글리세롤 3-인산 셔틀
1. 개요
글리세롤 3-인산 셔틀은 세포질에서 생성된 NADH를 미토콘드리아로 전달하여 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성하는 데 기여하는 대사 경로이다. 1950년대에 검정파리의 비행 근육에서 처음 발견되었으며, 이후 포유류의 갈색 지방 조직과 췌장 베타 세포에서도 확인되었다. 이 셔틀은 세포질과 미토콘드리아의 두 가지 효소 반응으로 구성되며, NADH를 NAD+로 산화시키고 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시키는 세포질 반응과, 글리세롤 3-인산을 다이하이드록시아세톤 인산으로 다시 전환하며 FADH2를 생성하는 미토콘드리아 반응을 포함한다. 글리세롤 3-인산 셔틀은 다양한 생물체에서 발견되며, 포유류에서는 말산-아스파르트산 셔틀이 주요 경로로 사용되는 반면, 글리세롤 3-인산 셔틀은 특정 세포에서 기능한다.
| 명칭 | 글리세롤 3-인산 셔틀 |
|---|---|
| 다른 이름 | 글리세롤 인산 셔틀 디하이드록시아세톤 인산 셔틀 말산-아스파르트산 셔틀 |
| 기능 | 세포질 NADH의 미토콘드리아 내 산화 |
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| 위치 | 세포질과 미토콘드리아 |
| 관여 효소 | 세포질 글리세롤-3-인산 탈수소효소 (GPD1) 미토콘드리아 글리세롤-3-인산 탈수소효소 (GPD2) |
| 관여 분자 | NADH NAD+ 디하이드록시아세톤 인산 (DHAP) 글리세롤-3-인산 (G3P) FAD FADH2 |
| 단계 1 | 세포질에서 세포질 글리세롤-3-인산 탈수소효소 (GPD1)에 의해 디하이드록시아세톤 인산 (DHAP)이 글리세롤-3-인산 (G3P)으로 환원되며, NADH가 NAD+로 산화됨. |
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| 단계 2 | 글리세롤-3-인산 (G3P)은 미토콘드리아 외막을 통과하여 미토콘드리아 막 사이 공간으로 이동함. |
| 단계 3 | 미토콘드리아 막 사이 공간에서 미토콘드리아 글리세롤-3-인산 탈수소효소 (GPD2)에 의해 글리세롤-3-인산 (G3P)이 디하이드록시아세톤 인산 (DHAP)으로 산화되며, FAD가 FADH2로 환원됨. FADH2는 전자전달계를 통해 산화적 인산화에 기여함. |
| 단계 4 | 디하이드록시아세톤 인산 (DHAP)은 미토콘드리아 외막을 통과하여 다시 세포질로 이동함. |
| 관련 질병 | 갑상선 기능 항진증 |
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| 관련 유전자 | GPD1 (세포질 글리세롤-3-인산 탈수소효소) GPD2 (미토콘드리아 글리세롤-3-인산 탈수소효소) |
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2. 역사
글리세롤 인산 셔틀은 처음에는 검정파리의 비행 근육에서 미토콘드리아 수소화물 수송의 주요 경로로 특징지어졌다. 처음에는 젖산 탈수소 효소 활성이 글리세롤-3-인산 탈수소 효소 1(GPD1)보다 우세하기 때문에 포유류에서는 이 시스템이 비활성일 것으로 생각되었다. 그러나 포유류의 갈색 지방 조직과 췌장 ß-섬에서 높은 GPD1 및 GPD2 활성이 입증되었다.
1956년부터 1959년까지 마르부르크 대학교의 에른스트 체베 등이 메뚜기를 사용하여, 또한 펜실베이니아 대학교(당시)의 버트람 색터 등이 집파리를 사용하여 각각 독립적으로 비행 근육에 2개의 글리세롤-3-인산 탈수소 효소로 구성된 셔틀계가 존재한다는 것을 제안했다. 1975년에는 햄스터의 갈색 지방 조직에도 존재한다는 것이 밝혀져 포유류에서도 생리학적 중요성을 가진다고 생각하게 되었다.
3. 반응 기작
글리세롤 3-인산 셔틀은 세포질과 미토콘드리아에서 일어나는 두 가지 효소 반응으로 구성된다. 세포질에서는 NADH가 NAD+로 산화되면서 다이하이드록시아세톤 인산이 글리세롤 3-인산으로 환원된다. 글리세롤 3-인산은 미토콘드리아 외막의 포린을 통과하여 미토콘드리아 막 사이 공간으로 들어간다. 미토콘드리아 내막에 있는 효소는 글리세롤 3-인산을 다시 다이하이드록시아세톤 인산으로 산화시키는데, 이때 FAD가 FADH2로 환원된다. FADH2는 조효소 Q를 환원시키고, 전자는 전자 전달계로 들어가 산화적 인산화에 사용된다.
글리세롤 3-인산 셔틀은 NAD+/NADH를 조효소로 사용하여 전자를 전달하는 역할을 한다. 해당과정과 같은 세포질의 이화 작용에서 생성된 NADH는 미토콘드리아 내막을 투과할 수 없으므로, 셔틀을 통해 전자를 미토콘드리아로 전달하여 NAD+를 재생하고 대사를 지속시킨다.
포유류에서는 주로 말산-아스파르트산 셔틀이 이 기능을 수행하며, 글리세롤 3-인산 셔틀은 특정 세포에서만 주로 작동한다.
3.1. 세포질 반응
세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소 1 (GPDH-C)은 NADH를 NAD+로 산화시키면서 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시킨다.
3.2. 미토콘드리아 반응
글리세롤 3-인산은 미토콘드리아 내막에 존재하는 글리세롤 3-인산 탈수소효소 2 (GPDH-M)에 의해 다시 다이하이드록시아세톤 인산으로 전환되며, 이 과정에서 효소에 결합된 FAD가 FADH2로 환원된다. FADH2는 조효소 Q(유비퀴논을 유비퀴놀로)를 환원시키고, 이 전자는 산화적 인산화 과정에 참여한다. 이 반응은 비가역적이다. 글리세롤 3-인산 셔틀에서 전자는 전자 전달계의 복합체 I을 우회하므로, 복합체 I에 의한 NADH 산화에 비해 에너지 효율이 떨어진다.
4. 기능
글리세롤 3-인산 셔틀은 해당과정에 의해 세포질에서 생성된 NADH를 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정으로 전달하여 ATP를 생성하는 데 중요한 역할을 한다. 이 셔틀은 동물, 균류, 식물에서 발견된다.
이 셔틀에서, 시토플라스마 글리세롤 3-인산 탈수소 효소 1(GPD1 또는 cGPD)은 NADH를 NAD+로 산화시키면서 다이하이드록시아세톤 인산(2)을 글리세롤 3-인산(1)으로 전환시킨다. 글리세롤 3-인산은 미토콘드리아 내막에 결합된 글리세롤 3-인산 탈수소 효소 2(GPD2 또는 mGPD)에 의해 다시 다이하이드록시아세톤 인산으로 전환되는데, 이 과정에서 FAD가 FADH2로 환원된다. FADH2는 조효소 Q(유비퀴논을 유비퀴놀로)를 환원시키고, 이 전자는 산화적 인산화에 들어간다. 이 반응은 비가역적이다. 이러한 전자는 전자 전달계의 복합체 I을 우회하므로, 글리세롤 3-인산 셔틀은 복합체 I에 의한 NADH 산화에 비해 에너지 효율이 떨어진다.
포유류에서는 갈색 지방 조직과 췌장 ß-섬에서 높은 GPD1 및 GPD2 활성이 입증되었다.
4.1. 다른 셔틀 기작과의 비교
NAD+/NADH는 세포 내 다양한 대사계에서 산화 환원 효소의 조효소가 되어, 어떤 반응에서 다른 반응으로 전자를 전달하는 역할을 한다. 이화 작용은 크게 보면 산화 반응이며, 이에 따라 산화형 NAD+가 환원형 NADH로 변하므로, 대사를 지속하기 위해서는 NADH를 재산화할 필요가 있다. 산소 호흡을 할 수 없는 조건에서는, 예를 들어 젖산 발효에 의해 NAD+를 재생한다. 진핵생물이 호기적 조건에 있는 경우, 일반적으로 미토콘드리아의 전자 전달계가 분자상 산소를 사용하여 NADH를 산화하고, 그 환원력을 효과적으로 이용하여 ATP 합성을 수행한다. 그러나 NADH는 미토콘드리아 내막을 투과할 수 없으므로, 세포질에서 생성된 NADH를 효율적으로 재산화하기 위한 메커니즘이 필요하다.
글리세롤 3-인산 셔틀은 이러한 메커니즘 중 하나이다. 포유류에서는 일반적으로 말산-아스파르트산 셔틀이 주로 기능하며, 글리세롤 3-인산 셔틀은 특정 세포에서만 기능한다. 식물에서는 말산-아스파르트산 셔틀 외에도 말산-옥살아세트산 셔틀이 알려져 있다. 또한 진균류와 식물 등에는, 세포질 측의 NADH를 직접 호흡 사슬에서 산화하는 2형 NADH 탈수소효소가 존재한다.