지방산 생성효소

1. 개요

지방산 생성효소는 지방산 합성을 촉매하는 효소로, 크게 I형과 II형으로 분류된다. I형은 동물과 균류에서 발견되며, 하나의 다기능성 폴리펩타이드를 사용한다. II형은 고세균, 세균, 식물 색소체에서 발견되며, 개별적인 단일 기능 효소를 사용한다. 지방산 생성효소의 진화는 폴리케타이드 생성효소와 밀접하게 관련되어 있다. 포유류 지방산 생성효소는 두 개의 동일한 단백질 서브유닛으로 구성된 동종이량체이며, 촉매 도메인과 아실 운반 단백질(ACP)을 통해 기질 셔틀링 메커니즘을 수행한다. 지방산 생성효소는 USF1, USF2, SREBP-1c에 의해 전사적으로 조절되며, 암, 고지혈증, 대사 증후군 등 다양한 질병과 관련되어 있어 약물 개발의 표적으로 연구되고 있다.

2. 분류

지방산 생성효소(FAS)는 크게 I형과 II형으로 분류된다. I형은 하나의 크고 다기능성 폴리펩타이드를 사용하는 시스템으로, 동물, 균류, 그리고 세균의 CMN 그룹(코리네박테리아, 미코박테리아, 노카르디아)에서 발견된다. II형은 고세균, 세균, 그리고 식물 색소체에서 발견되며, 지방산 합성에 개별적인 단일 기능 효소를 사용한다.

FAS I과 FAS II는 신장 및 환원 메커니즘은 동일하지만, 효소 구성 차이(FAS I은 통합적, FAS II는 개별적)로 인해 중요한 생화학적 차이가 발생한다. 지방산 생성효소의 진화는 폴리케타이드 생성효소(PKS)와 밀접하게 관련되어 있다.

2.1. I형 지방산 생성효소

지방산 생성효소는 크게 두 가지 종류로 분류된다.

* I형 시스템은 하나의 크고 다기능성 폴리펩타이드를 사용하며, 동물과 균류에서 공통적으로 발견된다(균류와 동물의 구조적 배열은 다르다). I형 지방산 생성효소 시스템은 세균의 CMN 그룹(코리네박테리아, 미코박테리아, 노카르디아)에서도 발견된다. 이 세균에서 FAS I 시스템은 팔미트산을 생성하고, FAS II 시스템과 협력하여 더 다양한 지질 제품을 생산한다.
* II형은 고세균, 세균, 그리고 식물 색소체에서 발견되며, 지방산 합성에 개별적인 단일 기능 효소를 사용하는 것이 특징이다. 이 경로(FASII)의 억제제는 잠재적인 항생제로 연구되고 있다.

FAS I과 FAS II의 신장 및 환원 메커니즘은 동일하다. FAS II 효소의 도메인이 FAS I 다중 효소 폴리펩타이드의 도메인에 상동성을 띠기 때문이다. 그러나 효소의 구성 차이(FAS I에서는 통합적이고, FAS II에서는 개별적)로 인해 많은 중요한 생화학적 차이가 발생한다.

지방산 생성효소의 진화 역사는 폴리케타이드 생성효소(PKS)의 진화 역사와 매우 밀접하게 관련되어 있다. 폴리케타이드 생성효소는 유사한 메커니즘과 상동성 도메인을 사용하여 2차 대사 지질을 생성한다. 또한, 폴리케타이드 생성효소는 I형과 II형 구성을 모두 나타낸다. 동물에서 FAS I은 균류의 PKS I의 변형을 통해 발생한 것으로 여겨지며, 균류와 CMN 그룹의 세균에서 FAS I은 FAS II 유전자의 융합을 통해 별도로 발생한 것으로 보인다.

2.2. II형 지방산 생성효소

II형 지방산 생성효소(FAS II)는 고세균, 세균, 그리고 식물 색소체에서 발견되며, 지방산 합성에 개별적인 단일 기능 효소를 사용하는 것이 특징이다. 이 경로(FASII)의 억제제는 잠재적인 항생제로 연구되고 있다.

FAS I과 FAS II의 신장 및 환원 메커니즘은 동일하다. FAS II 효소의 도메인이 FAS I 다중 효소 폴리펩타이드의 도메인에 상동성을 띠기 때문이다. 그러나 효소의 구성 차이(FAS I에서는 통합적이고, FAS II에서는 개별적)로 인해 많은 중요한 생화학적 차이가 발생한다.

3. 진화

지방산 생성효소는 크게 두 가지 종류로 분류된다.

* I형 시스템은 하나의 크고 다기능성 폴리펩타이드를 사용하며, 동물과 균류에서 공통적으로 발견된다 (균류와 동물의 구조적 배열은 다르다). I형 지방산 생성효소 시스템은 세균의 CMN 그룹 (코리네박테리아, 미코박테리아, 노카르디아)에서도 발견된다. 이 세균에서 FAS I 시스템은 팔미트산을 생성하고, FAS II 시스템과 협력하여 더 다양한 지질 제품을 생산한다.
* II형은 고세균, 세균, 그리고 식물 색소체에서 발견되며, 지방산 합성에 개별적인 단일 기능 효소를 사용하는 것이 특징이다. 이 경로(FASII)의 억제제는 잠재적인 항생제로 연구되고 있다.

FAS I과 FAS II의 신장 및 환원 메커니즘은 동일하다. FAS II 효소의 도메인이 FAS I 다중 효소 폴리펩타이드의 도메인에 상동성을 띠기 때문이다. 그러나 효소의 구성 차이(FAS I에서는 통합적이고, FAS II에서는 개별적)로 인해 많은 중요한 생화학적 차이가 발생한다.

지방산 생성효소의 진화 역사는 폴리케타이드 생성효소(PKS)의 진화 역사와 매우 밀접하게 관련되어 있다. 폴리케타이드 생성효소는 유사한 메커니즘과 상동성 도메인을 사용하여 2차 대사 지질을 생성한다. 또한, 폴리케타이드 생성효소는 I형과 II형 구성을 모두 나타낸다. 동물에서 FAS I은 균류의 PKS I의 변형을 통해 발생한 것으로 여겨지며, 균류와 CMN 그룹의 세균에서 FAS I은 FAS II 유전자의 융합을 통해 별도로 발생한 것으로 보인다.

4. 구조

효모 지방산 생성효소(FAS)와 포유류 FAS의 구조는 이 다효소 세포 기계 내에서 고도로 보존된 촉매 도메인/효소의 두 가지 뚜렷한 구성을 보여준다. 효모 FAS는 6개의 반응 챔버가 있는 매우 효율적인 강성 배럴형 구조를 가지고 있으며, 여기서 지방산을 독립적으로 합성한다. 반면 포유류 FAS는 2개의 반응 챔버만 있는 열린 유연한 구조를 가지고 있다. 그러나 두 경우 모두 보존된 ACP는 중간 지방산 기질을 다양한 촉매 부위로 이동시키는 역할을 하는 도메인이다. 이 기질 이동 메커니즘에 대한 최초의 직접적인 구조적 통찰력은 극저온 전자 현미경(cryo-EM) 분석을 통해 얻어졌으며, 여기서 ACP는 배럴 모양의 효모 지방산 생성효소의 다양한 촉매 도메인에 결합된 것으로 관찰되었다. 극저온 전자 현미경 결과는 ACP가 다양한 부위에 결합하는 것이 컴퓨터 시뮬레이션 연구에서도 나타났듯이 비대칭적이고 확률적임을 시사한다.

4.1. 구조 모델

포유류 지방산 생성효소(FAS)는 두 개의 동일한 단백질 서브유닛의 동종이량체로 구성되어 있으며, N-말단 부분의 세 촉매 도메인(-케토아실 합성효소(KS), 말로닐/아세틸전이효소(MAT), 탈수소효소(DH))은 600개 잔기(도메인 간 영역)의 코어 영역과 네 개의 C-말단 도메인(에노일 환원효소(ER), -케토아실 환원효소(KR), 아실 운반 단백질(ACP), 티오에스테라제(TE))에 의해 분리된다. 도메인 간 영역은 두 단량체 도메인이 이량체를 형성하도록 한다.

FAS 구성에 대한 기존 모델('머리 대 꼬리' 모델)은 이작용성 시약인 1,3-디브로모프로파논(DBP)이 한 FAS 단량체의 KS 도메인의 활성 부위 시스테인 티올을 다른 단량체의 ACP 도메인의 포스포판테테인 보결 분자와 가교 결합할 수 있다는 관찰에 기반한다. 각 단량체에 서로 다른 돌연변이를 가진 FAS 이량체의 상호 보완 분석을 통해 KS 및 MAT 도메인이 두 단량체의 ACP와 협력할 수 있음이 밝혀졌다. DBP 가교 결합 실험 재조사 결과, KS 활성 부위 Cys161 티올이 두 단량체의 ACP 4'-포스포판테테인 티올과 가교 결합될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 최근에는 하나의 유능한 단량체만 포함하는 이종이량체 FAS가 팔미테이트 합성을 할 수 있다고 보고되었다.

위 관찰 결과는 FAS 구성에 대한 고전적인 '머리 대 꼬리' 모델과 양립할 수 없는 것으로 보였으며, KS와 MAT 도메인이 두 단량체 모두 FAS 이량체의 중심에 더 가깝게 위치하여 두 아단위체의 ACP에 접근할 수 있다고 예측하는 대체 모델이 제안되었다.

돼지(동종이량체) 와 효모 FAS(이종십이량체) 의 저해상도 X선 결정 구조와 ~6 Å 해상도 전자 극저온 현미경(cryo-EM) 효모 FAS 구조가 밝혀졌다.

4.2. 구조 연구

포유류 지방산 생성효소(FAS)는 두 개의 동일한 단백질 서브유닛의 동종이량체로 구성되어 있으며, N-말단 부분의 세 촉매 도메인(-케토아실 합성효소(KS), 말로닐/아세틸전이효소(MAT), 탈수소효소(DH))은 600개 잔기(도메인 간 영역)의 코어 영역과 네 개의 C-말단 도메인(에노일 환원효소(ER), -케토아실 환원효소(KR), 아실 운반 단백질(ACP), 티오에스테라제(TE))에 의해 분리된다. 도메인 간 영역은 두 단량체 도메인이 이량체를 형성하도록 한다.

FAS 구성에 대한 기존 모델('머리 대 꼬리' 모델)은 이작용성 시약인 1,3-디브로모프로파논(DBP)이 한 FAS 단량체의 KS 도메인의 활성 부위 시스테인 티올을 다른 단량체의 ACP 도메인의 포스포판테테인 보결 분자와 가교 결합할 수 있다는 관찰에 기반한다. 각 단량체에 서로 다른 돌연변이를 가진 FAS 이량체의 상호 보완 분석을 통해 KS 및 MAT 도메인이 두 단량체의 ACP와 협력할 수 있음이 밝혀졌다. DBP 가교 결합 실험 재조사에서 KS 활성 부위 Cys161 티올이 두 단량체의 ACP 4'-포스포판테테인 티올과 가교 결합될 수 있음이 밝혀졌다. 최근에는 하나의 유능한 단량체만 포함하는 이종이량체 FAS가 팔미트산 합성을 할 수 있다고 보고되었다.

위 관찰 결과는 FAS 구성에 대한 고전적인 '머리 대 꼬리' 모델과 양립할 수 없는 것으로 보였으며, KS와 MAT 도메인이 두 단량체 모두 FAS 이량체의 중심에 더 가깝게 위치하여 두 아단위체의 ACP에 접근할 수 있다고 예측하는 대체 모델이 제안되었다.

돼지(동종이량체)와 효모 FAS(이종십이량체)의 저해상도 X선 결정 구조와 ~6 Å 해상도 전자 극저온 현미경(cryo-EM) 효모 FAS 구조가 밝혀졌다.

5. 기질 셔틀링 메커니즘

효모 지방산 생성효소(FAS)와 포유류 FAS의 구조는 이 다효소 세포 기계 내에서 고도로 보존된 촉매 도메인/효소의 두 가지 뚜렷한 구성을 보여준다. 효모 FAS는 6개의 반응 챔버가 있는 매우 효율적인 강성 배럴형 구조를 가지고 있으며, 여기서 지방산을 독립적으로 합성하는 반면, 포유류 FAS는 2개의 반응 챔버만 있는 열린 유연한 구조를 가지고 있다. 그러나 두 경우 모두 보존된 아실기 운반 단백질(ACP)는 중간 지방산 기질을 다양한 촉매 부위로 셔틀링하는 역할을 하는 이동 도메인 역할을 한다. 이 기질 셔틀링 메커니즘에 대한 최초의 직접적인 구조적 통찰력은 극저온 전자 현미경(cryo-EM) 분석을 통해 얻어졌으며, 여기서 ACP는 배럴 모양의 효모 지방산 생성효소의 다양한 촉매 도메인에 결합된 것으로 관찰되었다. 극저온 전자 현미경 결과는 ACP가 다양한 부위에 결합하는 것이 컴퓨터 시뮬레이션 연구에서도 나타났듯이 비대칭적이고 확률적임을 시사한다.

6. 조절

지방산 대사와 지방산 생성효소의 항상성은 생체 내에서 식이/인슐린에 대한 반응으로 상위 자극 인자(USF1, USF2)와 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP-1c)에 의해 전사적으로 조절된다.

간 X 수용체(LXR)는 식이 상황에서 스테롤 조절 요소 결합 단백질-1c(SREBP-1c)의 발현을 조절하지만, SREBP-1c에 의한 지방산 생성효소(FAS)의 조절은 USF에 의존적이다.

양치식물 관중속(Dryopteris crassirhizoma)에서 분리된 아실플로로글루시놀은 지방산 생성효소 억제 활성을 보인다.

7. 임상적 의의

지방산 생성효소(FASN) 유전자는 종양 유전자로 연구되어 왔다. 지방산 생성효소는 유방암과 위암에서 상향 조절되며, 예후 불량의 지표이기도 하므로 화학요법 표적으로서 가치가 있을 수 있다. 따라서 지방산 생성효소 효소 억제제는 약물 개발 연구의 활발한 분야이다.

지방산 생성효소는 또한 고지혈증 치료제인 페노피브레이트 약물의 표적인 핵 수용체 PPARα의 내인성 리간드 생산에 관여할 수 있으며, 대사 증후군 치료를 위한 가능한 약물 표적으로 연구되고 있다. 위장관 리파아제 억제제인 오르리스타트는 지방산 생성효소를 억제하며, 암 치료제로서의 잠재력을 가지고 있다.

일부 암 세포주에서 이 단백질은 에스트로겐 수용체 알파 (ER-알파)와 융합된 것으로 밝혀졌으며, 여기서 지방산 생성효소의 N-말단은 ER-알파의 C-말단과 인프레임으로 융합된다.

자궁 평활근종과의 연관성이 보고되었다.