지방산 생성효소

3. 진화

지방산 생성효소는 크게 두 가지 종류로 분류된다.

• I형 시스템은 하나의 크고 다기능성 폴리펩타이드를 사용하며, 동물과 균류에서 공통적으로 발견된다 (균류와 동물의 구조적 배열은 다르다). I형 지방산 생성효소 시스템은 세균의 CMN 그룹 (코리네박테리아, 미코박테리아, 노카르디아)에서도 발견된다. 이 세균에서 FAS I 시스템은 팔미트산을 생성하고, FAS II 시스템과 협력하여 더 다양한 지질 제품을 생산한다.^[10]
• II형은 고세균, 세균, 그리고 식물 색소체에서 발견되며, 지방산 합성에 개별적인 단일 기능 효소를 사용하는 것이 특징이다. 이 경로(FASII)의 억제제는 잠재적인 항생제로 연구되고 있다.^[11]

4. 구조

4. 1. 구조 모델

4. 2. 구조 연구

5. 기질 셔틀링 메커니즘

효모 지방산 생성효소(FAS)와 포유류 FAS의 구조는 이 다효소 세포 기계 내에서 고도로 보존된 촉매 도메인/효소의 두 가지 뚜렷한 구성을 보여준다. 효모 FAS는 6개의 반응 챔버가 있는 매우 효율적인 강성 배럴형 구조를 가지고 있으며, 여기서 지방산을 독립적으로 합성하는 반면, 포유류 FAS는 2개의 반응 챔버만 있는 열린 유연한 구조를 가지고 있다. 그러나 두 경우 모두 보존된 아실기 운반 단백질(ACP)는 중간 지방산 기질을 다양한 촉매 부위로 셔틀링하는 역할을 하는 이동 도메인 역할을 한다.^[24] 이 기질 셔틀링 메커니즘에 대한 최초의 직접적인 구조적 통찰력은 극저온 전자 현미경(cryo-EM) 분석을 통해 얻어졌으며, 여기서 ACP는 배럴 모양의 효모 지방산 생성효소의 다양한 촉매 도메인에 결합된 것으로 관찰되었다.^[24] 극저온 전자 현미경 결과는 ACP가 다양한 부위에 결합하는 것이 컴퓨터 시뮬레이션 연구에서도 나타났듯이 비대칭적이고 확률적임을 시사한다.^[25]

6. 조절

지방산 대사와 지방산 생성효소의 항상성은 생체 내에서 식이/인슐린에 대한 반응으로 상위 자극 인자(USF1, USF2)와 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP-1c)에 의해 전사적으로 조절된다.^[26][27]

간 X 수용체(LXR)는 식이 상황에서 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP-1c)의 발현을 조절하지만, SREBP-1c에 의한 지방산 생성효소(FAS)의 조절은 USF에 의존적이다.^{[27][28][29][30]}

양치식물 ''관중속''(Dryopteris crassirhizoma)에서 분리된 아실플로로글루시놀은 지방산 생성효소 억제 활성을 보인다.^[31]

7. 임상적 의의

지방산 생성효소(''FASN'') 유전자는 종양 유전자로 연구되어 왔다.^[32] 지방산 생성효소는 유방암과 위암에서 상향 조절되며, 예후 불량의 지표이기도 하므로 화학요법 표적으로서 가치가 있을 수 있다.^[33][34][35] 따라서 지방산 생성효소 효소 억제제는 약물 개발 연구의 활발한 분야이다.^{[36][37][38][39][40]}

지방산 생성효소는 또한 고지혈증 치료제인 페노피브레이트 약물의 표적인 핵 수용체 PPARα의 내인성 리간드 생산에 관여할 수 있으며,^[41] 대사 증후군 치료를 위한 가능한 약물 표적으로 연구되고 있다.^[42] 위장관 리파아제 억제제인 오르리스타트는 지방산 생성효소를 억제하며, 암 치료제로서의 잠재력을 가지고 있다.^[43][44]

일부 암 세포주에서 이 단백질은 에스트로겐 수용체 알파 (ER-알파)와 융합된 것으로 밝혀졌으며, 여기서 지방산 생성효소의 N-말단은 ER-알파의 C-말단과 인프레임으로 융합된다.^[5]

자궁 평활근종과의 연관성이 보고되었다.^[45]

참조

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