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양적 형질 위치

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목차

1. 개요

양적 형질 위치(QTL)는 정도의 차이를 보이며, 여러 유전자와 환경의 상호작용으로 나타나는 형질과 관련된 DNA 영역을 의미한다. 멘델 유전과 다윈의 진화론을 연결하려는 시도에서 연구가 시작되었으며, 다유전자 유전의 유전적 기초를 이해하는 데 기여했다. QTL 매핑은 특정 형질에 관여하는 유전자 영역을 찾는 데 사용되며, 분산 분석, 간격 매핑, 복합 간격 매핑 등의 방법이 활용된다. 이러한 기술은 질병 예측 및 예방, 품종 개량 등 다양한 분야에 적용된다.

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양적 형질 위치

2. 정의

'''양적 형질 위치'''(QTL)는 정도가 다양하며, 둘 이상의 유전자와 환경의 산물인 다유전자 효과에 기인할 수 있는 특정 표현형 형질과 관련된 DNA의 영역이다.[2] 이러한 QTL은 종종 다른 염색체에서 발견된다. 표현형 형질의 변이를 설명하는 QTL의 수는 형질의 유전적 구조를 나타낸다.

일반적으로 QTL은 연속적인 형질(예: 키와 같이 지속적으로 변하는 형질)의 기저를 이루는 반면, 이산적인 형질(예: 인간의 적발, 열성 형질 또는 멘델이 실험에서 사용한 매끄러운 콩 대 주름진 콩과 같이 두 개 또는 여러 특징 값을 갖는 형질)과는 반대된다.

또한, 단일 표현형 형질은 일반적으로 많은 유전자에 의해 결정된다. 결과적으로, 많은 QTL이 단일 형질과 관련된다. QTL의 또 다른 용도는 형질의 기저가 되는 후보 유전자를 식별하는 것이다. 이 영역에 있는 모든 유전자의 DNA 서열을 이미 기능이 알려진 유전자의 DNA 데이터베이스와 비교할 수 있으며, 이는 표지 보조 작물 개선에 기본이 되는 작업이다.[3]

3. 역사

멘델 유전이 20세기 초에 재발견되면서, 멘델의 아이디어가 퍼져나갔고 유전학자들은 멘델의 단일 인자 유전 법칙을 다윈의 진화론과 연결하기 시작했다. 초기 유전학자들은 체형과 같이 부드럽게 변하는 형질(예: 불완전 우성)이 단일 유전 인자의 유전에 의해 발생하는지 명확하게 알지 못했다. 다윈은 멘델의 법칙에 따라 애호가 비둘기의 근친 교배 특성이 유전된다는 것을 관찰했지만(다윈은 이 관찰을 할 때 멘델의 아이디어를 몰랐다), 이러한 특성이 자연에서 양적 변이를 설명할 수 있다는 것은 분명하지 않았다.[4]

윌리엄 어니스트 캐슬은 멘델 유전의 법칙을 다윈의 종 분화 이론과 통합하려는 초기 시도를 했다. 그는 한 종이 다른 종으로부터 새로운 멘델 인자를 얻으면서 서로 뚜렷해진다는 아이디어를 사용했다.[5] 캐슬은 실험실에서 연구할 수 있고 멘델 유전 패턴을 보이는 새로운 특성이 야생형으로부터 큰 편차를 보인다는 것을 관찰했고, 이러한 특성의 획득이 종 분화를 특징짓는 "불연속적 변이"의 기초라고 믿었다.[5] 다윈은 비슷한 돌연변이 특성의 유전에 대해 논의했지만, 이를 종 분화의 요구 사항으로 사용하지 않았다.[4] 대신 다윈은 사육 집단에서 이러한 특성의 출현을 돌연변이가 무작위로 발생할 수 있다는 증거로 사용했는데, 이는 자연에서의 그의 선택 모델의 중심 전제였다.[4] 나중에 캐슬은 시간이 지남에 따라 작은 변이가 종 분화에 기여할 수 있도록 종 분화 모델을 개선했으며, 여러 세대에 걸쳐 실험실 쥐 집단을 선택적으로 교배하여 후드 표현형을 얻음으로써 이를 입증했다.[6]

캐슬의 연구는 연속적인 기본 변이를 가진 특성의 인공 선택에 의한 진화를 유도하려는 과학 문헌에 처음으로 시도된 것이었지만, 이 관행은 체형이나 곡물 수확량과 같은 형질에서 양적 변이를 보이는 집단으로부터 유리한 특징을 가진 가축이나 식물을 얻기 위해 농업 개발에 광범위하게 사용되었다.

캐슬의 연구는 최근 재발견된 멘델 유전 법칙과 다윈의 진화론을 통합하려는 최초의 시도 중 하나였다. 그러나 복합 형질의 진화에 대한 이론적 틀이 널리 공식화되기까지 거의 30년이 걸렸다.[7] 연속적 변이의 진화 이론에 대한 초기 요약에서 캐슬 밑에서 훈련받은 대학원생인 세월 라이트는 양적 자연 변이의 유전적 기초에 대한 현대적 사고를 다음과 같이 요약했다. "유전 연구가 계속되면서 점점 더 작은 차이가 멘델화되는 것을 발견했으며, 충분히 조사된 모든 형질은 많은 요인에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다."[7] 라이트와 다른 사람들은 이러한 특성이 어떻게 유전될 수 있으며 독특한 특성을 가진 안정적으로 번식하는 집단을 만들 수 있는지 설명하면서 지난 30년 동안 연구된 집단 유전학 이론을 공식화했다. 오늘날의 양적 형질 유전학은 특정 유전적 특징이 자연 집단과 파생 집단의 변이에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 이해하기 위해 가족 및 집단에서 유전자형과 표현형 간의 통계적 관계에 대한 라이트의 관찰을 활용한다.

3. 1. 멘델 유전과의 관계

여러 유전자가 연관된 유전에서 발현형질은 둘 이상의 유전자가 서로 연관되어 상호작용한 결과로서 발현된다. 독립된 단독 유전자에 의해 유전형질이 발현되는 단독형질과는 달리, 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현은 멘델의 유전법칙에서 설명하는 독립의 법칙이 지켜지지 않는다. 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현은 그에 관여하는 유전자의 분포에 따라 발현형질의 빈도가 결정되며, 결과적으로 정규분포를 보인다.[26]

멘델 유전은 20세기 초에 재발견되었다. 멘델의 아이디어가 퍼지면서 유전학자들은 멘델의 단일 인자 유전 법칙을 다윈의 진화론과 연결하기 시작했다. 초기 유전학자들에게는 체형과 같은 형질의 부드러운 변이(예: 불완전 우성)가 단일 유전 인자의 유전에 의해 발생하는지 즉시 명확하지 않았다. 다윈은 자신이 관찰했을 때 멘델의 법칙에 따라 애호가 비둘기의 근친 교배 특성이 유전된다는 것을 관찰했지만(다윈은 실제로 이 관찰을 할 때 멘델의 아이디어를 몰랐다), 이러한 애호가 비둘기 사육자들이 선택한 특성이 자연에서 양적 변이를 유사하게 설명할 수 있다는 것은 명백하지 않았다.[4]

윌리엄 어니스트 캐슬은 멘델 유전의 법칙을 다윈의 종 분화 이론과 통일하려는 초기 시도를 했다. 그는 한 종이 다른 종으로부터 새로운 멘델 인자를 얻으면서 서로 뚜렷해진다는 아이디어를 사용했다.[5] 캐슬의 결론은 실험실에서 연구할 수 있고 멘델 유전 패턴을 보이는 새로운 특성이 야생형으로부터 큰 편차를 보인다는 관찰에 기초했으며, 캐슬은 이러한 특성의 획득이 종 분화를 특징짓는 "불연속적 변이"의 기초라고 믿었다.[5] 다윈은 비슷한 돌연변이 특성의 유전에 대해 논의했지만, 이를 종 분화의 요구 사항으로 사용하지 않았다.[4] 대신 다윈은 사육 집단에서 이러한 특성의 출현을 돌연변이가 사육 집단 내에서 무작위로 발생할 수 있다는 증거로 사용했는데, 이는 자연에서의 그의 선택 모델의 중심 전제였다.[4] 나중에 캐슬은 시간이 지남에 따라 작은 변이가 종 분화에 기여할 수 있도록 종 분화 모델을 개선했다. 그는 또한 여러 세대에 걸쳐 실험실 쥐 집단을 선택적으로 교배하여 후드 표현형을 얻음으로써 이 점을 입증할 수 있었다.[6]

캐슬의 연구는 연속적인 기본 변이를 가진 특성의 인공 선택에 의한 진화를 유도하려는 과학 문헌에 처음으로 시도된 것이었지만, 이 관행은 체형이나 곡물 수확량과 같은 형질에서 양적 변이를 보이는 집단으로부터 유리한 특징을 가진 가축이나 식물을 얻기 위해 농업 개발에 광범위하게 사용되었다.

캐슬의 연구는 최근 재발견된 멘델 유전의 법칙과 다윈의 진화론을 통합하려는 최초의 시도 중 하나였다. 그러나 복합 형질의 진화에 대한 이론적 틀이 널리 공식화되기까지 거의 30년이 걸릴 것이다.[7] 연속적 변이의 진화 이론에 대한 초기 요약에서 캐슬 밑에서 훈련받은 대학원생인 세월 라이트는 양적 자연 변이의 유전적 기초에 대한 현대적 사고를 다음과 같이 요약했다. "유전 연구가 계속되면서 점점 더 작은 차이가 멘델화되는 것을 발견했으며, 충분히 조사된 모든 형질은 많은 요인에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다."[7] 라이트와 다른 사람들은 이러한 특성이 어떻게 유전될 수 있으며 독특한 특성을 가진 안정적으로 번식하는 집단을 만들 수 있는지 설명하면서 지난 30년 동안 연구된 집단 유전학 이론을 공식화했다.

3. 2. 다윈의 진화론과의 관계

멘델 유전은 20세기 초에 재발견되었다. 멘델의 아이디어가 퍼지면서 유전학자들은 멘델의 단일 인자 유전 법칙을 다윈의 진화론과 연결하기 시작했다. 초기 유전학자들에게는 체형과 같은 형질의 부드러운 변이(예: 불완전 우성)가 단일 유전 인자의 유전에 의해 발생하는지 즉시 명확하지 않았다. 다윈은 멘델의 법칙에 따라 애호가 비둘기의 근친 교배 특성이 유전된다는 것을 관찰했지만(다윈은 이 관찰을 할 때 멘델의 아이디어를 몰랐다), 이러한 특성이 자연에서 양적 변이를 설명할 수 있다는 것은 명백하지 않았다.[4]

윌리엄 어니스트 캐슬은 멘델 유전 법칙을 다윈의 종 분화 이론과 통일하려는 초기 시도를 했다. 그는 한 종이 다른 종으로부터 새로운 멘델 인자를 얻으면서 서로 뚜렷해진다는 아이디어를 사용했다.[5] 캐슬의 결론은 실험실에서 연구할 수 있고 멘델 유전 패턴을 보이는 새로운 특성이 야생형으로부터 큰 편차를 보인다는 관찰에 기초했으며, 캐슬은 이러한 특성의 획득이 종 분화를 특징짓는 "불연속적 변이"의 기초라고 믿었다.[5] 다윈은 비슷한 돌연변이 특성의 유전에 대해 논의했지만, 이를 종 분화의 요구 사항으로 사용하지 않았다.[4] 대신 다윈은 사육 집단에서 이러한 특성의 출현을 돌연변이가 사육 집단 내에서 무작위로 발생할 수 있다는 증거로 사용했는데, 이는 자연에서의 그의 선택 모델의 중심 전제였다.[4] 나중에 캐슬은 시간이 지남에 따라 작은 변이가 종 분화에 기여할 수 있도록 종 분화 모델을 개선했다. 그는 또한 여러 세대에 걸쳐 실험실 쥐 집단을 선택적으로 교배하여 후드 표현형을 얻음으로써 이 점을 입증할 수 있었다.[6]

캐슬의 연구는 연속적인 기본 변이를 가진 특성의 인공 선택에 의한 진화를 유도하려는 과학 문헌에 처음으로 시도된 것이었지만, 이 관행은 체형이나 곡물 수확량과 같은 형질에서 양적 변이를 보이는 집단으로부터 유리한 특징을 가진 가축이나 식물을 얻기 위해 농업 개발에 광범위하게 사용되었다.

캐슬의 연구는 최근 재발견된 멘델 유전 법칙과 다윈의 진화론을 통합하려는 최초의 시도 중 하나였다. 그러나 복합 형질의 진화에 대한 이론적 틀이 널리 공식화되기까지 거의 30년이 걸릴 것이다.[7] 연속적 변이의 진화 이론에 대한 초기 요약에서 캐슬 밑에서 훈련받은 대학원생인 세월 라이트는 양적 자연 변이의 유전적 기초에 대한 현대적 사고를 다음과 같이 요약했다: "유전 연구가 계속되면서 점점 더 작은 차이가 멘델화되는 것을 발견했으며, 충분히 조사된 모든 형질은 많은 요인에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다."[7] 라이트와 다른 사람들은 이러한 특성이 어떻게 유전될 수 있으며 독특한 특성을 가진 안정적으로 번식하는 집단을 만들 수 있는지 설명하면서 지난 30년 동안 연구된 집단 유전학 이론을 공식화했다. 오늘날의 양적 형질 유전학은 특정 유전적 특징이 자연 집단과 파생 집단의 변이에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 이해하기 위해 가족 및 집단에서 유전자형과 표현형 간의 통계적 관계에 대한 라이트의 관찰을 활용한다.

4. 양적 형질

양적 형질 위치(QTL)는 둘 이상의 유전자와 환경의 영향으로 나타나는 특정 표현형 형질과 관련된 DNA의 영역이다.[2] 이러한 QTL은 종종 다른 염색체에서 발견된다. 표현형 형질의 변이를 설명하는 QTL의 수는 형질의 유전적 구조를 나타낸다.

일반적으로 QTL은 키와 같이 지속적으로 변하는 연속적인 형질의 바탕이 되는 반면, 인간의 적발과 같이 두 개 또는 여러 특징 값을 갖는 이산적인 형질과는 반대된다.

단일 표현형 형질은 일반적으로 많은 유전자에 의해 결정되므로, 많은 QTL이 단일 형질과 관련된다. QTL은 형질의 바탕이 되는 후보 유전자를 식별하는 데 사용될 수 있다.

4. 1. 다유전자 유전

여러 유전자가 연관된 유전에서 발현형질은 둘 이상의 유전자가 서로 연관되어 상호작용한 결과로서 발현된다. 독립된 단독의 유전자에 의해 유전형질이 발현되는 단독형질과는 달리 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현은 멘델의 유전법칙에서 설명하는 독립의 법칙이 지켜지지 않는다. 양적 형질 위치에 의한 유전자의 발현은 그에 관여하는 유전자의 분포에 따라 발현형질의 빈도가 결정되며 결과적으로 정규분포를 보인다.[26]

'''다유전자 유전'''은 두 개 이상의 유전자에 기인하며 정량적으로 측정할 수 있는 표현형 특성(형질)의 유전을 말한다. '''다요인 유전'''은 환경과의 상호작용도 포함하는 다유전자 유전을 말한다. 단일 유전자 형질과는 달리, 다유전자 형질은 멘델 유전 패턴(개별 범주)을 따르지 않는다. 대신, 그들의 표현형은 일반적으로 종 모양 곡선으로 묘사되는 연속적인 경사도를 따라 변한다.[8]

다유전자 형질의 예는 인간 피부색의 변이이다. 여러 유전자가 개인의 자연 피부색을 결정하는 데 기여하므로, 이러한 유전자 중 하나만 수정해도 피부색이 약간 또는 어떤 경우에는, 예를 들어 SLC24A5의 경우, 중간 정도로 변할 수 있다. 유전적 구성 요소가 있는 많은 질환은 다유전자 질환이며, 여기에는 자폐증, 암, 당뇨병 등이 포함된다.

4. 2. 다인자 유전

여러 유전자가 연관된 유전에서 발현형질은 둘 이상의 유전자가 서로 연관되어 상호작용한 결과로서 발현된다. 독립된 단독의 유전자에 의해 유전형질이 발현되는 단독형질과는 달리 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현은 멘델의 유전법칙에서 설명하는 독립의 법칙이 지켜지지 않는다. 양적 형질 위치에 의한 유전자의 발현은 그에 관여하는 유전자의 분포에 따라 발현형질의 빈도가 결정되며 결과적으로 정규분포를 보인다.[26] 다유전자 유전은 이처럼 여러 유전자가 상호작용하여 하나의 형질 발현에 영향을 주는 유전 현상이다.

'''다유전자 유전'''은 두 개 이상의 유전자에 기인하며 정량적으로 측정할 수 있는 표현형 특성(형질)의 유전을 말한다. '''다요인 유전'''은 환경과의 상호작용도 포함하는 다유전자 유전을 말한다. 단일 유전자 형질과는 달리, 다유전자 형질은 멘델 유전 패턴(개별 범주)을 따르지 않는다. 대신, 그들의 표현형은 일반적으로 종 모양 곡선으로 묘사되는 연속적인 경사도를 따라 변한다.[8]

인간의 피부색은 멜라닌 색소의 발현에 관계하는 여러 종류의 대립 유전자 쌍에 의해 결정된다. 이들 대립형질은 불완전우성으로 어느 한쪽의 발현을 완전히 억제하지 못한다. 때문에 멜라닌 색소의 발현을 지시하는 유전자가 많을 수록 피부가 어두워지고 억제하는 유전자가 많을 수로 밝아진다. 그 결과 인간은 개인별로 매우 다양한 피부색을 띄게 된다. 물론, 피부 색은 유전형질 뿐만 아니라 햇볕에 노출되어도 어둡게 변한다.[27] 인간 피부색의 변이는 다유전자 형질의 예시이다. 여러 유전자가 개인의 자연 피부색을 결정하는 데 기여하므로, 이러한 유전자 중 하나만 수정해도 피부색이 약간 또는 어떤 경우에는, 예를 들어 SLC24A5의 경우, 중간 정도로 변할 수 있다. 피부색 이외에도 키[28], 몸무게[29]와 같은 신체적 특징들도 양적 형질 위치에 의한 유전의 영향을 받는다.

몇몇 선천성 기형은 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현때문에 발생하는데[30], 언청이[31]와 같은 질병이 있다. 유전적 구성 요소가 있는 많은 질환은 다유전자 질환이며, 여기에는 자폐증, 암, 당뇨병 등이 포함된다. 대부분의 표현형 특성은 여러 유전자의 상호 작용의 결과이다.

환경과 유전적 요인 모두에 의해 제어되는 형질을 다인자 형질이라고 한다. 일반적으로, 질병 이외의 다인자 형질은 유기체, 특히 인간에게서 키,[9] 피부색, 체질량[11]과 같은 '''연속적 특성'''으로 나타난다. 이러한 모든 표현형은 유전자와 환경적 영향 사이의 많은 상호 작용으로 복잡하게 나타난다.[9] 위에서 설명한 키와 피부색과 같은 형질의 연속적인 분포는 전형적인 우성 및 열성 패턴을 나타내지 않는 유전자의 작용을 반영한다. 대신, 각 관련 유전좌의 기여는 가산적인 것으로 생각된다. 저술가들은 이러한 종류의 유전을 ''다유전자'', 또는 ''양적 유전''으로 구분해왔다.[12]

따라서 다유전자 형질의 특성으로 인해 유전은 단순한 단성 잡종 교배 또는 이성 잡종 교배와 동일한 패턴을 따르지 않는다.[10] 다유전자 유전은 많은 유전좌에서 멘델 유전으로 설명할 수 있으며,[9] 이로 인해 정규 분포를 보이는 형질이 나타난다. 만약 ''n''이 관련된 유전좌의 수라면, (''a'' + ''b'')''2n''의 이항 분포의 계수는 모든 ''n''개 대립유전자 조합의 분포 빈도를 제공한다. ''n''의 값이 충분히 높으면 이항 분포는 정규 분포와 유사하게 시작한다. 이러한 관점에서 질병 상태는 분포의 꼬리 중 하나, 즉 어떤 임계값을 지나서 나타난다. 질병의 심각성이 증가하는 상태는 임계값을 지나 평균에서 멀어질수록 예상된다.[12]

4. 3. 인간 피부색의 예시

인간의 피부색은 멜라닌 색소의 발현에 관계하는 여러 종류의 대립 유전자 쌍에 의해 결정된다. 이들 대립형질은 불완전우성으로 어느 한쪽의 발현을 완전히 억제하지 못한다. 때문에 멜라닌 색소의 발현을 지시하는 유전자가 많을 수록 피부가 어두워지고 억제하는 유전자가 많을 수록 밝아진다. 그 결과 인간은 개인별로 매우 다양한 피부색을 띄게 된다. 물론, 피부색은 유전형질 뿐만 아니라 햇볕에 노출되어도 어둡게 변한다.[27] 여러 유전자가 개인의 자연 피부색을 결정하므로, 이러한 유전자 중 하나만 수정해도 피부색이 약간 변하거나, SLC24A5의 경우처럼 중간 정도로 변할 수 있다.

5. 다인자 유전 질환

다인자 유전 질환은 둘 이상의 유전자가 관여하며, 그 결과는 정량적으로 측정 가능한 표현형 특성으로 나타난다. '''다요인 유전'''은 환경과의 상호작용까지 고려하는 개념이다. 단일 유전자 형질과 달리, 다인자 유전 형질은 멘델 유전 패턴을 따르지 않고, 종 모양 곡선과 같은 연속적인 변화를 보인다.[8]

정신 분열증은 생물정신 의학자들에 의해 다요인 유전적 요인을 갖는 것으로 널리 알려져 있지만, 확실하게 특징적인 유전적 표지는 결정되지 않았다.

환자의 형제자매가 질병을 가지고 있다면, 그 질병이 유전적이며 환자 역시 유전자 보인자일 가능성이 높다. 그러나 이것만으로는 충분하지 않으며, 유전 패턴이 멘델의 법칙을 따르지 않는다는 것을 입증해야 한다. 다요인 유전을 결론짓기 위해서는 수십, 심지어 수백 개의 다른 가족 계보를 연구해야 하며, 이는 종종 몇 년이 걸린다. 다요인 유전이 맞다면, 사촌과 더 먼 친척이 그 질병을 가지고 있을 경우에만 환자가 질병에 걸릴 가능성이 감소한다.[13]

유전적 원인이 의심되고 그 질병에 대해 알려진 것이 거의 없다면, 질병의 표현형 발현에 정확히 얼마나 많은 유전자가 관여하는지 밝혀야 한다. 이후, 두 사람이 필요한 유전자를 가지고 있다면, 그들 사이에 발현 차이가 있는 이유를 찾아야 하는데, 일반적으로 환경적 요인이 원인일 가능성이 높다. 이러한 유전 패턴의 복잡성 때문에, 병인을 결정하기 위해 다요인 유전 여부를 먼저 조사하지는 않는다.

인간 20번 염색체 상의 골다공증에 대한 QTL

5. 1. 다인자 유전 질환의 특징

인간 피부색 변이와 같이, 다유전자 형질의 예시로 여러 유전자가 개인의 자연 피부색을 결정하는데 영향을 준다. 이 유전자들 중 하나만 바뀌어도 피부색이 약간 또는 중간 정도로 변할 수 있다. SLC24A5가 그 예시이다.[8] 자폐증, 암, 당뇨병 등 유전적 구성 요소가 있는 많은 질환은 다유전자 질환이다. 대부분의 표현형 특성은 여러 유전자가 상호작용한 결과이다.

다인자 유전 질환은 인간에게 영향을 미치는 유전 질환의 대다수를 차지하며, 어떤 종류의 입원 또는 특별 관리가 필요하다고 한다.[9][10] 환경과 유전적 요인 모두에 의해 제어되는 형질을 다인자 형질이라고 한다. 일반적으로 질병 이외의 다인자 형질은 유기체, 특히 인간에게서 키,[9] 피부색, 체질량[11]과 같은 '''연속적 특성'''으로 나타난다. 이러한 모든 표현형은 유전자와 환경적 영향 사이의 많은 상호 작용으로 복잡하게 나타난다.[9] 키와 피부색과 같은 형질의 연속적인 분포는 전형적인 우성 및 열성 패턴을 나타내지 않는 유전자의 작용을 반영한다. 대신 각 관련 유전좌의 기여는 가산적인 것으로 생각된다. 이러한 종류의 유전을 ''다유전자'', 또는 ''양적 유전''으로 구분한다.[12]

다유전자 형질의 특성으로 인해 유전은 단순한 단성 잡종 교배 또는 이성 잡종 교배와 동일한 패턴을 따르지 않는다.[10] 다유전자 유전은 많은 유전좌에서 멘델 유전으로 설명할 수 있으며,[9] 이로 인해 정규 분포를 보이는 형질이 나타난다. 만약 ''n''이 관련된 유전좌의 수라면, (''a'' + ''b'')''2n''의 이항 분포의 계수는 모든 ''n''개 대립유전자 조합의 분포 빈도를 제공한다. ''n''의 값이 충분히 높으면 이항 분포는 정규 분포와 유사하게 시작한다. 이러한 관점에서 질병 상태는 분포의 꼬리 중 하나, 즉 어떤 임계값을 지나서 나타난다. 질병의 심각성이 증가하는 상태는 임계값을 지나 평균에서 멀어질수록 예상된다.[12]

돌연변이로 인해 질병 상태가 발생하는 경우, 종종 열성 유전이므로, 질병이 표현형으로 나타나려면 두 대립 유전자가 모두 돌연변이여야 한다. 질병 또는 증후군은 여러 유전자 자리에서 돌연변이 대립 유전자가 발현된 결과일 수도 있다. 환경적 요인의 유무와 관계없이, 여러 유전자가 관련된 경우, 해당 질병이 다인자 유전의 결과라고 한다.

교차에 관여하는 유전자가 많을수록, 유전자형의 분포는 정규 분포 또는 가우시안 분포를 더 많이 닮게 된다.[9] 이는 다인자 유전이 다유전자적이며, 유전자 빈도는 다중 교배 멘델 유전을 통해 예측할 수 있음을 보여준다. 특히 환경적 요인에 의해 복잡해지는 경우, 표현형 빈도는 다른 문제가 된다.

다인자 질환을 정의하는 데 사용되는 다유전자 유전의 패러다임은 많은 이견에 직면해 있다. Turnpenny (2004)는 단순 다유전자 유전이 제1형 당뇨병 발병과 같은 일부 질병을 설명할 수 없으며, 이러한 경우 모든 유전자가 동일한 기여를 한다고 생각되지 않는다고 논의한다.[12] 다유전자 유전의 가정은 관련된 모든 유전자 자리가 질병의 증상에 동일한 기여를 한다는 것이다. 이는 유전자형의 정규(가우시안) 분포를 초래해야 한다. 그렇지 않은 경우, 해당 질병에 대해 다유전자 유전의 개념을 지지할 수 없다.

5. 2. 예시: 선천성 기형

몇몇 선천성 기형은 양적 형질 위치에 의한 유전자 발현 때문에 발생하는데[30], 언청이[31]와 같은 질병이 있다. 이는 유전적 및 환경적 요소를 모두 가진 질병의 잘 알려진 예이다. 다른 예로는 습진 또는 피부염과 같은 아토피 질환,[9] 척추 이분증, 그리고 무뇌증이 있다.[13]

6. QTL 매핑

QTL 매핑은 특정 표현형 형질과 관련된 DNA 영역을 찾는 방법이다. 이 방법은 형질의 변이를 설명하는 QTL의 수를 파악하여 형질의 유전적 구조를 이해하는 데 도움을 준다.

QTL은 일반적으로 연속적인 형질의 기반이 되며, 단일 표현형 형질은 여러 유전자에 의해 결정되므로 많은 QTL이 관련된다. QTL의 또 다른 용도는 형질의 기반이 되는 후보 유전자를 식별하는 것이다. 이 영역에 있는 유전자의 DNA 서열을 이미 기능이 알려진 유전자의 DNA 데이터베이스와 비교하여, 표지 보조 작물 개선에 기본이 되는 작업을 수행할 수 있다.[3]

게놈을 사용할 수 없는 경우, 식별된 영역의 서열을 결정하고, 다른 게놈에서 알려진 기능을 가진 유전자와의 유사성을 통해 유전자의 추정 기능을 결정할 수 있다. 이는 BLAST를 사용하여 수행할 수 있다.[14]

QTL 매핑을 사용하는 통계 유전학자들은 표현형 형질을 근본적으로 제어하는 유전적 구조의 복잡성에 대해 관심을 가지는데, 예를 들어 표현형이 많은 독립적인 유전자좌에 의해 형성되는지, 아니면 소수의 유전자좌에 의해 형성되는지, 그리고 해당 유전자좌가 상호작용하는지 여부 등이다. 이는 표현형이 어떻게 진화할 수 있는지에 대한 정보를 제공할 수 있다.[15]

다중 QTL 모델을 사용하면 여러 QTL을 보다 효율적이고 정확하게 매핑할 수 있다.[21] 특히, 복합 간격 매핑(CIM)은 매핑 집단 내 유전자형 간의 상관 관계의 영향이 문제가 될 수 있는 소규모 매핑 집단에서 단일-QTL 접근 방식보다 QTL의 위치와 효과 크기를 더 정확하게 결정한다.

6. 1. 분산 분석 (ANOVA)

QTL 매핑을 위한 가장 간단한 방법은 마커 위치에서 분산 분석(ANOVA, 때로는 "마커 회귀"라고도 함)을 사용하는 것이다. 이 방법에서 역교배의 경우, 두 마커 유전자형 그룹의 평균을 비교하기 위해 t-통계량을 계산할 수 있다. 두 개 이상의 가능한 유전자형이 있는 다른 유형의 교배(예: 상호교배)의 경우, 더 일반적인 형태의 ANOVA를 사용하여 소위 F-통계량을 제공한다. QTL 매핑을 위한 ANOVA 접근 방식에는 세 가지 중요한 약점이 있다.[14]

  • 첫째, QTL 위치와 QTL 효과에 대한 별도의 추정치를 얻지 못한다. QTL 위치는 유전자형 그룹 평균 간에 가장 큰 차이를 보이는 마커를 확인함으로써 알 수 있으며, 마커에서의 겉보기 QTL 효과는 마커와 QTL 간의 유전적 재조합의 결과로 실제 QTL 효과보다 작다.[14]
  • 둘째, 마커에서 유전자형이 누락된 개체를 버려야 한다.[14]
  • 셋째, 마커가 넓게 떨어져 있는 경우 QTL이 모든 마커에서 상당히 멀리 떨어져 있을 수 있으므로 QTL 감지력이 감소한다.[14]

6. 2. 간격 매핑 (Interval mapping)

랜더(Lander)와 봇스타인(Botstein)은 표지 유전자좌에서 분산 분석의 세 가지 단점을 극복하는 간격 매핑을 개발했다.[17] 간격 매핑은 현재 실험 교배에서 QTL 매핑에 가장 널리 사용되는 접근 방식이다. 이 방법은 입력된 표지의 유전자 지도를 사용하며, 분산 분석과 마찬가지로 단일 QTL의 존재를 가정한다. 간격 매핑에서는 각 유전자좌를 한 번에 하나씩 고려하고, 해당 유전자좌가 실제 QTL이라는 모델에 대한 오즈비의 로그(LOD 점수)를 계산한다. 오즈비는 실험 교배에 참여한 각 개체의 표현형과 표지 유전자형 간의 피어슨 상관 계수와 관련이 있다.[18]

'간격 매핑'이라는 용어는 두 개의 표지 내에서 QTL의 위치를 추정하는 데 사용된다 (종종 '표지-괄호'로 표시됨). 간격 매핑은 원래 최대 우도에 기반하지만, 단순 회귀를 통해서도 매우 좋은 근사치를 얻을 수 있다.

QTL 매핑의 원리는 다음과 같다.

1) 표현형과 표지 유전자형에 대한 관찰된 데이터를 기반으로 주어진 매개변수 집합 (특히 QTL 효과 및 QTL 위치)에 대한 우도를 계산할 수 있다.

2) 매개변수에 대한 추정치는 우도가 가장 높은 값이다.

3) 순열 검정을 통해 유의성 임계값을 설정할 수 있다.[19]

양적 형질 유전자좌(QTL)를 탐지하는 기존 방법은 단일 QTL 모델과 QTL이 없다고 가정하는 모델을 비교하는 것을 기반으로 한다. 예를 들어, "간격 매핑" 방법에서는[20] 게놈의 각 위치에서 단일 추정 QTL에 대한 우도를 평가한다. 그러나 게놈의 다른 위치에 있는 QTL이 간섭 효과를 가질 수 있다. 결과적으로 탐지력이 저하될 수 있으며, QTL의 위치와 효과에 대한 추정치가 편향될 수 있다(Lander and Botstein 1989; Knapp 1991). 심지어 존재하지 않는 소위 "유령" QTL이 나타날 수도 있다(Haley and Knott 1992; Martinez and Curnow 1992).

6. 3. 복합 간격 매핑 (Composite interval mapping, CIM)

골다공증의 QTL에 대한 전체 유전체 스캔 예시


복합 간격 매핑(CIM)은 공변량으로 마커 유전자좌의 부분 집합을 사용하여 구간 매핑을 수행하는 방법이다. 이 마커들은 다른 QTL에 대한 대리 변수 역할을 하여, 연관된 QTL을 고려하고 잔여 변동을 줄임으로써 구간 매핑의 해상도를 높인다. CIM의 주요 문제는 공변량 역할을 할 적절한 마커 유전자좌를 선택하는 것이다. 이들이 선택되면 CIM은 모델 선택 문제를 단일 차원 스캔으로 전환한다. 그러나 마커 공변량 선택은 아직 해결되지 않은 문제이다. 적절한 마커는 실제 QTL에 가장 가까운 마커이므로, 이를 찾을 수 있다면 QTL 매핑 문제가 이미 완료된 셈이다.

6. 4. 포괄적 합성 구간 매핑 (ICIM)

최근 개발된 방법에서는 고전적인 QTL 분석이 DNA 마이크로어레이를 이용한 유전자 발현 프로파일링과 결합되었다. 이러한 발현 QTL(eQTL)은 질병과 관련된 유전자의 발현에 대한 시스 및 트랜스 제어 요소를 설명한다.[16] 관찰된 상위성 효과는 대사 경로 및 과학 문헌 데이터베이스와 상호 작용하는 유전자좌 내의 유전자 상호 검증을 통해 책임 유전자를 식별하는 데 유익한 것으로 밝혀졌다.

6. 5. 가족 계보 기반 매핑 (Family-pedigree based mapping)

가족 기반 QTL 매핑(family-pedigree based mapping) 또는 가족 계보 기반 매핑(연관 매핑)은 단일 가계 대신 여러 가계를 포함한다. 가족 기반 QTL 매핑은 실험적인 교배가 어려운 유전자를 매핑하는 유일한 방법이었다. 그러나 몇 가지 장점으로 인해 현재 식물 유전학자들은 인간 유전학에서 개척된 일부 방법을 통합하려고 시도하고 있다.[23] 가족 계보 기반 접근법의 사용이 논의되었으며(Bink 등, 2008), 가족 기반 연관 및 연관 분석이 성공적으로 수행되었다(Rosyara 등, 2009).[24]

7. 응용

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참조

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[2] 논문 The nature and identification of quantitative trait loci: a community's view Nature Portfolio 2003
[3] 논문 Map-Based Cloning of the Gene Associated With the Soybean Maturity Locus E3 2009
[4] 웹사이트 Archived copy http://www.literatur[...] 2013-09-24
[5] 논문 Mendel's Law of Heredity https://zenodo.org/r[...] 1903
[6] 논문 Variation in the Hooded Pattern of Rats, and a New Allele of Hooded http://www.genetics.[...] 1951-05-01
[7] 논문 Evolution in Mendelian Populations http://www.genetics.[...] 1931-03-01
[8] 서적 Multifactorial Traits http://highered.mcgr[...] McGraw-Hill Higher Education 2003
[9] 웹사이트 Human Genetics for 1st Year Students: Multifactorial Inheritance http://www.uic.edu/c[...] 2007-01-06
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[13] 웹사이트 Medical Genetics: Multifactorial Inheritance http://www.chkd.org/[...] Children's Hospital of the King's Daughters 2007-01-06
[14] 웹사이트 BLAST: Basic Local Alignment Search Tool https://blast.ncbi.n[...] 2018-02-18
[15] 논문 Quantitative Trait Loci Mapping 1995
[16] 논문 Systematic identification of trans eQTLs as putative drivers of known disease associations
[17] 논문 Mapping mendelian factors underlying quantitative traits using RFLP linkage maps. 1989
[18] 간행물 Genetics and Analysis of Quantitative Traits Sinauer Associates 1998
[19] 논문 Finding the sources of missing heritability in a yeast cross
[20] 간행물 Mapping Mendelian factors underlying quantitative traits using RFLP linkage maps. 1989
[21] 논문 Interval mapping of multiple quantitative trait loci. http://www.genetics.[...] 2023-03-01
[22] 논문 Inclusive Composite Interval Mapping of QTL by Environment Interactions in Biparental Populations 2015-07-10
[23] 논문 Using complex plant pedigrees to map valuable genes 2001-08
[24] 논문 Family-based mapping of FHB resistance QTLs in hexaploid wheat 2007
[25] 논문 キツネがイヌに化けるまで 日本経済新聞出版社
[26] 간행물 Multifactorial Traits http://highered.mcgr[...] McGraw-Hill Higher Education 2003
[27] 서적 생명 생물의 과학 교보문고 2006
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[29] 웹사이트 Definition of Multifactorial inheritance http://www.medterms.[...] MedicineNet.com 2007-01-06
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[31] 웹사이트 Medical Genetics: Multifactorial Inheritance http://www.chkd.org/[...] Children's Hospital of the King's Daughters 2007-01-06


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