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아코니테이스

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목차

1. 개요

아코니테이스는 활성화 여부에 따라 다른 구조를 가지는 효소로, 시트르산을 이소시트르산으로 전환하는 역할을 한다. 대부분의 철-황 단백질과 달리, 아코니테이스의 철-황 클러스터는 효소 기질과 직접 반응하며, 철 조절 요소 결합 단백질(IRE-BP)과 유사한 기능을 수행한다. 아코니테이스는 플루오로아세테이트에 의해 억제되며, 시트르산 회로의 핵심 효소 중 하나이다.

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아코니테이스
일반 정보
EC 번호4.2.1.3
CAS 등록번호9024-25-3
GO 코드0003994
돼지 아코니테이스가 [Fe4S4] 클러스터와 복합체를 이룬 모습. 단백질은 2차 구조에 따라 색이 지정되어 있고, 철 원자는 파란색, 황은 빨간색이다.
돼지 아코니테이스가 Fe4S4 클러스터와 복합체를 이룬 모습. 단백질은 2차 구조에 따라 색이 지정되어 있고, 철 원자는 파란색, 황은 빨간색이다.
단백질 계열 정보
심볼아코니테이스
이름아코니테이스 계열 (아코니트산 수화효소)
아코니테이스 구조
아코니테이스 구조
PfamPF00330
InterProIPR001030
SMART해당 사항 없음
PROSITEPDOC00423
SCOP1aco
TCDB해당 사항 없음
OPM 계열해당 사항 없음
OPM 단백질해당 사항 없음
반응
구연산
구연산
아코니트산
아코니트산
이소구연산
이소구연산

2. 구조

아코니테이스는 활성화 여부에 따라 두 가지 다른 구조를 갖는다.[6][7] 비활성 형태의 구조는 4개의 도메인으로 나뉜다.[13] N-말단에서 시작하여 처음 3개의 도메인은 [3Fe-4S] 클러스터와 상호작용하지만, 활성 부위는 C-말단 도메인을 포함한 4개의 도메인 잔기로 구성된다.[13] Fe-S 클러스터와 황산염/sulfate영어 음이온(SO42−)도 활성 부위에 존재한다.[13] 활성화되면 추가적인 철 원자를 얻어 [4Fe-4S] 클러스터를 생성한다.[13][8] 효소의 나머지 부분 구조는 거의 변하지 않으며, 두 형태에서 보존된 원자 위치는 최대 0.1 옹스트롬 차이가 난다.[13]

3. 기능

대부분의 철-황 단백질이 전자 전달체 역할을 하는 것과 대조적으로, 아코니테이스의 철-황 클러스터는 효소 기질과 직접 반응한다. 아코니테이스는 활성 [Fe4S4]2+ 클러스터를 가지고 있으며, 비활성 [Fe3S4]+ 형태로 전환될 수 있다. 세 개의 시스테인 (Cys) 잔기가 [Fe4S4] 중심의 리간드로 밝혀졌다. 활성 상태에서 [Fe4S4] 클러스터의 불안정한 철 이온은 Cys가 아닌 물 분자에 의해 배위된다.

철 반응 요소 결합 단백질(IRE-BP)과 3-아이소프로필말산 탈수소효소는 아코니테이스 동족체로 알려져 있다. 철 조절 요소(IRE)는 철 저장, 헴 합성 및 철 흡수를 조절하는 28개의 뉴클레오티드, 비코딩 줄기-루프 구조의 일종이다. 또한 리보솜 결합에 참여하고 mRNA 회전율(분해)을 제어한다. 특정 조절 단백질인 IRE-BP는 5' 및 3' 영역 모두에서 IRE에 결합하지만, Fe-S 클러스터가 없는 아포 형태의 RNA에만 결합한다. 배양 세포에서 IRE-BP의 발현은 세포에 철이 풍부할 때는 활성 아코니테이스로, 세포에 철이 고갈될 때는 활성 RNA 결합 단백질로 단백질이 기능한다는 것을 밝혀냈다. Fe-S 형성에 관여하는 세 개의 Cys 잔기 중 하나 또는 전부가 세린으로 대체된 돌연변이 IRE-BP는 아코니테이스 활성이 없지만 RNA 결합 특성은 유지한다.

아코니테이스는 플루오로아세테이트에 의해 억제되므로 플루오로아세테이트는 독성이 있다. 시트르산 회로에서 플루오로아세테이트는 시트르산 생성효소에 의해 플루오로시트르산으로 전환된다. 플루오로시트르산은 아코니테이스를 경쟁적으로 억제하여 시트르산 회로를 중단시킨다.[9] 철-황 클러스터는 초과산화물에 의한 산화에 매우 민감하다.[10]

3. 1. 메커니즘

아코니테이스는 탈수-수화 반응을 통해 시트르산을 이소시트르산으로 전환하는 효소이다.[13] His-101과 Ser-642 잔기가 촉매 작용에 관여한다.[12] His-101은 시트르산의 C3 수산기를 양성자화하여 물 분자가 떨어져 나가게 하고, 동시에 Ser-642는 C2의 양성자를 떼어내 C2와 C3 사이에 이중 결합을 형성하여 ''시스''-아코니테이트 중간체를 만든다. 이때 이중 결합의 두 카복실기는 ''시스'' 형태이다.[13] 제거되는 수소는 옥살로아세트산에서 유래하며, 아세틸 CoA에서 나온 것은 아니지만, 이 두 탄소는 ''프로''-R과 ''프로''-S라는 점을 제외하면 동일하다(프로키랄성 참조).[14]



이후 중간체는 180° 회전("플립")하는데,[13][15] 이 회전으로 중간체는 "시트르산 모드"에서 "이소시트르산 모드"로 전환된다.[16] 플립이 일어나는 정확한 메커니즘은 논쟁의 여지가 있다. 한 가지 이론은 ''시스''-아코니테이트가 효소에서 방출된 후, 이소시트르산 모드로 다시 결합하여 반응을 완료한다는 것이다. 이 속도 제한 단계는 최종 생성물에서 (2R,3S) 입체 화학이 형성되도록 한다.[13][17] 다른 가설은 ''시스''-아코니테이트가 시트르산 모드에서 이소시트르산 모드로 뒤집힐 때 효소에 결합된 상태로 유지된다는 것이다.[12]



어떤 경우든, ''시스''-아코니테이트를 뒤집으면 탈수 및 수화 단계가 중간체의 반대쪽 면에서 일어날 수 있다.[13] 아코니타제는 물의 ''트랜스'' 제거/첨가를 촉매하며, 플립은 생성물에서 올바른 입체화학이 형성되도록 보장한다.[13] 반응을 완료하기 위해 세린 및 히스티딘 잔기는 원래의 촉매 작용을 반전시킨다. 히스티딘은 염기로 작용하여 물에서 양성자를 떼어내 C2를 공격할 친핵체로 만들고, 양성자화된 세린은 ''시스''-아코니테이트 이중 결합에 의해 탈양성자화되어 수화를 완료, 이소시트르산을 생성한다.[13]


4. 구성원

아코니테이스는 박테리아에서 인간까지 발현된다.[18] 감귤류 과일에서 미토콘드리아 아코니테이스의 활성 감소는 액포에 저장되는 구연산의 축적으로 이어질 가능성이 있다.[18] 과일이 성숙함에 따라 구연산은 세포질로 되돌아가고, 세포질 아코니테이스 활성의 증가는 과일 내 구연산의 수준을 감소시킨다.[18]

인간은 아코니테이스 1, 가용성와 아코니테이스 2, 미토콘드리아의 두 가지 아코니테이스 동형 효소를 발현한다.

4. 1. 한국의 연구

5. 관련 대사 경로

아코니테이스는 시트르산 회로의 핵심 효소 중 하나이다.

참조

[1] 논문 Crystal structures of aconitase with isocitrate and nitroisocitrate bound
[2] 논문 Crystal Structures of Aconitase with Trans-aconitate and Nitrocitrate Bound
[3] 논문 Aconitase, a two-faced protein: enzyme and iron regulatory factor 1993-12
[4] 논문 Iron−Sulfur Proteins with Nonredox Functions
[5] 논문 Aconitase as Ironminus signSulfur Protein, Enzyme, and Iron-Regulatory Protein 1996-11
[6] 논문 The structure of aconitase
[7] 논문 Structure of activated aconitase: formation of the [4Fe-4S] cluster in the crystal 1989-05
[8] 논문 Crystal structures of aconitase with isocitrate and nitroisocitrate bound 1992-03
[9] 논문 Biochemistry of fluoroacetate poisoning: the effect of fluorocitrate on purified aconitase 1954-11
[10] 서적 Superoxide Dismutase
[11] 논문 The mechanism of aconitase: 1.8 A resolution crystal structure of the S642a:citrate complex 1999-12
[12] 웹사이트 Chapter 16: Citric Acid Cycle http://web.ku.edu/~c[...] The University of Kansas 2011-07-10
[13] 논문 Sites and mechanisms of aconitase inactivation by peroxynitrite: modulation by citrate and glutathione 2005-09
[14] 서적 Biochemistry 1981
[15] 논문 Aconitase as Ironminus signSulfur Protein, Enzyme, and Iron-Regulatory Protein http://alchemy.chem.[...] 2011-05-16
[16] 논문 Steric and conformational features of the aconitase mechanism 1995-05
[17] 웹사이트 Aconitase family http://metallo.scrip[...] The University of Leeds 2011-07-10
[18] 논문 Inhibition of aconitase in citrus fruit callus results in a metabolic shift towards amino acid biosynthesis 2011-09
[19] 저널 인용 Aconitase, a two-faced protein: enzyme and iron regulatory factor 1993-12
[20] 저널 인용 Iron−Sulfur Proteins with Nonredox Functions
[21] 저널 인용 Aconitase as Ironminus signSulfur Protein, Enzyme, and Iron-Regulatory Protein 1996-11


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