효능제
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1. 개요
효능제는 수용체에 결합하여 생물학적 반응을 유발하는 물질을 통칭하는 용어이다. 작용 기전과 특성에 따라 완전 효능제, 부분 효능제, 공동 효능제, 선택적 효능제, 역 효능제, 과 효능제, 비가역적 효능제, 편향된 효능제 등으로 분류된다. 효능제는 수용체의 구조 변화를 유도하여 활성화시키며, 유효력과 치료 지수와 같은 특성을 가진다.
수용체 작용제를 뜻하는 영어 단어 'agonist'는 그리스어 'ἀγωνιστής'(agōnistēs|아고니스테스grc)에서 유래했다. 이 단어는 '경쟁자', '챔피언', '라이벌' 등을 의미하며, 'αγων'(agōn|아곤grc)은 '시합', '전투', '노력', '투쟁'을 뜻한다. 'αγω'(agō|아고grc)는 '이끌다', '~쪽으로 이끌다', '수행하다', '몰아가다'라는 의미를 지닌다.[1]
수용체 작용제는 작용 기전과 특성에 따라 여러 종류로 분류할 수 있다.
2. 어원
3. 종류
리간드가 이펙터 경로나 조직 유형에 따라 동일한 수용체에서 효능제 및 길항제로 동시에 작용할 수 있다는 사실이 새롭게 발견되면서 약리학의 기존 정의가 확장되고 있다. 이러한 현상을 "기능적 선택성"이라고 한다.[5][6][7]
의료 분야에서 실제로 응용되고 있는 부분 효능제의 예시는 다음과 같다.종류 설명 예시 β차단제 내인성 교감 신경 자극 작용(ISA)을 가진다. 내인성 카테콜아민이나 β자극제와 같은 효능제가 존재하면 β차단제로 작용하지만, 존재하지 않으면 오히려 수용체를 자극한다. 오피오이드 약한 오피오이드라고 하며, 의존성이 효능제에 비해 적어 급성기 질환의 진통제로 자주 사용된다. 레미펜타닐 벤조디아제핀계 수면제 ω1에는 작용하지만, ω2에는 작용하지 않아 진정 작용이 대부분이며, 항불안 작용, 항경련 작용, 근이완 작용은 약하다.[14] 조피클론(아모반), 졸피뎀(마이스리) 항정신병약 도파민 D2 수용체의 부분 효능제이다. 아리피프라졸(에빌리파이) 에스트로겐 에스트로겐 수용체에 대한 부분 효능제이다. 골 대사에서는 에스트로겐 효능제, 골 외에서는 길항제로 작용하므로, 부작용이 적은 골다공증 치료제로 사용된다.[14] 랄록시펜(에비스타)
3. 1. 완전 작용제 (Full agonist)
수용체에 결합하여 최대 반응을 유도하는 작용제이다.[1] β 아드레날린 수용체에서 에피네프린의 작용을 모방하는 이소프로테레놀, 중추 신경계 전체의 μ-오피오이드 수용체에서 엔도르핀의 작용을 모방하는 모르핀 등이 완전 작용제의 예시이다. 그러나 약물은 수용체의 상대적 수와 수용체 결합의 차이에 따라 일부 조직에서는 완전 효능제로, 다른 조직에서는 부분 효능제로 작용할 수 있다.
3. 2. 부분 작용제 (Partial agonist)
부분 작용제는 특정 수용체에 결합하여 활성화시키지만, 완전 효능제에 비해 수용체에서 부분적인 효능만을 가진다. 최대 수용체 점유율에서도 마찬가지이다.[15] 이들은 수용체에 결합하지만, 최대 반응을 유도하지 못하고 부분적인 반응만을 일으킨다.
부분 작용제는 수용체에 긍정적으로 작용하지만, 본래의 리간드 결합을 방해하기 때문에 (이미 부분 작용제가 작용하고 있으므로), 결과적으로 억제하는 방향으로 작용할 수 있다.[16] 이처럼 효능제와 길항제의 구별은 반드시 쉽지 않다. 특정 상황에서는 오히려 길항제처럼 작용하여, 완전 작용제나 내인성 리간드의 효과를 감소시킬 수 있다.
부프레노르핀과 같은 약물은 아편제 의존성을 치료하는 데 사용되는데, 이는 낮은 의존성 및 남용 가능성으로 오피오이드 수용체에 대한 더 가벼운 효과를 생성하기 때문이다.
부분 작용제의 예는 다음과 같다.3. 3. 공동 작용제 (Co-agonist)
공동 작용제는 다른 공동 작용제와 함께 작용하여 원하는 효과를 함께 생성한다. NMDA 수용체 활성화에는 글루탐산, 글리신 및 D-세린 공동 작용제의 결합이 필요하다.[1] 칼슘 또한 IP3 수용체에서 공동 작용제 역할을 할 수 있다.
3. 4. 선택적 작용제 (Selective agonist)
부스피론은 세로토닌 5-HT1A에 대한 선택적 효능제이다.[1]
3. 5. 역 작용제 (Inverse agonist)
역 효능제는 해당 수용체에 대한 효능제와 동일한 수용체 결합 부위에 결합하여 수용체의 구성적 활성을 억제하는 약제이다.[1] 역 효능제는 길항제에서 볼 수 있는 효능제 효과가 없는 것이 아니라, 수용체 효능제의 반대 약리학적 효과를 나타낸다. 칸나비노이드 역 효능제 리모나반트가 그 예이다.[1]
3. 6. 과 효능제 (Superagonist)
과 효능제는 내인성 효능제보다 더 큰 반응을 생성할 수 있는 화합물을 지칭하는 용어이다.[1] 이 경우, 내인성 효능제는 해당 조직에서 부분 효능제일 수 있다.
3. 7. 비가역적 효능제 (Irreversible agonist)
비가역적 효능제는 공유 결합을 통해 수용체에 영구적으로 결합하는 효능제의 한 유형이다.[2][3]
3. 8. 편향된 효능제 (Biased agonist)
리간드는 이펙터 경로나 조직 유형에 따라 동일한 수용체에서 효능제 및 길항제로 동시에 작용할 수 있다. 이러한 현상을 "기능적 선택성"이라고 한다.[5][6][7]
편향된 효능제는 동일한 수용체에 결합하지만, 특정 신호 전달 경로에만 영향을 미치는 작용제이다. 올리세리딘은 G 단백질에 대해 기능적으로 선택적이고 β-아레스틴2 경로에서 벗어난 것으로 설명된 μ-오피오이드 수용체 효능제이다.[4]
4. 작용 기전
효능제는 종류와 수용체의 종류에 따라 다른 위치와 다른 방식으로 결합한다.[9] 결합은 수용체-효능제 관계에 따라 다르지만, 입체 구조 변화를 유도하고 수용체를 활성화시킨다.[9][10] 이러한 입체 구조 변화는 효능제가 결합할 때 전하 밀도의 작은 변화 또는 단백질 접힘의 변화로 나타난다.[10][12]
효능제는 활성화된 수용체와 필요한 반응에 따라 고유한 작용 기전을 가진다.[9][10] 그러나 주요 작용 기전은 효능제의 결합과 그에 따른 입체 구조의 변화를 통해 수용체에서 원하는 반응을 일으키는 것이다.[9][11]
4. 1. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (Muscarinic acetylcholine receptor)
G 단백질 연결 수용체(GPCR)의 일종인 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 경우, 내인성 효능제는 아세틸콜린이다.[10] 이 신경 전달 물질이 결합하면 세포 내로 신호를 전달하는 입체 구조 변화가 일어난다.[10] 이러한 입체 구조 변화는 효능제의 주요 효과이며, 효능제의 결합 친화도 및 효능과 관련이 있다.[9][11] 이 수용체에 결합하는 다른 효능제는 특정 결합 친화도와 효능에 따라 다른 효능제 범주에 속한다.
4. 2. NMDA 수용체 (NMDA receptor)
NMDA 수용체는 활성화를 위해 공동 작용제가 필요한 이온 채널형 수용체의 한 예이다. N-메틸-D-아스파트산(NMDA)과 글리신(또는 D-세린) 두 가지 내인성 효능제가 필요하다.[12] 이들 공동 작용제는 모두 NMDA 수용체가 이온 채널을 통해 칼슘 이온을 통과시키는 데 필요한 입체 구조 변화를 유도한다.[12]
NMDA 수용체의 한 가지 특징은 효능제의 작용 기전이나 반응이 다양한 화학적, 생물학적 요인에 의해 차단될 수 있다는 것이다.[12] 특히 NMDA 수용체는 세포가 탈분극을 겪지 않는 한 마그네슘 이온에 의해 차단된다.[12] 즉, 세포의 탈분극이 일어나야 마그네슘 이온에 의한 차단이 해제된다.
5. 활성
수용체를 활성화하는 효능제 중에는 활성화 정도가 생체 분자에 비해 낮고 작용도 약한 약물도 존재한다. 이러한 효능제를 부분 효능제(partial agonist) 또는 부분 작용제라고 한다.[15] 부분 효능제는 수용체에 긍정적으로 작용하면서도, 본래의 리간드 결합을 저해하기 때문에 결과적으로 억제 방향으로 작용하는 경우가 있다.[16] 이처럼 효능제와 길항제의 구별은 반드시 용이하지 않다.
5. 1. 효력 (Potency)
최대 유효 농도 절반 (EC50) 값과 반비례하는 지표이다. EC50은 작용제의 최대 생물학적 반응의 절반을 유발하는 데 필요한 작용제 농도를 결정하여 주어진 작용제에 대해 측정할 수 있다. EC50 값은 생리학적으로 유사한 효과를 생성하는 유사한 효능을 가진 약물의 유효력을 비교하는 데 유용하다. EC50 값이 작을수록 작용제의 유효력이 커지고, 최대 생물학적 반응을 유발하는 데 필요한 약물의 농도가 낮아진다.5. 2. 치료 지수 (Therapeutic index)
약물을 치료 목적으로 사용할 때에는 원하는 효과를 얻는 데 필요한 용량과 원치 않는 부작용(개체의 50%에서 독성을 유발하는 용량인 TD50으로 측정)을 일으키는 용량 사이에 존재하는 안전 마진을 이해하는 것이 중요하다. 이러한 관계는 치료 지수라고 하며, TD50/ED50의 비율로 정의된다. 일반적으로 이 마진이 좁을수록 약물이 원치 않는 영향을 미칠 가능성이 더 크다. 치료 지수는 약물의 유용성을 결정하는 데 있어 효능과는 별개로 안전 마진의 중요성을 강조한다.참조
[1]
서적
Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics
2008
[2]
논문
Endothelin-1, an Endogenous Irreversible Agonist in Search of an Allosteric Inhibitor
2009
[3]
논문
Structure and function of an irreversible agonist-β(2) adrenoceptor complex
2011-01
[4]
논문
A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine
2013-03
[5]
논문
Inverse, protean, and ligand-selective agonism: matters of receptor conformation
2001-03
[6]
논문
Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology
https://cdr.lib.unc.[...]
2007-01
[7]
논문
A New Molecular Mechanism To Engineer Protean Agonism at a G Protein-Coupled Receptor
2017-04
[8]
논문
Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators
2004-02
[9]
논문
Agonist-activated ion channels
2006-01
[10]
논문
Activation and allosteric modulation of a muscarinic acetylcholine receptor
2013-12
[11]
논문
Agonist binding, agonist affinity and agonist efficacy at G protein-coupled receptors
2008-04
[12]
논문
Mechanism of NMDA Receptor Inhibition and Activation
2016-04
[13]
웹사이트
アゴニスト- 薬学用語解説
http://www.pharm.or.[...]
日本薬学会
2009-01-16
[14]
서적
新しい疾患薬理学
https://www.worldcat[...]
南江堂
2018
[15]
웹사이트
パーシャルアゴニスト- 薬学用語解説
http://www.pharm.or.[...]
日本薬学会
2009-01-16
[16]
서적
図解 薬理学
https://www.worldcat[...]
南山堂
2015
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