퓨마레이스
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1. 개요
퓨마레이스(Fumarase)는 리아제 계열에 속하는 효소로, 특히 탄소-산소 결합을 절단하는 하이드로-리아제에 속한다. 이 효소는 말산을 푸마르산으로, 또는 그 반대로 전환하는 반응을 촉매하며, 시트르산 회로(TCA 회로)와 요소 회로, 아미노산 대사 등 생화학적 경로에서 중요한 역할을 한다. 퓨마레이스는 I형과 II형, 그리고 클래스 1과 클래스 2로 분류되며, 4차 구조, 금속 이온 요구 사항, 열 안정성 등에 따라 특징이 구분된다. 퓨마레이스 유전자(FH 유전자)의 돌연변이는 퓨마라제 결핍증, 평활근종증 및 신세포 암종과 같은 질환을 유발할 수 있다.
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| 퓨마레이스 | |
|---|---|
| 효소 정보 | |
| 명칭 | 퓨마레이스 |
| 다른 이름 | 푸마르산 히드라타제 FH |
| EC 번호 | 4.2.1.2 |
| CAS 등록번호 | 9032-88-6 |
| GO 코드 | 0004333 |
 | |
| 상세 정보 | |
| IUBMB EC 번호 | 4/2/1/2 |
| |
| 영어 명칭 | fumarate hydratase fumarase |
2. 명명법
이 효소는 리아제 계열에 속하며, 특히 탄소-산소 결합을 절단하는 하이드로-리아제에 속한다. 이 효소 부류의 계통명은 '''(S)-말산 하이드로-리아제 (푸마르산 형성)'''이다. 일반적으로 사용되는 다른 이름은 다음과 같다.
- 푸마라제
- L-말산 하이드로-리아제
- (S)-말산 하이드로-리아제
3. 구조
대장균에서 관찰된 퓨마레이스 C의 결정 구조는 두 개의 이카르복실산 결합 부위가 서로 가깝게 위치함을 보여준다. 이들은 활성 부위와 B 부위로 알려져 있으며, 수소 결합으로 연결되어 있다. 어느 부위든 접근하려면 B 부위 근처 효소 표면에 있는 개구부를 통과해야 한다.[2] 활성 부위는 세 개의 도메인으로 구성되며, 리간드가 결합하지 않은 상태에서도 주변 잔기에 의해 생성된 결합 포켓은 물 분자를 결합시키기에 충분하다.[2] B 부위에 대한 결정 연구에서는 자유 상태와 점유 상태 사이에서 His129의 이동이 관찰되었으며, 이미다졸-이미다졸리움 전환이 알로스테릭 B 부위로의 접근을 제어한다는 사실이 밝혀졌다.[2]
3. 1. 유전자
인간의 경우, ''FH'' 유전자는 염색체 위치 1q42.3-q43에 위치해 있다. ''FH'' 유전자는 10개의 엑손을 포함한다.3. 2. 아형
퓨마레이스에는 I형과 II형의 두 가지 종류가 있다.[3] 분류는 상대적인 서브유닛의 배열, 금속 이온 요구 사항, 열 안정성에 따라 달라진다. I형 퓨마레이스는 열이나 방사선에 노출되면 상태가 변하거나 비활성화되며, 슈퍼옥사이드 음이온에 민감하고, 철(Fe2+) 의존적이며, 각 서브유닛이 약 120 kD로 구성된 이량체 단백질이다. 원핵생물과 진핵생물에서 모두 발견되는 II형 퓨마레이스는 200 kD의 서브유닛을 가진 사량체 효소로, 세 개의 뚜렷한 아미노산 상동성 부분을 포함한다. 또한 철 의존적이지 않고 열적으로 안정하다. 원핵생물은 푸마레이스 A, 푸마레이스 B, 푸마레이스 C의 세 가지 다른 형태를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 대장균에서 유래한 푸마레이스 A와 푸마레이스 B는 I형으로 분류되는 반면, 푸마레이스 C는 II형 퓨마레이스에 속한다.[8]4. 기능
퓨마레이스는 시트르산 회로와 세포질에서 중요한 역할을 하는 효소이다. 퓨마레이스는 말산과 푸마르산을 주 기질로 사용하며, D-타르타르산의 탈수 반응을 촉매하여 엔올-옥살아세트산을 생성하기도 한다.[9]
특히, 퓨마레이스 B는 D-타르타르산에서 옥살아세트산으로의 전환 효율이 퓨마레이스 A보다 훨씬 높다.[9] 이러한 특징 덕분에 ''대장균''(E. coli)과 같은 박테리아는 D-타르타르산을 이용하여 성장할 수 있다.[1]
4. 1. 반응 메커니즘
퓨마레이스 반응 메커니즘에서 두 개의 잔기가 양성자 이동을 촉매하며, 이 잔기들의 이온화 상태는 효소의 두 가지 형태인 E1과 E2로 정의된다. E1은 AH/B: 상태(내부 중화), E2는 쌍극자 이온 형태인 A−/BH+ 상태이다. E1은 푸마르산을 말산으로, E2는 말산을 푸마르산으로 전환시킨다. 두 형태는 촉매 반응 과정에서 이성질화된다.[4]
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퓨마레이스의 반응 메커니즘은 생물학적 중요성에도 불구하고 완전히 밝혀지지 않았다. S-말산에서 푸마르산 생성 과정은 HR 원자의 높은 pKa 값 때문에 보조 인자나 조효소 없이 제거되어 이해하기 어렵다. 푸마르산에서 S-말산으로의 반응은 입체 특이적 수화 반응으로, 푸마르산에 수산기 및 수소 원자의 트랜스-부가 반응을 통해 S-말산이 생성된다. 초기 연구에서는 S-말산에서 푸마르산 형성이 말산 탈수 반응을 통해 카보양이온 중간체를 형성하고, 알파 양성자를 잃어 푸마르산을 형성한다고 보았다. 이는 S-말산 형성이 E1 제거 반응으로 진행된다는 결론이었다(푸마르산 양성자화로 카보양이온 생성 후 H2O에서 수산기 첨가). 그러나 최근 실험에서는 카바니온 중간체를 통한 산-염기 촉매 제거 반응, 즉 E1cB 제거로 진행됨이 밝혀졌다(그림 1).[4][5][6]
4. 2. 생화학적 경로
퓨마레이스는 미토콘드리아와 세포질 두 가지 형태로 제공된다. 미토콘드리아 이소효소는 시트르산 회로에 관여하며, 시토졸 이소효소는 아미노산과 푸마레이트의 대사에 관여한다. 미토콘드리아에서의 위치는 아미노 말단에 신호 서열의 존재에 의해 확립되는 반면, 세포질에서의 위치는 미토콘드리아 종류에서 발견되는 신호 서열의 부재에 의해 확립된다.[11]시트르산 회로에서 퓨마라제의 기능은 NADH 형태의 에너지 생산에서 전환 단계를 촉진하는 것이다.[7] 세포질에서 이 효소는 요소 회로와 아미노산 이화 작용의 부산물인 푸마르산을 대사하는 역할을 한다. 연구에 따르면 활성 부위는 사량체 효소 내의 네 개의 소단위체 중 세 개에서 유래한 아미노산 잔기로 구성되어 있다.[8][4][5][6]
4. 3. 다른 기질
퓨마레이스의 주요 기질은 말산과 푸마르산이다. 하지만 이 효소는 D-타르타르산의 탈수 반응을 촉매할 수도 있으며, 이는 엔올-옥살아세트산을 생성한다.[9] 퓨마레이스 A와 퓨마레이스 B는 가역적인 말산에서 푸마르산으로의 전환에 대해 본질적으로 동일한 동역학을 보이지만, 퓨마레이스 B는 D-타르타르산에서 옥살아세트산으로의 전환에 대해 퓨마레이스 A보다 훨씬 높은 촉매 효율을 보인다.[9] 이는 ''대장균''(E. coli)과 같은 박테리아가 성장을 위해 D-타르타르산을 사용할 수 있게 해준다. 퓨마레이스 B를 암호화하는 파괴적인 유전자 ''fumB''를 가진 돌연변이체의 D-타르타르산에서의 성장은 심각하게 저해되었다.[1]5. 임상적 의의
푸마라제 결핍증은 양수 과다증과 태아 뇌 이상을 특징으로 한다. 신생아기에는 심각한 신경 이상, 섭식 불량, 성장 부진, 근긴장 저하 등의 소견이 나타난다. 푸마라제 결핍증은 급성 대사 위기가 없는 상태에서 다발성 심각한 신경 이상이 있는 영아에게 의심된다. 푸마라제의 세포질 및 미토콘드리아 형태의 불활성이 잠재적인 원인이다. 소변 유기산 분석에서 푸마르산의 단독적이고 증가된 농도는 푸마라제 결핍증을 강력하게 시사한다. 현재 푸마라제 결핍증에 대한 분자 유전 검사가 가능하다.[3]
푸마라제의 생산 및 발달 과정에서의 돌연변이는 인간에게서 여러 푸마라제 관련 질환의 발견으로 이어졌다. 여기에는 자궁의 양성 중간엽 종양, 평활근종증 및 신세포 암종, 그리고 푸마라제 결핍증이 포함된다. 푸마라제의 생식 돌연변이는 두 가지 뚜렷한 상태와 관련이 있다. 효소에 미스센스 돌연변이와 3' 말단에서의 프레임 내 결실이 있는 경우 푸마라제 결핍증이 발생한다. 이형접합성 5' 미스센스 돌연변이와 결실(1개의 염기쌍에서 전체 유전자까지)이 포함된 경우, 평활근종증 및 신세포 암종/리드 증후군(다발성 피부 및 자궁 평활근종증)이 발생할 수 있다.[8][3]
6. 분류
4차 구조와 열 안정성 관점에서, 퓨마레이스는 진화적 기원이 다른 두 가지 클래스로 분류된다.[10] 클래스 1 퓨마레이스는 철-황 단백질의 일종으로 호모이량체이며, 열에 의해 쉽게 불활성화된다. 클래스 2 퓨마레이스는 4량체로 열에 대해 비교적 안정적이며 철 이온을 필요로 하지 않는다.
6. 1. 클래스 1
철-황 단백질의 일종으로 호모이량체이며, 열에 의해 쉽게 불활성화된다.[3] 원핵생물에 많이 존재하며, 진핵생물에도 폭넓게 분포하지만 척추동물이나 균류에서는 알려져 있지 않다.6. 2. 클래스 2
4량체로 열에 대해 비교적 안정적이다.[3] 철 이온을 요구하지 않는다.[8] 진정세균, 고세균, 진핵생물 모두에 알려져 있다.[10]참조
[1]
웹사이트
FH (fumarate hydratase)
http://atlasgenetics[...]
[2]
논문
Structure of free fumarase C from Escherichia coli
2005-10
[3]
웹사이트
FH (fumarate hydratase).
http://atlasgenetics[...]
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
2006-07-01
[4]
서적
Enzymatic reaction mechanisms
Oxford University Press
[5]
서적
The organic chemistry of biological pathways
Roberts and Co. Publishers
[6]
서적
Enzymatic reaction mechanisms
W. H. Freeman
[7]
논문
Fumarase: a paradigm of dual targeting and dual localized functions
2011-11
[8]
논문
X-ray crystallographic and kinetic correlation of a clinically observed human fumarase mutation
2002-06
[9]
논문
Biochemical similarities and differences between the catalytic [4Fe-4S] cluster containing fumarases FumA and FumB from Escherichia coli
2021-02-26
[10]
논문
Two biochemically distinct classes of fumarase in Escherichia coli
[11]
웹사이트
FH (fumarate hydratase)
http://atlasgenetics[...]
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