양적 형질

3. 복잡 형질의 유형

3. 1. 양적 형질 (Quantitative traits)

3. 2. 수량 형질 (Meristic traits)

3. 3. 임계 형질 (Threshold traits)

4. 복잡 형질 연구 방법

양적 유전학, 양적 형질 유전자좌, 전유전체 연관성 분석
쌍둥이 연구 (Twin studies)쌍둥이 연구는 복잡한 특성에 대한 환경적 영향을 파악하는 관찰 연구이다. 특히 같은 성별의 일란성 쌍둥이와 이란성 쌍둥이를 사용한다. 일란성 쌍둥이는 서로 DNA를 100% 공유하는 것으로 추정되므로, 표현형의 차이는 환경적 영향에 의해 발생한다.
QTL 매핑 (QTL mapping)다수의 복잡한 형질은 (QTL)에 의해 유전적으로 결정된다. QTL 분석은 복잡한 형질과 관련된 게놈 서열의 영역을 찾는 데 사용될 수 있다.^[21] 이러한 영역을 찾기 위해 연구자들은 관심 있는 형질을 선택하고 이 형질의 다양한 발현을 보이는 종의 개체군을 선택한다. 그들은 개체를 창립 부모로 지정하고 형질을 측정하려고 시도하는데, 대부분의 형질에는 직접적인 컷오프 지점이 없기 때문에 이는 어려울 수 있다. 그런 다음 연구자들은 SNP 또는 RFLP와 같은 분자 마커를 사용하여 부모의 유전자형을 분석한다. 이들은 형질과 관련된 유전자가 있는 영역을 가리키는 표지 역할을 한다. 거기에서 부모는 교배하여 자손을 생산한다. 그런 다음 이 자손은 새로운 자손을 생산하게 되지만, 그들이 누구와 교배하는지는 다양할 수 있다.^[15] 그들은 형제자매와, 자신과 (무성 생식과는 다름), 또는 역교배를 할 수 있다.^[16] 이 후, 유전적으로 더 다양한 새로운 세대가 생성된다. 이것은 유전자 재조합 때문이다. 이 새로운 세대의 유전자형과 표현형을 측정하고 분자 마커와 비교하여 어떤 대립 유전자가 형질과 관련되어 있는지 식별한다.^[17] 이는 이러한 영역과 형질 사이에 직접적인 인과 관계가 있음을 의미하는 것은 아니지만, 형질과 어떤 관계가 있는 유전자가 있다는 통찰력을 제공하고 향후 연구에서 어디를 찾아야 할지 밝혀준다.
전장 유전체 연관성 연구 (GWAS)전장 유전체 연관성 연구(GWAS)는 복잡한 형질과 관련된 유전자 변이를 찾는 데 사용되는 기술이다. GWAS는 모든 유전자 변이가 한 번에 테스트되기 때문에 무작위 짝짓기를 하는 집단을 대상으로 수행된다. 연구자들은 한 유전자좌에서 다른 대립 유전자를 비교할 수 있으며, 이는 QTL 매핑과 유사하다.^[18] GWAS는 DNA만 조사하며 환경적 요인에 의해 발생할 수 있는 차이점은 포함하지 않는다.^[14]

GWAS의 일반적인 방식은 연구 대상 형질을 가진 집단과 형질이 없는 집단 두 개를 만드는 사례 연구이다. 두 집단을 가지고 연구자들은 각 대상의 유전체를 매핑하고, 두 집단 간의 SNP의 서로 다른 변이를 찾아 비교한다. 두 집단 모두 유사한 환경적 배경을 가져야 한다. 카이 제곱과 같은 통계적 검정을 사용하여 형질과 각 테스트된 SNP 간의 연관성을 찾는다. 통계적 검정은 연구자가 SNP의 유의성을 판단하는 데 사용할 p-값을 생성하며, 이 p-값의 컷오프는 연구자의 재량에 따라 조절될 수 있다. 맨해튼 플롯을 이용하여 데이터를 시각화할 수 있는데, 이 플롯은 -log(p-값)을 사용하여 모든 유의미한 SNP가 그래프 상단에 표시되도록 한다.^[19][20]

4. 1. 쌍둥이 연구 (Twin studies)

4. 2. QTL 매핑 (QTL mapping)

4. 3. 전장 유전체 연관성 연구 (GWAS)

5. 유전적 구조 (Genetic architecture)

유전적 구조는 복잡한 형질에 관여하는 모든 유전적 요인에 대한 전반적인 설명이며, 양적 유전학의 핵심 기반으로 존재한다. GWAS와 같은 수학적 모델과 통계적 분석을 통해 연구자들은 형질에 영향을 미치는 유전자의 수와 각 유전자가 형질에 미치는 영향의 정도를 결정할 수 있다. 이는 하나의 형질의 구조가 동일 종의 두 개의 분리된 개체군 사이에서 다를 수 있기 때문에 항상 쉬운 것은 아니다.^[21] 이는 두 개체군이 서로 다른 환경에서 살고 있다는 사실 때문일 수 있다. 서로 다른 환경은 유전자와 환경 간의 서로 다른 상호 작용으로 이어져 두 개체군의 구조를 변화시킬 수 있다.^[22]

최근, 이용 가능한 유전 데이터가 빠르게 증가함에 따라 연구자들은 복잡한 형질의 유전적 구조를 더 잘 특성화하기 시작했다. 한 가지 놀라운 점은 GWAS에서 식별된 대부분의 유전자 자리가 게놈의 비부호화 영역에서 발견된다는 관찰이다. 따라서 이러한 변이는 단백질 서열을 직접적으로 변경하는 대신, 유전자 조절에 영향을 미칠 가능성이 높다.^[23] 이러한 변이의 정확한 효과를 이해하기 위해 QTL 매핑을 통해 유전자 조절의 각 단계에서 데이터를 검사해 왔다. 예를 들어, RNA 시퀀싱 데이터를 매핑하면 변이가 mRNA 발현 수준에 미치는 영향을 결정하는 데 도움이 되며, 이는 다시 번역된 단백질의 수에 영향을 미칠 수 있다. 다양한 조절 단계—프로모터 활성, 전사 속도, mRNA 발현 수준, 번역 수준 및 단백질 발현 수준—에 관여하는 QTL의 포괄적인 분석 결과, 높은 비율의 QTL이 공유되어 조절이 변이가 조절의 모든 수준에 영향을 미치는 "순차적 정렬된 캐스케이드"로 작동한다는 것을 나타냈다.^[24] 이러한 변이의 많은 부분은 전사 인자 결합 및 크로마틴 기능을 변경하는 다른 프로세스에 영향을 미침으로써 작용한다. 이러한 단계는 RNA 전사 전과 전사 중에 발생한다.^[24]

이러한 변이의 기능적 결과를 결정하기 위해 연구자들은 주로 복잡한 형질의 행동을 유도하는 핵심 유전자, 경로 및 프로세스를 식별하는 데 집중해 왔다. 내재적인 가정은 통계적으로 가장 유의미한 변이가 이러한 핵심 동인에 영향을 미침으로써 작용하기 때문에 형질에 가장 큰 영향을 미친다는 것이다.^[6][25] 예를 들어, 한 연구에서는 유전자 조절 네트워크의 기능에 중요한 속도 제한 유전자가 존재한다고 가정한다.^[26] 다른 연구에서는 자폐증 및 정신 분열증을 포함한 질병에 대한 핵심 유전자 및 돌연변이의 기능적 영향을 확인했다.^[5][27] 그러나 2017년 Boyle 등의 분석에서는 복잡한 형질에 직접적인 영향을 미치는 유전자가 존재하지만, 조절 네트워크가 너무 상호 연결되어 있어서 표현된 모든 유전자가 이러한 "핵심" 유전자의 기능에 영향을 미친다고 주장한다. 이 아이디어를 "옴니제닉" 가설이라고 한다.^[6] 이러한 "주변" 유전자는 각각 작은 영향을 미치지만, 그들의 결합된 영향은 핵심 유전자 자체의 기여를 훨씬 능가한다. 핵심 유전자가 예상보다 작은 역할을 한다는 가설을 뒷받침하기 위해 저자는 세 가지 주요 관찰을 설명한다. 복잡한 형질의 유전성은 게놈 전체에 걸쳐 광범위하게, 종종 균일하게 퍼져 있다. 유전적 영향은 세포 유형별 기능에 의해 매개되지 않는 것으로 보인다. 관련 기능 범주의 유전자는 다른 유전자보다 유전성에 약간 더 기여한다.^[6] 옴니제닉 가설에 대한 한 가지 대안은 주변 유전자가 핵심 유전자를 변경함으로써 작용하는 것이 아니라 세포 분열 속도 또는 호르몬 반응과 같은 세포 상태를 변경함으로써 작용한다는 아이디어이다.^[28][29]

5. 1. 비부호화 DNA 영역의 중요성

5. 2. 옴니제닉 모델 (Omnigenic model)

참조

_[1] 논문 XV.—The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance. https://zenodo.org/r[...] 1919
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_[3] 논문 Finding the missing heritability of complex diseases 2009-10
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_[5] 논문 Excess of rare, inherited truncating mutations in autism 2015-06
_[6] 논문 An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic 2017-06
_[7] 서적 Concepts of Genetics Pearson Education 2012
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_[25] 논문 New concerns raised over value of genome-wide disease studies 2017-06-15
_[26] 논문 Revealing rate-limiting steps in complex disease biology: The crucial importance of studying rare, extreme-phenotype families 2016-06
_[27] 논문 Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4 2016-02
_[28] 논문 Blood-informative transcripts define nine common axes of peripheral blood gene expression 2013-03-14
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_[30] 서적 유전학 입문 라이프사이언스 2019