Aldehydes https://pubs.acs.org[...] 2006-09-01
_[10] 논문 Density Functional Theory Study on the Selective Reductive Amination of Aldehydes and Ketones over Their Reductions to Alcohols Using Sodium Triacetoxyborohydride https://pubs.acs.org[...] 2022-08-30
_[11] 논문 Hitchhiker's Guide to Reductive Amination http://www.thieme-co[...] 2019-07
_[12] 서적 Practical Organic Chemistry, 4th Ed. https://www.scribd.c[...] Longman
_[13] 논문 Nouvelle méthode générale de préparation des amines à partir des aldéhydes ou des cétones http://gallica.bnf.f[...]
_[14] 간행물 α-Phenylethylamine
_[15] 논문 The Acquisition of Primary Amines from Alcohols through Reductive Amination over Heterogeneous Catalysts 2023-10-07
_[16] 논문 Iridium-catalyzed reductive amination of carboxylic acids https://www.scienced[...] 2023-02-01
_[17] 논문 Redox Economy in Organic Synthesis https://onlinelibrar[...] 2009-04-06
_[18] 논문 Synthesis and characterization of hierarchical ZSM-5 zeolite containing Ni nanoparticles for one-pot reductive amination of aldehydes with nitroarenes https://zenodo.org/r[...]
_[19] 논문 Nickel and Palladium Catalysis: Stronger Demand than Ever https://pubs.acs.org[...] 2022-01-21
_[20] 논문 Reductive Amination of Ketonic Compounds Catalyzed by Cp*Ir(III) Complexes Bearing a Picolinamidato Ligand https://pubs.acs.org[...] 2019-09-06
_[21] 논문 One-Pot Consecutive Reductive Amination Synthesis of Pharmaceuticals: From Biobased Glycolaldehyde to Hydroxychloroquine http://dx.doi.org/10[...] 2022-05-12
_[22] 논문 Sustainable access to renewable ''N''-containing chemicals from reductive amination of biomass-derived platform compounds http://dx.doi.org/10[...] 2020
_[23] 문서 Biochemistry—The Chemical Reactions of Living Cells, Vol. 2 Academic Press 2003
_[24] 논문 Complexity reduction and opportunities in the design, integration and intensification of biocatalytic processes for metabolite synthesis 2022-07-22
_[25] 논문 The Significance of Chirality in Drug Design and Development https://www.eurekase[...] 2011
_[26] 논문 Imine Reductases: Multifunctional Biocatalysts with Varying Active Sites and Catalytic Mechanisms https://chemistry-eu[...] 2022-11-22
_[27] 문서 1996
_[28] 문서 2004
_[29] 서적 Organic Synthesis : the disconnection approach Wiley-Blackwell