말산-아스파르트산 셔틀
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1. 개요
말산-아스파르트산 셔틀은 세포질과 미토콘드리아 사이에서 NADH를 전달하는 대사 경로이다. 4가지 단백질, 즉 말산 탈수소 효소, 아스파르트산 아미노전이효소, 말산-알파-케토글루타르산 반대 수송체, 글루탐산-아스파르트산 반대 수송체로 구성된다. 이 셔틀은 옥살아세트산과 NADH를 말산과 NAD+로 전환하는 세포질 말산 탈수소 효소와, 말산을 옥살아세트산으로 전환하는 미토콘드리아 말산 탈수소 효소를 포함한 일련의 효소 반응을 통해 작동한다. 말산-아스파르트산 셔틀은 해당과정에서 생성된 NADH를 미토콘드리아로 전달하여 ATP 생성을 증가시키며, MDH1의 아르기닌 메틸화에 의해 조절된다.
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| 말산-아스파르트산 셔틀 | |
|---|---|
| 개요 | |
| 명칭 | 말산-아스파르트산 셔틀 |
| 다른 이름 | 말산 셔틀 |
| 기능 | 세포질의 NADH를 미토콘드리아 기질로 수송 |
| 상세 정보 | |
| 위치 | 진핵생물의 미토콘드리아 |
| 관련 질병 | 말산-아스파르트산 셔틀 결핍 |
| 과정 | |
| 1단계 | 세포질의 옥살아세트산이 말산 탈수소 효소에 의해 말산으로 환원됨. NADH가 산화되어 NAD+가 됨. |
| 2단계 | 말산이 미토콘드리아 내막의 말산-알파-케토글루타르산 안티포터를 통해 미토콘드리아 기질로 수송됨. |
| 3단계 | 미토콘드리아 기질에서 말산이 말산 탈수소 효소에 의해 옥살아세트산으로 산화됨. NAD+가 환원되어 NADH가 됨. |
| 4단계 | 옥살아세트산이 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 아스파르트산으로 전환됨. 글루탐산이 알파-케토글루타르산으로 전환됨. |
| 5단계 | 아스파르트산이 글루탐산-아스파르트산 안티포터를 통해 세포질로 수송됨. |
| 6단계 | 세포질에서 아스파르트산이 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 옥살아세트산으로 전환됨. 알파-케토글루타르산이 글루탐산으로 전환됨. |
| 역할 | |
| 기능 | 해당과정에서 생성된 NADH의 전자를 미토콘드리아로 운반하여 산화적 인산화에 사용되도록 함. |
| 에너지 생산 | 세포질의 NADH 1분자를 미토콘드리아로 운반하여 약 2.5분자의 ATP를 생성함. |
| 참고 | |
| 중요성 | 심장, 간, 콩팥 등에서 활발하게 일어남. |
| 관련 셔틀 | 글리세롤-3-인산 셔틀 |
2. 구성 요소
말산-아스파르트산 셔틀은 4가지 단백질 부분으로 구성된다.[1]
| 단백질 종류 | 위치 |
|---|---|
| 말산 탈수소효소 | 미토콘드리아 기질, 막 사이 공간 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 | 미토콘드리아 기질, 막 사이 공간 |
| 말산-알파-케토글루타르산 반대 수송체 | 내막 |
| 글루탐산-아스파르트산 반대 수송체 | 내막 |
2. 1. 효소
말산-아스파르트산 셔틀의 주요 효소는 말산 탈수소효소이다. 말산 탈수소 효소는 이 셔틀 시스템에서 미토콘드리아 말산 탈수소 효소와 세포질 말산 탈수소 효소의 두 가지 형태로 존재한다. 이 두 가지 말산 탈수소 효소는 위치와 구조에 따라 구별되며, 이 과정에서 반대 방향으로 반응을 촉매한다.[1]세포질에서 말산 탈수소 효소는 옥살아세트산과 NADH의 반응을 촉매하여 말산과 NAD+를 생성한다. 이 과정에서 NADH에서 생성된 두 개의 전자와 함께 H+가 옥살아세트산에 부착되어 말산을 형성한다.
말산이 형성되면 첫 번째 역수송체(말산-알파-케토글루타르산 반대 수송체)가 말산을 세포질에서 미토콘드리아 기질로 수송하고, 동시에 알파-케토글루타르산을 기질에서 세포질로 내보낸다. 말산이 미토콘드리아 기질에 도달하면 미토콘드리아 말산 탈수소 효소에 의해 옥살아세트산으로 변환되며, 이 과정에서 NAD+가 두 개의 전자를 받아 NADH로 환원된다. 그런 다음 옥살아세트산은 미토콘드리아 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 아스파르트산으로 변환된다(옥살아세트산은 세포질로 수송될 수 없기 때문). 아스파르트산은 아미노산이므로 옥살아세트산에 아미노 라디칼을 추가해야 한다. 이 라디칼은 글루탐산에서 공급되며, 이 과정에서 동일한 효소에 의해 알파-케토글루타르산으로 변환된다.
두 번째 역수송체(글루탐산-아스파르트산 반대 수송체)는 글루탐산을 세포질에서 기질로 수송하고 아스파르트산을 기질에서 세포질로 내보낸다. 일단 세포질에 들어가면 아스파르트산은 세포질 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 옥살아세트산으로 변환된다.[1]
2. 2. 수송체
말산-아스파르트산 셔틀은 다음과 같은 4가지 단백질 부분으로 구성된다.[1]- 말산 탈수소효소: 미토콘드리아 기질과 막 사이 공간에 존재한다.
- 아스파르트산 아미노전이효소: 미토콘드리아 기질과 막 사이 공간에 존재한다.
- 말산-알파-케토글루타르산 반대 수송체: 내막에 존재한다.
- 글루탐산-아스파르트산 반대 수송체: 내막에 존재한다.
3. 메커니즘
말산-아스파르트산 셔틀은 세포질에서 생성된 NADH를 미토콘드리아 기질로 전달하여 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성하는 과정이다. 이 과정은 다음과 같이 요약할 수 있다.
세포질의 NADH는 옥살아세트산을 말산으로 환원시키고, 말산은 미토콘드리아 기질로 이동한다. 기질에서 말산은 다시 옥살아세트산으로 산화되며 NADH를 생성한다. 이 NADH는 전자전달계로 전자를 전달하여 ATP 합성을 유도한다. 옥살아세트산은 아스파르트산으로 변환된 후 세포질로 돌아가고, 세포질에서 다시 옥살아세트산으로 변환되어 셔틀 과정을 계속한다.
말산-아스파르트산 셔틀의 순 효과는 순수한 산화 환원 반응이다. 세포질의 NADH는 NAD+로 산화되고, 기질의 NAD+는 NADH로 환원된다. 세포질의 NAD+는 다시 해당과정에 사용될 수 있으며, 기질의 NADH는 전자를 전자전달계로 전달하여 ATP를 합성하는 데 사용될 수 있다.
말산-아스파르트산 셔틀은 미토콘드리아 기질 내부에서 NADH를 재생하므로 해당과정에서 생성되는 ATP의 수를 최대화할 수 있다(NADH당 2.5개[1]). 포도당 1분자가 완전히 산화되면 최대 32개의 ATP를 얻을 수 있다. 반면 글리세롤 3-인산 셔틀은 NADH당 1.5개의 ATP를 생성하며, 포도당 1분자당 최대 30개의 ATP를 생성한다.
3. 1. 1단계: 세포질에서의 환원 반응
말산-아스파르트산 셔틀의 주요 효소는 말산 탈수소효소이다. 말산 탈수소 효소는 셔틀 시스템에서 미토콘드리아 말산 탈수소 효소와 세포질 말산 탈수소 효소의 두 가지 형태로 존재한다. 이 두 가지 말산 탈수소 효소는 위치와 구조에 따라 구별되며, 이 과정에서 반대 방향으로 반응을 촉매한다.[1]먼저, 세포질에서 말산 탈수소 효소는 옥살아세트산과 NADH의 반응을 촉매하여 말산과 NAD+를 생성한다. 이 과정에서 NADH에서 생성된 두 개의 전자와 함께 H+가 옥살아세트산에 부착되어 말산을 형성한다.[1]
3. 2. 2단계: 말산의 미토콘드리아 기질로의 이동
말산이 형성되면, 첫 번째 역수송체(말산-알파-케토글루타르산 수송체)가 말산을 세포질에서 미토콘드리아 기질로 수송하고, 동시에 알파-케토글루타르산을 기질에서 세포질로 내보낸다. 말산이 미토콘드리아 기질에 도달하면 미토콘드리아 말산 탈수소 효소에 의해 옥살아세트산으로 변환되며, 이 과정에서 NAD+가 두 개의 전자를 받아 NADH로 환원된다.3. 3. 3단계: 미토콘드리아 기질에서의 산화 반응
말산이 미토콘드리아 기질에 도달하면 미토콘드리아 말산 탈수소 효소에 의해 옥살아세트산으로 변환되며, 이 과정에서 NAD+가 두 개의 전자를 받아 NADH로 환원된다. 그런 다음 옥살아세트산은 미토콘드리아 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 아스파르트산으로 변환된다(옥살아세트산은 세포질로 수송될 수 없기 때문). 아스파르트산은 아미노산이므로 옥살아세트산에 아미노 라디칼을 추가해야 한다. 이 라디칼은 글루탐산에서 공급되며, 이 과정에서 동일한 효소에 의해 알파-케토글루타르산으로 변환된다.[1]3. 4. 4단계: 아미노기 전이 반응
옥살아세트산은 미토콘드리아 기질에서 세포질로 직접 수송될 수 없기 때문에 아미노기 전이 반응을 통해 아스파르트산으로 변환된다. 미토콘드리아 아스파르트산 아미노전이효소는 옥살아세트산에 아미노기를 붙여 아스파르트산을 생성하는데, 이때 아미노기는 글루탐산으로부터 제공받는다. 글루탐산은 아미노기를 잃고 알파-케토글루타르산으로 변환된다.3. 5. 5단계: 아스파르트산의 세포질로의 이동
두 번째 역수송체(AGC1 또는 AGC2)는 글루탐산을 세포질에서 미토콘드리아 기질로 수송하고 아스파르트산을 미토콘드리아 기질에서 세포질로 내보낸다.[1] 세포질에 들어온 아스파르트산은 세포질 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 옥살아세트산으로 변환된다.[1]3. 6. 6단계: 세포질에서의 아미노기 전이 반응
세포질에서 말산 탈수소효소는 옥살아세트산과 NADH의 반응을 촉매하여 말산과 NAD+를 생성한다. 이 과정에서 NADH에서 생성된 두 개의 전자와 함께 H+가 옥살아세트산에 부착되어 말산을 형성한다.[1]말산이 형성되면, 첫 번째 역수송체(말산-알파-케토글루타르산)가 말산을 세포질에서 미토콘드리아 기질로 수송하고, 동시에 알파-케토글루타르산을 기질에서 세포질로 내보낸다.[1] 말산이 미토콘드리아 기질에 도달하면 미토콘드리아 말산 탈수소효소에 의해 옥살아세트산으로 변환되며, 이 과정에서 NAD+가 두 개의 전자를 받아 NADH로 환원된다.[1] 그런 다음 옥살아세트산은 미토콘드리아 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 아스파르트산으로 변환된다(옥살아세트산은 세포질로 수송될 수 없기 때문).[1] 아스파르트산은 아미노산이므로 옥살아세트산에 아미노 라디칼을 추가해야 한다.[1] 이 라디칼은 글루탐산에서 공급되며, 이 과정에서 동일한 효소에 의해 알파-케토글루타르산으로 변환된다.[1]
두 번째 역수송체(AGC1 또는 AGC2)는 글루탐산을 세포질에서 기질로 수송하고 아스파르트산을 기질에서 세포질로 내보낸다.[1] 일단 세포질에 들어가면, 아스파르트산은 세포질 아스파르트산 아미노전이효소에 의해 옥살아세트산으로 변환된다.[1]
4. 결과
말산-아스파르트산 셔틀의 순 효과는 순수한 산화 환원 반응이다. 세포질의 NADH는 NAD+로 산화되고, 미토콘드리아 기질의 NAD+는 NADH로 환원된다. 세포질의 NAD+는 다시 해당과정의 또 다른 과정을 통해 환원될 수 있으며, 기질의 NADH는 전자를 전자전달계로 전달하여 ATP를 합성하는 데 사용될 수 있다.
말산-아스파르트산 셔틀은 미토콘드리아 기질 내부에서 NADH를 재생성하므로 해당과정에서 생성되는 ATP의 수를 최대화할 수 있으며(NADH당 2.5개[1]), 궁극적으로 대사된 포도당 분자당 32개의 ATP 분자를 순수하게 얻을 수 있다. 이것을 글리세롤 3-인산 셔틀과 비교해 보면, 이 셔틀은 FAD+를 환원하여 FADH2를 생성하고, 전자전달계의 퀴논 풀에 전자를 기증하며, 해당과정에서 생성된 NADH당 1.5개의 ATP만 생성할 수 있다(궁극적으로 대사된 포도당당 30개의 ATP를 순수하게 얻을 수 있다).
5. 조절
말산-아스파르트산 셔틀의 활성은 말산 탈수소 효소 1의 아르기닌 메틸화에 의해 조절된다. 단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 CARM1은 MDH1의 이합체화를 방해하여 MDH1을 메틸화하고 억제함으로써 말산-아스파르트산 셔틀을 억제하고 미토콘드리아 호흡을 억제한다.[2]
참조
[1]
논문
Role of the malate–aspartate shuttle on the metabolic response to myocardial ischemia
[2]
논문
Arginine Methylation of MDH1 by CARM1 Inhibits Glutamine Metabolism and Suppresses Pancreatic Cancer
2016-11
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